Журнал «Здоровье ребенка» 3 (24) 2010

Розподіл збудників, які викликають інфекційні ускладнення в онкогематологічних хворих, у клініках різних країн, а також у різних клініках однієї країни, характеризуються певними відмінностями [1]. Основні відмінності між стаціонарами полягають в частоті виділення нозокоміальних патогенів, таких як бета-лактамрезистентні стафілококи, ванкоміцинрезистентні ентерококи, мультирезистентні грамнегативні бактерії [7]. Існує також відмінність у частоті виділення мікроорганізмів, які проникають з оточуючого сере­довища, таких як Aspergillus spp., Legionella spp. [6]. Окрім того, в кожному стаціонарі залежно від спектра використовуваних антибіотиків формується своя екосистема з переважанням тих чи інших збудників, адаптованих до конкретних умов.

В останні 3–4 десятиліття відзначені зміни в структурі мікрофлори, виділеної з патологічних матеріалів у онкогематологічних хворих [12]. У 40–50-ті роки ХХ ст., ще до широкого застосування антибіотиків, серед збудників інфекцій був поширений золотистий стафілокок. Після того, як стали доступними стійкі до бета-лактамаз антибіотики, на зміну золотистому стафілококу прийшли і стали домінувати грамнегативні бактерії ( Ps.aeruginosa, E.coli ). Однак протягом останніх 10 років на зміну їм прийшли полірезистентні грамнегативні бактерії ( Klebsiella spp., Enterobacter spp.), часто виділяють грампозитивні коки (золотисті та епідермальні стафілококи, зеленящі стрептококи). Зауважено, що ряд грампозитивних бактерій ( St.aureus, St.viridans ) можуть викликати фульмінантні інфекції з тяжкими ускладненнями або летальним наслідком і вимагають негайного лікування. Згідно з даними літератури, за період з 1970 по 1990 роки відзначено збільшення виявлення зеленящих стрептококів у 50 разів. У деяких лікувальних центрах на частку інфекцій, викликаних цим збудником, припадає 40 %. Ці стрептококи, на відміну від нормальної флори людини, мають набуту антибіотикорезистентність.

Антибіотикорезистентність — глобальна проблема, що однаковою мірою стосується як високоіндустріальних країн, так і країн, які розвиваються [3]. Резистентність до антимікробних препаратів швидко поширюється, зростає кількість життєво необхідних медикаментів, що стають неефективними. Явище антибіотикорезистентності — це природний біологічний процес. Формування резистентності в усіх випадках генетично обумовлене за рахунок придбання нової генетичної інформації або зміни експресії власних генів.

Причини розвитку стійкості мікроорганізмів до антибіотиків різноманітні. Серед них є такі помилки практичної антимікробної терапії: безпідставне призначення антибактеріальних засобів, помилки у виборі антибактеріального препарату, режиму його дозування та тривалості застосування, неконтрольоване споживання антимікробних препаратів населенням, використання антибіотиків у сільському господарстві та тваринництві як стимуляторів росту.

Незважаючи на те що на даний час у світі грампозитивні бактерії спричиняють 60–70 % мікробіологічно документованих інфекцій, у деяких медичних центрах частота грамнегативних інфекцій зростає. Серед грамнегативних збудників Ps.aeruginosa, E.coli, Klebsiella spp. залишаються найчастішими причинами інфекційних процесів [5].

Особливе значення у хворих з гемобластозами займають грибкові інфекції. Наявність постійних внутрішньосудинних катетерів і розвиток мукозитів, що є основними вхідними воротами інфекції, поряд із такими факторами ризику, як тривала і глибока нейтропенія, використання антибіотиків широкого спектра, які змінюють ендогенну мікрофлору і сприяють проліферації грибів, спричиняють зростання кількості грибкових інфекцій. Найчастіше викликають інфекції в онкогематологічних пацієнтів (85 % хворих) гриби роду Candida spp. ( C.albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis ) i Aspergillus spp. ( A.flavus, A.fumigatus ) [9, 11]. Імунні розлади у хворих з лейкемією сприяють зараженню грибами, широко поширеними в зовнішньому і внутрішньому середовищі. Іноді ці інфекції викликані різними видами грибів, які нечасто виділяються в нормі, такими як Fusarium spp., Mucorales  spp., Acremonium spp. [8].

