Международный эндокринологический журнал 6 (30) 2010

Синдром Шерешевского — Тернера (СШТ) встречается с частотой около 1 : 2500 новорожденных девочек и представляет собой сочетание сердечно-сосудистых, эндокринных, репродуктивных, психосоциальных нарушений и пороков развития [5, 28, 31].

К основным клиническим характеристикам СШТ относятся:

— задержка роста;
— первичная овариальная недостаточность;
— ряд врожденных аномалий и метаболических нарушений.

Наблюдение пациенток с данной патологией должно осуществляться при совместном сотрудничестве таких специалистов, как генетики, кардиологи, педиатры, терапевты, эндокринологи, гинекологи, отоларингологи и др., и проводиться в течение всей жизни. В мировом сообществе диагностика и лечение больных с СШТ осуществляются согласно рекомендациям, принятым в 2006 г. на мультидисциплинарной конференции в США [5].

Историческая справка. В 1925 г. русский врач Н.А. Шерешевский описал 25-летнюю женщину ростом 132 см, у которой были короткая шея с крыловидными складками, низкий рост волос, микрогнатия, высокое небо, широко расставленные соски и отсутствовали вторичные половые признаки. Этот случай был первым описанием СШТ. В 1930 г. сходные клинические симптомы у 8-летней девочки были описаны немецким врачом Ульрихом. В 1938 г. американский эндокринолог Г. Тернер описал 7 женщин, обладавших характерными фенотипическими признаками: низкий рост, выраженные крыловидные складки шеи («шея сфинкса»), вальгусная деформация локтевых суставов, дисгенезия гонад. Он же первым предложил применение эстроген-заместительной терапии у этих пациенток. Таким образом, в отечественной литературе этот синдром часто называется синдромом Шерешевского — Тернера, в англоязычной — Тернера, а в немецкой — Ульриха — Тернера [3].

Хромосомные аномалии при данном синдроме проявляются в виде отсутствия одной из двух Х-хромосом, делеции части одной Х-хромосомы или транслокации в пределах одной Х-хромосомы, возможны также различные мозаичные варианты, когда хромосомный набор частично сохранен [1].

У некоторых пациенток возможно полное или частичное наличие Y-хромосомы, что является фактором риска в отношении развития гонадобластомы [11]. Диагноз «синдром Шерешевского — Тернера» устанавливается на основании исследования кариотипа.

Показаниями к кариотипированию являются сочетания особенностей фенотипа и наличия пороков различных органов с задержкой роста в детском возрасте, с задержкой пубертата у подростков, с первичной или вторичной аменореей на фоне повышения гонадотропных гормонов у взрослых женщин [3, 28].

Показаниями для изучения кариотипа плода могут служить обнаруженные при ультразвуковом исследовании признаки:

— утолщение затылочного изгиба;
— водянка мозга;
— коарктация аорты;
— аномалии строения левых отделов сердца;
— брахицефалия;
— аномалии строения почек;
— внутриутробная задержка развития плода;
— сопутствующее нарушение в гормональном статусе у матери [2, 5, 31].

Основные клинические и патофизиологические особенности проявлений при СШТ представлены в табл. 1 [3].

Нарушение роста наблюдается в 95–100 % случаев СШТ. Средняя величина конечного роста варьирует в различных популяциях от 140 до 147 см, что на 20 см ниже среднего роста здоровых женщин в популяции. Задержка роста при СШТ обусловлена сочетанием скелетной дисплазии, хромосомных нарушений и внутриутробной задержки роста [5, 28, 30]. На показатель конечного роста пациенток значимо влияет рост их родителей (чем выше родители, тем лучше ростовой прогноз).

