Международный эндокринологический журнал 6 (30) 2010

Постменопаузальный остеопороз

Постменопаузальный остеопороз является сочетанием исходно низкой пиковой массы костной ткани и/или усиления пери- и постменопаузального снижения костной массы. Последнее преимущественно вызвано дефицитом эстрогенов. Снижение костной массы приводит к нарушению микроархитектоники костной ткани и, следовательно, к снижению плотности кости. При этом процессы костеобразования, как правило, остаются в пределах нормы либо незначительно снижены. Механизмы патогенеза, задействованные в этом процессе, приведены на рис. 1.

Кроме того, различными исследовательскими группами было установлено, что повышение продукции цитокинов играет определенную роль в развитии постменопаузального остеопороза [1–4]. С одной стороны, интерлейкины 1, 6 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), оказывающий стимулирующее воздействие на повреждающие костную ткань цитокины, усиливают резорбцию кости. С другой стороны, TNF-α является эффективным ингибитором костеобразования за счет усиления апоптоза остеобластов [5]. Еще одним звеном патогенеза является рост соотношения «Т-хелперы/супрессоры», что, как предполагается, также способствует активации остеокластов [6, 7]. Снижение уровней эстрогена приводит к уменьшению апоптоза остеокластов, опосредованного трансформирующим фактором роста бета (TGF-β), и росту их активности [8]. Результаты гистоморфологических исследований опосредованно указывают на то, что остеокласты-киллеры (т.е. остеокласты с активностью резорбции костной ткани выше средней) могут также играть в этом определенную роль [9]. Снижение продукции TGF-β может также оказывать определенное влияние на уменьшение способности остеобластов заполнять резорбтивные полости при ремоделировании костей и на феномен так называемого разобщения процессов ремоделирования кости [22].

Уменьшение синтеза кальцитриола (1,25(OH)2D3) в почках вследствие сниженной активности фермента 1α-гидроксилазы является одним из ведущих патогенетических звеньев в развитии постменопаузального остеопороза (рис. 2). Главную роль здесь играют увеличение вымывания кальция (Ca) из костной ткани и сопутствующая супрессия паратиреоидного гормона (ПТГ) или продукция цитокинов [10, 118]. Кроме того, давно известно, что эстрогены также являются важным фактором в активации 1α-гидроксилазы [11]. Два важных фактора в активации витамина D в почках, а именно уровни ПТГ и эстрогенов, снижаются после наступления менопаузы, что частично объясняет дефицит кальцитриола и, как следствие, мальабсорбцию кальция и подавление других эффектов кальцитриола [10] (рис. 2). Дефицит рецепторов витамина D (VDR) в кишечнике и в костной ткани очевиден; также он зависит от количества и активности рецепторов и эстрогенной недостаточности [12] и, кроме того, сказывается на мальабсорбции кальция [12]. Однако в случае постменопаузального остеопороза эстрогенный дефицит рассматривается как основная причина, по отношению к нему снижение активности кальцитриола является вторичным, но важным патогенетическим механизмом [13, 14].

Обоснование назначения альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) для профилактики постменопаузального остеопороза

Активные метаболиты витамина D, такие как предшественник кальцитриола альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) (который в организме, минуя почки, превращается непосредственно в кальцитриол, не образовывая других метаболитов), проявляют значительно более высокую активность в замедлении постменопаузального снижения костной массы [15–19, 21] в сравнении с применением рекомендованных доз витамина D в сочетании с препаратами кальция. Нормализацию вышеупомянутого сниженного синтеза и эффективности кальцитриола, а также коррекцию мальабсорбции кальция можно рассматривать как основные механизмы действия альфакальцидола (Альфа Д3-Тева). В этом контексте представляет интерес экспрессия рецепторов эстрогенов в костных клетках, опосредованная 1,25(OH)2D3 [20]. Также в качестве вероятных механизмов действия альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) [22] можно рассматривать повышение секреции кальцитонина [21] и нормализацию разобщенных процессов ремоделирования костной ткани посредством увеличения TGF-β и остеопротегерина (OPG) [75]. Этот механизм включает ингибирование постменопаузальной продукции цитокинов, резорбирующих костную ткань [23, 24], особенно TNF-α, и увеличение выделения TGF-β, что обеспечивает восстановление ослабленного апоптоза остеокластов и замедление процессов резорбции [25, 26] (рис. 3).