Джерелом інфекцій у хворих на гемобластози дітей нерідко бувають бактеріально-грибкові асоціації. Бактеріальні та грибкові збудники можуть успішно співіснувати, при цьому бактеріальна інфекція може маскувати грибкову інфекцію. Остання може проявлятися як лихоманка після ерадикації бактеріальної інфекції.

При вторинних імунодефіцитних станах зростає частота вірусних інфекцій: H.simplex, H.zoster , вірусного гепатиту, які мають тенденцію до генералізації та дисемінації, або до субклінічного і безсимптомного перебігу з тривалим вірусоносійством [2]. H.simplex викликає некротичне укривання виразками шкіри і виразковий гінгівіт, стоматит, а іноді специфічну пневмонію. H.zoster має перебіг з некротичним і геморагічним ураженням шкіри, має схильність до генералізації та ускладнення бактеріальною суперінфекцією. У хворих з гемобластозом в 15–25 % випадків виявляють носійство антигену гепатиту В. Антитіла до антигену гепатиту В можна виявити у 6–7 % хворих на гостру лейкемію через порушення у них антитілоутворення [4]. При синдромі вторинного імунодефіциту в дітей із захворюваннями системи крові наявна висока інфікованість цитомегаловірусом [10]. У той же час такі вірусні інфекції, як грип, аденовірусна інфекція, кір, краснуха, інфекційний паротит, мають звичайний клінічний перебіг, і їх частота не збільшена.

Мета роботи — вивчити спектр інфекційних збудників у дітей з гострою лімфобластною лейкемією (ГЛЛ) в умовах сучасного онкогематологічного стаціонару для оптимізації терапії інфекційних ускладнень.

Об''єкт та методи дослідження

Нами проаналізовано етіологію інфекційних ускладнень у 80 дітей з ГЛЛ, які лікувались у гематологічному відділенні Львівської обласної дитячої спеціалізованої клінічної лікарні (ЛОДСКЛ) з жовтня 1999 по січень 2008 р. Серед обстежених хворих було 45 хлопчиків (56,3 %) та 35 дівчаток (43,7 %). Середній вік пацієнтів становив 6,5 ± 3,7 року (від 1,5 до 14 років).

Дослідницькою програмою було передбачено:

1. Аналіз архівного та клінічного матеріалу для оцінки частоти інфекційних ускладнень на різних етапах програмного лікування дітей з ГЛЛ.

2. Застосування бактеріологічних (мікроскопічних, культуральних) методів дослідження, а також серологічних та біохімічних методів ідентифікації мікроорганізмів — збудників інфекційних ускладнень.

Результати та їх обговорення

За результатами бактеріологічних та серологічних обстежень пацієнтів, етіологічним фактором інфекційних ускладнень у 28,3 % були грампозитивні мікроорганізми (стрептококи, стафілококи, лактобацили, коринебактерії), у 25,6 % — грибкові збудники ( Candida spp., Aspergillus spp.), у 22,8 % — грамнегативні бактерії (нейсерія, клебсієла, кишкова паличка, протей, ентеробактер, цитробактер, синьогнійна паличка) та у 22,1 % — віруси (віруси гепатитів В і С, вірус герпесу, респіраторні віруси).

Значне місце серед грампозитивної флори (78 %) займали бактерії роду Streptococcus (S .viridans, S.pyogenes, S.pneumoniae, S.fecalis, S.agalactiae, S.hemolyticus ). Інші збудники грампозитивної групи спричиняли інфекції значно рідше: Staphylococcus — 13,7 %, Corynebacterium — 7,1 %, Lactobacillus — 3,3 %.