Первичная овариальная недостаточность наблюдается у 95–98 % пациенток. Спонтанный пубертат, по данным различных исследований, встречается у 12–25 % девочек с СШТ, преимущественно с мозаичным вариантом кариотипа, однако в большинстве случаев он не является полным и не приводит к нормальному и длительному функционированию яичников [2, 5, 31]. Дефицит эстрогенов способствует развитию остеопороза у женщин с СШТ, что вызывает высокую частоту переломов в характерных местах (запястье, позвоночник, шейка бедра) [6, 26].

Патология сердечно-сосудистой системы встречается у пациенток с СШТ с высокой частотой (у 11 % из них обнаруживается коарктация аорты, у 16 % — бикуспидальный аортальный клапан). Основная причина смерти больных с СШТ — сердечно-сосудистая патология, в частности разрыв дилатированной аорты. Основным клиническим признаком коарктации аорты зачастую является повышение артериального давления (АД) на руках, в то время как АД на ногах ниже нормы либо не определяется. Своевременное выявление и при необходимости хирургическая коррекция предупреждают развитие осложнений, угрожающих жизни пациентки [2, 5, 7, 8].

Пороки мочевыделительной системы при СШТ — довольно распространенное явление; встречаются в 30–40 % случаев. При ультразвуковом исследовании наиболее часто обнаруживаются пороки чашечно-лоханочной системы (20 %), подковообразная почка, при которой две почки срастаются, обычно нижними полюсами (10 %), мальротация и другие аномалии расположения (5 %). Иные варианты пороков развития включают одно- или двухстороннюю гипоплазию почек, удвоение лоханки и мочеточников, изменение числа почечных вен или артерий, их нетипичное расположение. Часто эти пороки развития не ведут к ухудшению функционирования мочевыделительной системы, но могут приводить к артериальной гипертензии, способствовать развитию инфекций мочевыводящих путей [1, 5, 25].

Лимфатический отек кистей и стоп, возникающий в результате внутриутробного лимфостаза, служит показанием для кариотипирования новорожденных девочек. С возрастом чаще всего лимфатические отеки исчезают, однако могут периодически появляться при нагрузках. С лимфостазом у пациенток с СШТ связывают наличие таких особенностей фенотипа, как крыловидные складки шеи, ногтевая дисплазия, низкий рост волос на шее, аномалии строения ушных раковин [2, 13, 28].

Скелетные аномалии. Созревание скелета при СШТ в большинстве случаев задержано (костный возраст отстает от паспортного). Типичным признаком СШТ считается девиация локтевых суставов (cubitus valgus), характерны также искривления костей голени (genu varum). Часто встречается укорочение IV и V пальцев кистей рук и метакарпальных костей [3]. У пациенток с СШТ выше частота встречаемости врожденной дисплазии тазобедренного сустава, а у 10–20 % девочек развивается сколиоз [16]. Для СШТ характерна микрогнатия в сочетании с высоким (готическим) небом, в ряде случаев встречаются аномалии роста зубов, которые требуют вмешательства ортодонта. Нередко специфическое строение неба обусловливает носовой или высокий оттенок голоса [5, 27].

Патология органа зрения у пациенток с СШТ включает в себя наличие эпиканта, антимонголоидный разрез глаз, встречается также опущение века (птоз). У 25–30 % детей с СШТ встречаются косоглазие и гиперметропия, что определяет высокий риск развития амблиопии. В таком случае необходима коррекция с помощью очков или контактных линз [1, 5, 9].

Патология органа слуха у пациенток с СШТ характеризуется высокой частотой средних отитов, манифестация которых приходится на возраст от 1 до 6 лет. В результате средних отитов часто возникает кондуктивная тугоухость. Для взрослых женщин с СШТ более характерна прогрессирующая нейросенсорная тугоухость, снижение слуха наблюдается в основном после 35 лет [5, 14, 21, 22].

Метаболические и физиологические нарушения. У пациенток с СШТ отмечена большая частота ожирения, чем в популяции. У подростков и взрослых женщин с СШТ высока встречаемость нарушения толерантности к углеводам, что является риском развития сахарного диабета 2-го типа [13, 17, 28]. Ввиду наличия дислипидемии у женщин с СШТ увеличена частота развития атеросклероза, поэтому кроме сопутствующей врожденной патологии сердечно-сосудистой системы они имеют дополнительный риск возникновения ишемической болезни сердца [5].