Сенильный (инволютивный) остеопороз

Остеопороз у пациентов пожилого возраста обоих полов характеризуется разобщением процессов ремоделирования костной ткани (снижение образования костной ткани на фоне повышения в некоторой степени резорбции костной ткани).

Этот дисбаланс процесса ремоделирования обусловлен, с одной стороны, дефицитом половых гормонов (эстрогена или тестостерона), снижением поступления в организм витамина D и так называемой соматопаузой (недостаточностью гормона роста или инсулиноподобного фактора роста (IGF)).

С другой стороны, центральным и первичным патогенетическим звеном инволютивного остеопороза является снижение в почках синтеза из витамина D кальцитриола — основного гормона, обеспечивающего процессы костного ремоделирования [27–29], в результате дефицита почечного фермента 1α-гидроксилазы [30]. Этим процессам также способствуют дефицит и снижение аффинности рецепторов к кальцитриолу в органах-мишенях: ЖКТ, костях и паращитовидной железе [12, 10, 31–35].

Дефицит кальцитриола (1,25(OH)2D3) ведет к ухудшению всасывания кальция в кишечнике, что, в свою очередь, стимулирует мобилизацию кальция из костной ткани, а это, собственно, и является морфологической основой усиления резорбции костной ткани.

Кроме того, недостаточный уровень кальцитриола приводит к уменьшению синтеза белков костного матрикса, продуцируемых остеобластами. Это снижение синтеза белков костного матрикса и уменьшение супрессии цитокинов, играющих важную роль в ремоделировании кости, оказывают отрицательное воздействие на процессы синтеза костной ткани, что в конечном итоге оказывает отрицательное влияние на массу и качество костной ткани.

Предполагается, что одной из причин дефицита кальцитриола в пожилом возрасте является уменьшение массы почек. Другая причина заключается в уменьшении кофакторов 1α-гидроксилазы, а именно эстрогена/тестостерона, инсулиноподобных факторов роста (IGFs) и их связывающих белков (IGFBP-4 ↑, IGFBP-3/5 ↓) (рис. 2).

Это часто приводит к повышению уровней ПТГ [36, 37] как основного стимулятора синтеза кальцитриола: организму необходимо больше ПТГ для поддержания нормальной активности кальцитриола [33]. Как следствие, имеет место увеличение числа клеток паращитовидных желез, иными словами, гиперплазия, и, следовательно, разновидность третичного гиперпаратиреоза [36]. Повышенные уровни ПТГ у пациентов старше 70 лет с остеопорозом сопровождаются улучшением процессов ремоделирования кости и, следовательно, увеличением резорбции [38, 39, 43], особенно кортикальной костной ткани (компактного вещества), преимущественно в области бедра [40, 41]. При этом типе остеопороза эндокортикальная резорбция, внутрикортикальная пористость и микропереломы являются ключевыми факторами склонности пациентов к переломам [42–46].

При возрастном остеопорозе повышение резорбции костной ткани не сопровождается повышением костеобразования. Напротив, повышенные уровни ПТГ стимулируют секрецию связывающих белков (IGFBP-4) [47, 48], ингибирующих IGF-1 и -2. Кроме того, недостаточность 1,25(OH)2D3 приводит к снижению секреции TGF-β [25]. Эти факторы приводят к ингибированию продукции, дифференцировки и метаболизма остеобластов и, следовательно, к снижению костеобразования.