Основні грампозитивні збудники — бактерії роду Streptococcus виділялися не лише бактеріологічними посівами слизу з ротоглотки та калу, як і опортуністичні стрептококові штами, але й посівами крові, сечі, харкотиння, катетерів при флебітах та виділень з ран при запальних інфільтратах м''яких тканин різної локалізації. Про те, що зеленящі стрептококи можуть викликати фульмінантні інфекції з тяжкими ускладненнями та смертельними випадками і потребують негайного лікування, свідчить той факт, що в одного з померлих від інфекційно-токсичного шоку з обстеженої нами групи хворих мікробіологічний контроль також виявив S.viridans .

Серед грамнегативних мікроорганізмів найчастіше зустрічалися представники роду Neisseriae — 37,2 % та Klebsiella — 36,3 %. Незначний відсоток припадав на грамнегативні бактерії інших родів: Esherichia — 6,2 %, Proteus — 5,3 %, Haemophilus — 4,4 %, Enterobacter — 3,5 %, Pseudomonas — 2,6 %.

Найпоширеніші грамнегативні збудники роду Neisseriae часто виявляли в бактеріологічних посівах слизу із ротоглотки та харкотиння. Схильність онкогематологічних хворих до інфекцій, спричинених цими інкапсульованими коками, пояснюється пригніченням гуморального імунітету та нездатністю продукувати антигенспецифічні опсонізуючі антитіла після імуносупресивної цитостатичної терапії, а також кількісними та якісними порушеннями фагоцитуючих нейтрофілів.

Мікози в обстеженій нами групі дітей зустрічалися з частотою 25,6 %. Їх основними збудниками були дріжджові гриби роду Candida (24,4 %), і лише в однієї хворої (1,2 %) діагностовано аспергільозно-кандидозний сепсис з множинними вісцеральними вогнищами ураження (головний мозок, легені, нирки, підшлункова залоза), який спричинив смерть хворої. У здоровому організмі нейтрофіли, макрофаги та еозинофіли фагоцитують і вбивають бластоспори кандид, а також здатні блокувати проростання спор аспергіл. Тому дисемінований кандидоз і аспергільоз розвиваються перш за все за наявності кількісних і функціональних дефектів нейтрофілів, особливо в умовах пригнічення Т-клітинної ланки імунітету. При бактеріологічному посіві мокроти у даної хворої виявлено гриби роду Candida . Проте гриби роду Aspergillus вдалося виявити не прижиттєво, а лише під час патологоанатомічних досліджень. Своєчасна діагностика є важливим фактором, що сприяє покращенню лікування системних мікозів. Клінічна картина захворювання неспецифічна, тому основне значення мають культуральні, серологічні й молекулярні методи діагностики. На жаль, кожен з лабораторних методів не позбавлений недоліків. При культуральному дослідженні лише у 50 % хворих із дисемінованим процесом вдається виділити ріст грибів. Можливо, це й було причиною несвоєчасної діагностики аспергільозної інфекції у нашої хворої. Серологічна діагностика грибкової інфекції, що базується на виявленні антитіл, також характеризується низькою специфічністю та чутливістю. Окрім того, на ранніх стадіях інфікування та в імунокомпроментованих хворих антитіла можуть не вироблятись.

У структурі інфекційних ускладнень, виявлених в обстежуваній групі хворих, 22,1 % становили віруси. Серед усіх діагностованих нами вірусних інфекцій найбільшою проблемою для дітей з ГЛЛ були гепатити В і С. Серологічними дослідженнями було підтверджено 20 випадків вірусних гепатитів, що становило 4,2 % від усіх інфекційних процесів, із них гепатит В — 3,8 %, гепатит С — 0,2 % і мікст-гепатит В і С — 0,4 %. Клінічною особливістю вірусних гепатитів під час програмного лікування ГЛЛ було те, що у 70 % випадків вони мали безжовтяничний, субклінічний перебіг, у 30 % випадків маніфестували типовою симптоматикою й в 1 хворого (5 %) гепатит В набув фульмінантного перебігу і закінчився летально.

Інфекція, викликана вірусом H.simplex (5,2 %), та респіраторні вірусні інфекції (12,7 %) у хворих з лейкемією мали типовий клінічний перебіг.

