Журнал «Здоровье ребенка» 4 (25) 2010

Современный человек находится в рамках постоянно с точки зрения меняющегося научно-технических параметров социума, не в полной мере осознает степень влияния окружающих факторов на его организм. Сложнейшими по составу отходами загрязняются водоемы, воздушный бассейн; в почву вносятся губительные для многих микроорганизмов удобрения (что соответственно изменяет и соотношение микрофлоры, нарушая биоценоз). Идет активное внедрение в промышленно производимые продукты большого количества химических соединений с доказанно вредным воздействием на живой организм. Широкомасштабно воздействие техногенных катастроф, уносящих громадное число жизней, оставляющих после себя многовековые, губительные для всего живого последствия. Уже изучены последствия радиоактивного излучения, но многочисленные публикации известных специалистов не останавливают широчайшего назначения лучевого обследования, в т.ч. детям раннего возраста, а также использования в терапии аппаратов, воздействующих переменным магнитным полем.

По-прежнему имеет место полипрагмазия в лечении целого ряда заболеваний, особенно ОРЗ, что зачастую приводит к развитию лекарственной интеракции и формированию тяжелых осложнений. Необоснованно широкое применение антибактериальных препаратов более 60 лет без учета постантибиотического эффекта (попадание антибиотиков в почву, в водоемы) с губительным воздействием на биофлору имеет серьезные экологические последствия.

Жизнь в крупных городах на грани психоэмоционального срыва с постоянным дренированием психики средствами массовой информации, увлечение детей компьютерами и многочасовое пребывание перед экранами телевизоров, раннее употребление спиртных напитков, наркотиков подростками, курение представляют серьезную опасность для здоровья нации.

Все перечисленное — неполный список неблагоприятных факторов, с которыми пришлось столкнуться человечеству за последние два столетия. К встрече с таким количеством вредных факторов эволюционно человечество не было подготовлено.

Процесс приспособления человечества к новым изменившимся условиям проходил постепенно. Генетическое закрепление происходящих морфофункциональных изменений сказалось на частоте этих проявлений. В начале XXI века стало очевидным увеличение числа особей, имеющих явные стигмы дизэмбриогенеза. Организм человека приспосабливался к постоянно меняющимся условиям окружающей среды: акселерация — децелерация; «трофологический синдром» со снижением массы и отставанием в физическом развитии детей под воздействием неблагоприятных факторов, рост аллергических и ­ауто­иммунных заболеваний, высокая частота которых существенным образом связана с персистенцией инфекционных агентов. Рождение менее 4 % здоровых детей, увеличение удельного веса перинатальной патологии (в т.ч. внутриутробного инфицирования), появление большого числа детей с проявлениями аутизма, дислалии, дисвегетатизма требует осмысления. Отмечается постоянный рост во всем мире сердечных аритмий, ишемической болезни сердца, инфарктов, инсультов, числа случаев синдрома внезапной смерти. Манифестное проявление перечисленных клинических симптомов звучит как некий завет природы о необходимости пересмотра человечеством условий своего существования [1, 7, 8].

Внутренняя основа организма, его наследственность ( генотип ) находит свое выражение при определенных условиях в развитии организма с определенными признаками (фенотип). Фенотип — результат взаимодействия генотипа со средой, результат реализации внутренних возможностей, заложенных в генотипе. Генотип определяет и контролирует фенотип. При изменении генотипа изменяется реакция наследственной структуры на условия среды, новая норма реакции в прежней среде ведет к развитию новых признаков [4–6].

Структура человеческих тканей не константный параметр. Наиболее изменяема ткань с высокими потенциальными возможностями. Таковой является соединительная ткань, которую называют «вездесущей». Значение соединительной ткани велико, составляя более половины массы тела человека, она выполняет трофическую, оксигенирующую, защитную, опорную, механическую, гомеостатическую, структурообразующую функции. Специалисты, занимающиеся изучением функции соединительной ткани, отмечают, что наследственность, иммунитет обеспечиваются также соединительной тканью [1, 2, 6, 8].

Собственно соединительная ткань представлена рыхлой и плотной соединительной тканью.

Рыхлая соединительная ткань представлена в организме повсеместно: составляет строму органов, окружает кровеносные сосуды, нервы, мышцы, фасции, образует базальную мембрану клеток, артерии мышечного типа, артериолы и состоит из клеток и внеклеточного матрикса. В организме происходит постоянное обновление компонентов рыхлой соединительной ткани: клеток (фибробласты, тучные, плазматические, зндотелиальные клетки, а также клетки крови), межклеточного вещества (внеклеточный матрикс). Межклеточное вещество — полужидкий, вязкий гель, в котором располагаются клетки и волокна соединительной ткани (коллагеновые, эластические и ретикулярные).