Различные исследовательские группы сделали заключение о том, что как у мужчин, так и у женщин снижение IGF-1 и TGF-β в кортикальной и трабекулярной костной ткани бедренной кости, ассоциированное с возрастом, связано с увеличением риска переломов [49, 50].

Связывающие белки IGFBP-3 и IGFBP-5 являются важными факторами, усиливающими костный митогенный потенциал IGF-1 и -2. В пожилом возрасте количество этих белков и, соответственно, активность IGF-1 и -2 снижаются [51, 52], тогда как уровень IGF-ингибирующего IGFBP-4, как указано выше, увеличивается [47, 48]. Также особое значение имеет тот факт, что остеобласты у пожилых пациентов менее восприимчивы как к системным, так и к местным остеотропным факторам [53]. В этом снижении восприимчивости важную роль играет роль индукция IGFBP-4 посредством ПТГ.

Представляется важным наблюдение, что IGF-1, оказывая стимулирующее влияние на 1α-гидроксилазу, является важным кофактором активации кальцитриола в почках. Кроме того, IGF-1 контролирует экспрессию гена VDR. Иными словами, дефицит IGF-1 приведет к недостаточности кальцитриола [54, 55]. Дефицит IGF-1, IGFBP-3 и кальцитриола, очевидно, также вызывает снижение мышечной силы, впоследствии увеличивая риск падения и, следовательно, переломов (рис. 4) [56–61]. Это объясняет связь между вторичным гиперпаратиреозом и повышением частоты переломов шейки бедра, ребер и лучевой кости, а также тел позвонков. Четкая зависимость между снижением концентрации кальцитриола в сыворотке крови и повышением потери костной массы тел позвонков была недавно продемонстрирована в годичном исследовании у пациентов с переломами шейки бедра [43, 62].

Также недавно было продемонстрировано, что риск переломов бедра коррелирует с низким содержанием кальцитриола в сыворотке крови, но не с уровнями 25OHD3 [63].

Важно то, что в случае уже существующей потери костной массы на единицу ремоделирования новые циклы ремоделирования индуцируются посредством ПТГ, таким образом усиливается дисбаланс процессов ремоделирования костной ткани. Эти многократно подтвержденные факты снижения синтеза, рецепции и активности кальцитриола, а также возникающие в результате этого мальабсорбция кальция, вторичный гиперпаратиреоз, снижение мышечной силы и повышение риска падений [10, 32, 33] представляют собой важные первичные патогенетические факторы в развитии сенильного остеопороза и повышении частоты переломов у пожилых людей (рис. 5).

Обоснование назначения альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) для терапии сенильного остеопороза

Для пациентов с недостаточностью природного витамина D и сопутствующими низкими уровнями субстрата 25OHD3 в большинстве случаев будет достаточным прием добавок обычного витамина D для преодоления клинической или субклинической остеомаляции. Что касается многих специфических лекарственных препаратов для лечения остеопороза (бисфосфонаты, кальцитонины или фториды), то все они применяются на фоне вспомогательной терапии, заключающейся в приеме кальция и витамина D в низких дозах. Однако многочисленные исследования показали, что применение обычного витамина D в физиологических суточных дозах 400–3000 МЕ или 15 мкг 25OHD3 недостаточно эффективно при терапии остеопороза [16, 64–66].

Как уже было продемонстрировано в ранее проводившихся исследованиях [67] и повторно подтверждено в недавних исследованиях [68], при приеме добавок витамина D значительно увеличиваются уровни субстрата 25OHD3. Дальнейший прием витамина D даже в более высоких дозах — до 50 000 МЕ в неделю не оказывает значительного воздействия при наличии резервов насыщенного 25OHD3, так как синтез кальцитриола в почках строго контролируется эндогенными регуляторными механизмами (рис. 6) [10, 33]. Только прием витамина D в чрезвычайно высоких суточных дозах — 50 000 МЕ позволяет обойти эту эндогенную регуляцию [69].