Аналіз результатів бактеріологічних досліджень у дітей з лейкемією, ускладненою інфекційним процесом, на різних етапах програмної терапії виявив дві закономірності.

Перша — це те, що у хворих, які лікувались у гематологічному відділенні ЛОДСКЛ у 1999–2000 рр., бактеріальні посіви, проведені на початкових етапах програмної терапії, виявляли поодиноких збудників. На кінцевих етапах програмного лікування, після 5–6 місяців планової хіміотерапії, 4–10 курсів антибіотиків та кількох курсів антимікотиків з приводу супутньої інфекційної патології мікробіологічний моніторинг виявив мікробні асоціації з 3–4 мікроорганізмів (грампозитивні та грамнегативні бактерії, гриби). В останні роки мікробні асоціації виділяються уже на початкових етапах програмної поліхіміотерапії, утримуючись і зростаючи до завершальних етапів лікування. Це свідчить про тенденцію в останні десятиліття до порушень біоценозу людського організму зі збільшенням агресивності мікрофлори.

Друга закономірність полягає у тому, що в останні роки збудники інфекцій у онкогематологічних хворих (стрептококи, дріжджові гриби, нейсерії та клебсієли), виявлені на початкових етапах програмного лікування, продовжували персистувати протягом 5–6-місячного перебування хворих у стаціонарі, незважаючи на проведення 10–13 курсів антибіотиків широкого спектра дії, призначених відповідно до антибіотикограми (цефтріаксон, тієнам, амікін, ципрофлоксацин), та кількох курсів сучасних антимікотиків (флуконазол, ітраконазол, вориконазол). Це може бути свідченням значного поширення в дітей з гемобластозами резистентних до антибактеріальної та антимікотичної терапії штамів мікроорганізмів.

Висновки

1. Основними збудниками інфекційних ускладнень у дітей з ГЛЛ під час програмного лікування були грампозитивні бактерії Streptococcus , які на відміну від опортуністичних стрептококових штамів викликали процеси з тяжким клінічним перебігом, іноді з летальним завершенням хвороби.

2. У хворих з лейкемією на фоні пригнічення гуморального і клітинного імунітету після імуносупресивної цитостатичної терапії, а також кількісних та якісних порушень фагоцитуючих нейтрофілів, часто розвивались інфекції, викликані грамнегативними бактеріями роду Neisseria та дріжджовими грибами роду Candida .

3. Вагомою проблемою під час програмного лікування ГЛЛ у дітей були вірусні гепатити В і С. Клінічна особливість вірусних гепатитів у групі обстежених нами хворих полягала в тому, що у 70 % випадків вони мали безжовтяничний, субклінічний перебіг, у 30 % випадків маніфестували типовою симптоматикою й в одного хворого (5 %) гепатит В набув фульмінантного перебігу і закінчився летально.

4. У дітей з гемобластозами значного поширення набули резистентні до антибактеріальної та антимікотичної терапії штами мікроорганізмів.

Оскільки антибіотикорезистентність значно поширюється і стала глобальною проблемою, для її подолання мобілізуються зусилля медиків та науковців багатьох країн світу [3]. 16 вересня 2000 року в Торонто (Онтаріо, Канада) на Всесвітньому дні резистентності ухвалено Декларацію щодо боротьби з антимікробною резистентністю, яка передбачає такі дії:
— Моніторинг резистентності й епідеміологічний контроль повинні стати рутинними як в амбулаторних, так і в стаціонарних умовах.
— У всьому світі слід припинити використання антибіотиків у тваринництві як стимуляторів росту.
— Раціональне використання антимікробних препаратів є основним напрямком для зниження резистентності.
— Створення освітніх програм для лікарів і фармацевтів, які призначають антимікробні препарати.
— Розробка нових антимікробних препаратів.

Немає країни, яка могла б собі дозволити ігнорувати цю проблему, і немає країни, яка могла б не відповідати за неї. Тільки одночасно проведені дії зі стримання зростання антибіотикорезистентності в кожній окремій країні можуть дати позитивний результат у всьому світі.