Фибробласты участвуют в синтезе волокон соединительной ткани, протеогликанов, гликозаминогликанов, липидов, простагландинов, циклических нуклеотидов. Тучные клетки синтезируют гепарин, протеолитические ферменты, мукополисахариды, при их деградации образуются гистамин, серотонин, эозинофильный фактор. Общеизвестна роль тучных клеток в формировании аллергических реакций. Плазматические клетки образуются из В-лимфоцитов и отвечают за синтез иммуноглобулинов. Эндотелиальные клетки выстилают кровеносные сосуды, участвуют в образовании новых капилляров. Вдоль стенок капилляров находятся перициты (периваскулярные клетки). Гладкомышечные клетки обладают сократительной функцией и располагаются в стенках сосудов. Клетки крови — лейкоциты, лимфоциты, моноциты обеспечивают иммунную защиту организма, а также фагоцитоз, секретируют монокины, лизоцим, интерферон, интерлейкины, некоторые факторы системы комплемента.

Коллагеновые волокна состоят из фибриллярных белков коллагенов — основного компонента экстрацеллюлярного матрикса . Коллагенами обеспечивается поддержание структурной целостности тканей, агрегации тромбоцитов, хемотаксис, участие в онто- и органогенезе. Эластические волокна — компоненты внеклеточного матрикса поддерживают упругость тканей (легко растягиваются и сокращаются). Потеря эластических волокон сопровождает процесс старения и приводит к развитию тяжелых состояний (эмфизема легких). Ретикулярные волокна располагаются в строме органов, где рыхлая соединительная ткань связана с капиллярами, нервными и мышечными волокнами, в кроветворных тканях. Ретикулярные волокна по строению схожи с эластическими, но менее толстые и более ветвистые.

Плотная соединительная ткань подразделяется на плотную неоформленную и плотную оформленную . Плотная неоформленная соединительная ткань состоит из коллагеновых волокон, лежащих либо в одной плоскости, либо в разных направлениях, либо беспорядочно, что позволяет выдерживать большое растяжение в направлении хода волокон (апоневрозы, сетчатый слой дермы, капсулы и оболочки селезенки, лимфатических узлов, мышц, нервов). Плотная соединительная ткань состоит из определенно направленных и строго упорядоченных в одной плоскости коллагеновых волокон, что придает ткани особую прочность на разрыв. Плотная оформленная соединительная ткань образует связки, сухожилия, хрящи, кости.

Ограничиваться понятием, что соединительная ткань — это коллагеновые волокна, гибкие волокна, клетки и ремоделирующие ферменты, неверно. Это определение не отражает фактическую сложность ткани на молекулярном уровне и реальное число вовлеченных генов. Принципиальное отличие соединительной ткани от любого типа ткани — избыток внеклеточной матрицы при сравнительно небольшом числе клеток, составляющих ткань. В молекулярной биологии внеклеточная матрица (ВКМ) определена как сложная сеть, сформированная многочисленными структурными макромолекулами (протеогликанами, коллагенами, эластином). Взаимодействуя друг с другом и с клетками, они поддерживают целостность тканей. Матрица обеспечивает среду, в которой мигрирующие клетки могут перемещаться и взаимодействовать друг с другом. ВКМ состоит из гелеобразной среды, коллагеновых, ретикулярных волокон, эластиновых волокон и клеток (фибробласты или хондробласты) [2].

Гелеобразная среда формируется протеогликанами, многочисленные цепи которых прикрепляются к гиалуронану (полимер гиалуроновой кислоты). Нити гиалуронана скрепляют структуру геля, в результате этот гель может противостоять сжатию и растяжению ВКМ, обеспечивая одновременно быструю диффузию питательных веществ, строительных материалов, гормонов между клетками соединительной ткани и кровью.

Протеогликаны и соответствующие гены классифицируются согласно глюкозаминовым цепям, основные типы включают: хондроитин протеогликан и гепарансульфат протеогликан. Эти протеогликаны включены в образование основной структуры геля. Мутации в хондроитин сульфат протеогликанах могут приводить к скелетной дисплазии. Гепаран сульфат протеогликан участвует в клеточной адгезии, обладает ангиогенными свойствами, генетические дефекты в гене могут вызывать не только скелетную дисплазию, но и хроническую миотонию. Ферменты, участвующие в биохимических модификациях и присоединении глюкозаминогликанов, могут влиять на структуры внеклеточной матрицы (формировать одну из форм синдрома Эллерса — Данло)[2].

Коллагеновые волокна, как уже было сказано, придают соединительной ткани прочность и долговечность. Коллагены — одни из наиболее обильных белков во ВКМ и в соединительной ткани. В геноме человека около 50 генов, кодирующих различные коллагены, и продукты этих генов образуют более 20 типов коллагеновых волокон. Унаследованные и редкие мутации в коллагенах чаще приводят к формированию синдрома Эллерса — Данло. Ремоделирование (деградация или протеолиз) коллагеновых волокон ВКМ производится посредством матриксных металлопротеиназ (ММП). Деградируется ММП большинство компонентов ВКМ: интерстициальные коллагены, коллагены базальной мембраны, протеогликаны, декорин, фибромодулин, фибронектин. Несбалансированный протеолиз компонентов ВКМ, порождаемый избыточной активностью ММП, связан с такими заболеваниями, как артрит, рак, атеросклероз, аневризма аорты, фиброз [2, 3, 6].