Альфакальцидол (Альфа Д3-Тева), пролекарственная форма, предшественник кальцитриола, в отличие от витамина D является средством специфической терапии остеопороза, благодаря чему нет необходимости в дополнительном приеме добавок кальция и/или обычного витамина D в связи с оптимальной абсорбцией кальция, поступающего с пищей.

При приеме альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) кальцитриол образуется в организме, обходя эндогенную регуляцию (рис. 6) и без участия почечного фермента 1α-гидроксилазы. В результате можно достичь намного более высоких концентраций гормона, чем при приеме добавок обычного витамина D в обычной дозировке [10, 69, 70]. Это необходимо для улучшения абсорбции Ca, повышения чувствительности VDR к кальцитриолу.

Таким образом, с одной стороны, терапию альфакальцидолом (Альфа Д3-Тева) можно рассматривать как заместительную (восстановление уровня кальцитриола), что достаточно эффективно в случае сниженной продукции кальцитриола в почках (рис. 2). С другой стороны, это гормональная терапия остеопороза, при этом фармакологические эффекты, оказываемые на обменные процессы в паращитовидной железе, мышечной и нервной системе, а также на иммунную систему, способствуют снижению риска переломов [71].

Альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) способствует восстановлению нормального уровня кальцитриола, что влечет за собой увеличение всасывания кальция и фосфора в тонком кишечнике, при этом стимулируется транспорт обоих ионов независимо друг от друга. При необходимости образовавшийся из альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) кальцитриол будет мобилизовывать кальций из костной системы в согласованном взаимодействии с ПТГ. Оба гормона также регулируют реабсорбцию кальция в почках. Благодаря этим трем направлениям действия кальцитриола повышается концентрация кальция и фосфора в сыворотке крови, нормализуется минерализация скелета и нервно-мышечная проводимость. ПТГ является стимулятором превращения 25OHD3 в 1,25(OH)2D3 с помощью 1α-гидроксилазы в почках (рис. 6). Кальцитриол (1,25(OH)2D3) по принципу обратной связи оказывает супрессивное воздействие на почечную 1α-гидроксилазу и стимулирующее — на 24-гидроксилазу, что приводит, с одной стороны, к расщеплению кальцитриола и, с другой стороны, к повышенному образованию 24,25(OH)2D3. Последний является метаболитом, который, очевидно, имеет особенно важное значение для заживления микропереломов и формирования микроскопических костных мозолей, следовательно, улучшает качество костной ткани (рис. 6).

Наиболее важным эндокринным регулятором ПТГ является кальцитриол. Кальцитриол и пролекарственное средство альфакальцидол опосредованно подавляют ПТГ, уровень которого особенно высок у пожилых пациентов, как непосредственно, путем ингибирования пролиферации клеток паращитовидной железы, синтеза и выделения ПТГ [73, 74], так и через улучшение всасывания кальция [36, 72].
In vivo кальцитриол ингибирует повышенную резорбцию костной ткани у пациентов, быстро теряющих костную массу.

Хотя синтезируемый из альфакальцидола кальцитриол не участвует в регуляции минерализации непосредственно, а скорее увеличивает уровни кальция и фосфора, это не исключает воздействия его на органический матрикс кости или на факторы роста кости. Напротив, существуют убедительные доказательства наличия анаболического эффекта на костную систему. Кальцитриол повышает синтез TGF-β и IGF-2, стимуляторов пролиферации и дифференцировки остеобластов, увеличивает число рецепторов к IGF-1 и улучшает связывание IGF-1 с рецепторами, модулирует активность костных морфогенетических белков (BMPs), стимулирующих остеоиндукцию. Значение IGF-1 и IGFBPs как кофакторов 1α-гидроксилазы и для синтеза кальцитриола в почках и костях проиллюстрировано на рис. 2 [25, 26, 33, 47, 76–78, 91].