Для пациенток с СШТ характерны такие заболевания, как аутоиммунный тиреоидит (до 30 %) и целиакия (4–6 %) [15, 23, 24]. Нередко отмечается повышение уровня ферментов печени, однако частота развития аутоиммунного гепатита сопоставима с популяционной [33].

Таким образом, основные задачи при ведении пациенток с СШТ заключаются в своевременном выявлении и коррекции характерной для данного заболевания патологии. Основные этапы скрининга всех впервые выявленных пациенток с СШТ в зависимости от возраста представлены ниже [5].

Патология сердечно-сосудистой системы — одна из причин заболеваемости и ранней смертности при СШТ [18, 19]. Этот фактор обусловливает определенный алгоритм исследования состояния сердечно-сосудистой системы при данном синдроме. Рекомендации по скринингу и плановому мониторингу патологии сердечно-сосудистой системы пациенток с СШТ в различные возрастные периоды представлены в табл. 2 [5].

Кроме коррекции пороков развития одними из основных задач лечения больных с СШТ в детском и подростковом возрасте являются увеличение конечного роста и формирование вторичных половых признаков с последующим установлением регулярного менструального цикла [2, 5, 20, 29].

Лечение низкорослости при СШТ на сегодняшний день включает применение рекомбинантного гормона роста. Современная методика использования гормона роста человека для лечения низкорослости у девочек с СШТ рекомендует следующую схему терапии: ежедневное п/к введение в супрафизиологической дозе 0,05 мг/кг/сут перед сном [2]. Чем продолжительнее ростстимулирующее лечение в препубертатный период, тем больше конечный рост. Терапию гормоном роста прекращают, когда костный возраст пациентки становится равен 15 годам, а скорость роста падает до 2 см в год [5, 29].

Заместительная терапия половыми стероидами при СШТ используется для максимально точного имитирования полового развития здоровой девочки. Установлено, что заместительная терапия низкими дозами эстрогенов у пациенток с СШТ с 12 лет обеспечивает своевременное половое развитие и не оказывает негативного влияния на конечный рост пациенток при ростстимулирующей терапии [5, 28]. При своевременно начатом лечении гормоном роста и использовании оптимизированной эстрогенотерапии удается достоверно увеличить конечный рост до 5-го перцентиля популяции здоровых женщин [12, 20, 32]. При проведении ростстимулирующей и заместительной терапии половыми стероидами необходим мониторинг у педиатра-эндокринолога каждые 6 месяцев [2, 3].

Алгоритм наблюдения за пациентками с синдромом Шерешевского — Тернера, получающими терапию гормоном роста и/или эстрогенами

Наблюдение эндокринолога: 1 раз в 6 месяцев.

Антропометрия, контроль веса: 1 раз в 6 месяцев.

Определение костного возраста: 1 раз в 12 месяцев (на фоне терапии).

Контроль АД на руках и ногах: 1 раз в 6 месяцев при отсутствии повышения АД; при повышении АД проводится суточное мониторирование АД и ведение больного совместно с кардиологом.

Контроль сахара крови: 1 раз в 2 месяца при лечении гормоном роста, 1 раз в 6 месяцев без лечения.

Контроль биохимического анализа крови (креатинин, трансаминазы, электролиты, щелочная фосфатаза): 1 раз в 6 месяцев при лечении гормоном роста, 1 раз в год при лечении только эстрогенами.

Коагулограмма: 1 раз в 6 месяцев при терапии половыми стероидами.

Оральный глюкозотолерантный тест: перед началом лечения гормоном роста.

Определение ИФР-1: 1 раз в 6 месяцев при терапии гормоном роста.

Контроль за уровнем Т4, ТТГ: 1 раз в год.