Эластиновые волокна ВКМ придают эластичность ВКМ и соединительной ткани. Эластин составляет около 50 % сухого веса артерий. Представлен одним геном. Мутации этого гена приводят к стенозу аорты, других артерий из-за чрезмерного количества клеток гладкой мускулатуры в стенках артерий. Эластиновые волокна, состоящие из эластиновых цепей, снаружи защищены гликобелками миофибрилл, включающими фибриллины, фибулины, эмилины. Гибкие волокна ремоделируются эластазами.

В целом функции белков внеклеточной матрицы могут формировать многочисленные молекулярные механизмы, приводящие к дисплазии соединительной ткани [2, 6, 8].

Приспособление к воздействию неблагоприятных факторов человечеством осуществлено прежде всего через изменения, произошедшие в соединительной ткани. «Вездесущность» соединительной ткани определила и полиморфность проявлений, сопровождающих эти изменения, которые имеют наследственную основу. Данные молекулярно-генетического анализа показали, что наследственные болезни имеют высокий уровень фенотипической гетерогенности, связанной со спецификой мутационного повреждения, взаимодействием генов. Генетически предопределенные дефекты различных компонентов соединительной ткани приводят к снижению ее стабильности, устойчивости, прочности, снижению функции и формированию клинических проявлений [2, 4, 6, 7].

Изменения соединительной ткани, связанные с нарушением синтеза и функции производных коллагеновых и эластических белков, P . В eighton (1983) предложил назвать дисплазиями соединительной ткани (ДСТ). Согласно мнению Омской медицинской школы, ДСТ — проявление нарушения развития органов и тканей в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, что приводит к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных или локомоторных систем с прогредиентным течением. Это полигенное мультифакториальное состояние, проявляющееся внешними и внутренними фенотипическими признаками и клинически значимыми диспластикозависимыми нарушениями функций органов и систем. В основе развития ДСТ лежат мутации генов, ответственных за синтез или распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани [8]. Это не заболевание, это состояние, в основе которого ответная реакция организма на воздействие неблагоприятных факторов.

Абнормальное состояние соединительной ткани ведет к нарушению ее функций, что может способствовать развитию заболеваний, так как нарушаются функции и других тканей на основе прежде всего дистрофии (белковой, жировой), снижения иммунной реактивности с последующим развитием аллергических, аутоиммунных реакций. Извращение практически всех функций соединительной ткани на фоне изменения адаптивных возможностей организма ведет к формированию разнообразных клинических вариантов проявления соединительнотканной недостаточности. Неадекватная регенерация микроциркуляторного русла на фоне общих и местных нарушений регуляторных систем синтеза и метаболизма коллагена способствует развитию склерозирования паренхимы органов, изменению регенеративной способности соединительной ткани, хронизации дистрофических, атрофических, деструктивных процессов. Ухудшение условий нутритивной циркуляции и снижение адекватного трофического массопереноса приводит к персистирующему воспалению с последующим ремоделированием тканей. Соединительная ткань и микроциркуляторное русло представляют единую обменно-транспортную среду, в связи с чем нарушения крово- и лимфообращения сопровождаются огромным количеством синдромов и симптомов с развитием интерстициального отека и постепенным формированием фиброза.

Морфофункциональные расстройства соединительной ткани оказывают существенное влияние на иммунную и кроветворную системы, так как посредством кровообмена осуществляется связь соединительной ткани и костного мозга, из которого поступают гранулоциты, моноциты с формированием в тканях макрофагов-резидентов, в полостях — мигрирующих макрофагов. Комплекс факторов, образующихся в фагоцитирующих клетках, моделирует пролиферацию клеток лимфоидного ряда и функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, а характер дифференцировки стволовых лимфоцитов и кроветворных клеток определяется микроокружением костного мозга (клетками соединительной ткани). Соответственно, при изменении соединительнотканной функции создаются предпосылки для нарушения иммунного ответа [4, 6, 7].

Таким образом, суммированное воздействие на организм человека многочисленных неблагоприятных факторов вызывает необходимость формирования приспособительных механизмов, позволяющих функционировать органам и системам человека в более широком диапазоне. Один из таких механизмов представлен в виде изменений соединительной ткани (дисплазия соединительной ткани) в эмбриональном и постнатальном периодах с последующим развитием морфофункциональных нарушений различных систем с прогредиентным течением. Распространенность дисплазии соединительной ткани достигает в современной популяции 70 %. Соединительная ткань составляет значительную часть (более 50 %) массы тела. В связи с этим при дисплазии соединительной ткани имеет место разнообразие висцеральных изменений, изучение которых представляет собой важную и одновременно сложную задачу. Возможно, решение этой задачи позволит сохранить здоровье и жизнь многим пациентам.