Определение ЛГ, ФСГ: в 11 лет перед началом эстрогенотерапии.

Ультразвуковое исследование малого таза: в 11 лет перед началом эстрогенотерапии. Если уровень гонадотропинов не повышен, возможно самостоятельное начало пубертата — необходимо исследовать состояние гонад при помощи ультразвукового исследования.

Скрининг при наличии синдрома Шерешевского — Тернера у девочек и женщин

Все пациентки:

— оценка состояния сердечно-сосудистой системы специалистом;
— УЗИ почек;
— оценка слуха аудиологом;
— выявление сколиоза/кифоза;
— информирование о болезни, направление в группу поддержки;
— оценка роста и полового развития.

От 0 до 4 лет:

— обследование для исключения дисплазии тазобедренных суставов;
— оценка зрения у детского офтальмолога (если возраст > 1 года).

От 4 до 10 лет:

— тиреоидный статус (св.Т4, ТТГ) и скрининг на целиакию (антитела к трансглутаминазе). Оценка обучаемости и психосоциального статуса. Обследование у ортодонта (если возраст > 7 лет).

Старше 10 лет:

— тиреоидный статус (св.Т4, ТТГ) и скрининг на целиакию (антитела к трансглутаминазе). Оценка обучаемости и психосоциального статуса. Обследование у ортодонта;

— оценка овариальной функции/заместительная терапия эстрогенами;
— печеночные маркеры, липидный спектр, глюкоза натощак, клинический анализ крови, креатинин, мочевина. Минеральная плотность костей (если возраст > 18 лет).

При переходе пациенток с СШТ из педиатрической во взрослую сеть здравоохранения акценты медицинской помощи должны переместиться со стимуляции роста и индукции пубертата к полноценной заместительной гормональной терапии и профилактике метаболических нарушений [12, 32]. В этот период необходима тщательная оценка риска развития потенциальных заболеваний в дальнейшем [5].

Стоит отметить, что наиболее частые причины врачебного наблюдения у взрослых женщин с СШТ — артериальная гипертензия, нарушения углеводного и липидного обменов, ожирение [4, 10, 17]. Данные факторы усугубляют риск развития сердечно-сосудистой патологии. Актуальной проблемой являются также профилактика и лечение остеопороза [4, 5, 12]. Некоторым пациенткам требуется консультирование репродуктолога для решения вопроса о возможности планирования семьи с помощью современных технологий. Алгоритм постоянного мониторинга пациенток с СШТ в зависимости от возраста приведен ниже [5].

Постоянный мониторинг пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера

Пациентки всех возрастов:

— кардиологическое обследование (табл. 2). Мониторинг АД — ежегодно;
— аудиология — каждые 4–5 лет.

До 5 лет:

— оценка социальных умений в возрасте 4–5 лет.

Школьный возраст:

— оценка функции печени и щитовидной железы — ежегодно;
— скрининг на целиакию — каждые 2–5 лет;
— оценка познавательного и социального развития — ежегодно;
— обследование у стоматолога и ортодонта — по необходимости.

Девочки старшего возраста и взрослые:

— определение уровней липидов и глюкозы в сыворотке крови натощак;
— оценка функции печени и щитовидной железы — ежегодно;
— скрининг на целиакию — как показано;
— оценка пубертатного развития и психосексуальная адаптация.

Заключение

У пациенток с СШТ отмечается высокая частота врожденных пороков развития и различных сопутствующих заболеваний, которые требуют пристального наблюдения специалистов здравоохранения разного профиля на протяжении жизни. Согласно последним международным рекомендациям по СШТ, принятым в 2006 г. на мультидисциплинарной конференции в США, наблюдение больных с данным синдромом должно быть комплексным и проводиться с учетом потребностей конкретных возрастных периодов. Своевременное медицинское вмешательство у данной группы больных существенно снижает риск развития ранней заболеваемости и смертности и улучшает качество жизни.