Также 1,25(OH)2D3 in vitro повышает продукцию IGFBP-3 [79]. Кроме того, in vivo и in vitro синтез коллагена I типа и белков матрикса, таких как остеокальцин и остеопонтин, имеющих чрезвычайно важное значение для минерализации, функционирования и процессов метаболизма костной ткани, усиливается посредством стимулирующего воздействия и транскрипции соответствующих генов [80–82]. Недавно было продемонстрировано, что кальцитриол стимулирует транспорт фосфора не только в желудочно-кишечном тракте, но также в остеобластах [83].
Итак, эти результаты свидетельствуют о том, что вследствие терапии альфакальцидолом (Альфа Д3-Тева) можно ожидать ингибирования повышенной резорбции костной ткани, индуцированной ПТГ, и усиления образования костной ткани. Кроме того, альфакальцидол ­(Альфа Д3-Тева) оказывает воздействие на качество кости не только вследствие оптимизации минерализации костной ткани (например, при субклинической остеомаляции, гетерогенной минерализации) и ингибирования резорбции костной ткани, но также способствуя другим важным процессам, таким как формирование микроскопических костных мозолей путем регуляции ремоделирования костной ткани. Это, в свою очередь, улучшает качество остеопоротической костной ткани, что с успехом было продемонстрировано в экспериментальных исследованиях на животных, у которых под влиянием приема альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) значительно улучшились механические свойства кости [15, 16, 84–86]. Положительные эффекты альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) с учетом оптимизации минерализации кости, повышения массы костной ткани, нормализации процессов ремоделирования кости и улучшения заживления микропереломов являются одним из вариантов объяснения резкого уменьшения частоты переломов во всех частях костей (рис. 7).

Повышенная склонность к падениям в сочетании с меньшим количеством защитных механизмов и сниженным распределением энергии к мягким тканям (снижение индекса массы тела) до настоящего времени недооценивалась как фактор риска повышения частоты переломов лучевой кости и особенно бедра и ребер, а также переломов тел позвонков. Многие случаи падения являются результатом взаимодействия множества нарушений, связанных с возрастом и состоянием здоровья, особенно снижения мышечной силы и подвижности [87, 88]. Давно известно, что костно-мышечная система является «органом-мишенью» для кальцитриола [89], но только недавно стало ясно, что кальцитриол также регулирует экспрессию фактора роста нервов (NGF) [90]. Недавно было продемонстрировано, что IGFBP-3 выступает в качестве прогностического маркера повышенного риска переломов, а также в значительной мере коррелирует с мышечной массой и мышечной силой [54, 61]. Кальцитриол способствует повышению продукции IGFBP-3 [79] in vitro и увеличению периода полувыведения, а следовательно, и эффекта IGF-1, одного из наиболее значимых факторов активации мышц. В недавнем исследовании было показано увеличение концентрации IGF-1 в плазме крови in vivo всего лишь через 14 дней терапии высокими дозами кальцитриола [91]. Мышечную слабость, нарушения походки и постуральные нарушения у пожилых пациентов можно объяснить дефицитом кальцитриола [58]. Терапия альфакальцидолом (Альфа ­Д3-Тева) позволит в значительной мере провести коррекцию этих состояний и, следовательно, улучшить качество жизни. Более того, вследствие этого уменьшится склонность к падениям, а значит, и риск переломов в этой группе пациентов (рис. 7).

Клинические исследования по изучению альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) продемонстрировали как увеличение мышечной силы [89, 92], так и снижение частоты переломов позвонков и шейки бедра на 50–70 % по сравнению с контрольными группами [93–95]. Это было особенно очевидным в группе пациентов высокого риска с инсультом [96]. Терапия альфакальцидолом (Альфа Д3-Тева) привела к снижению частоты переломов на более ранней стадии, чем при других видах терапии остеопороза, хотя могут быть установлены только умеренные одновременные увеличения костной массы. Правдоподобным объяснением этого наблюдения может быть снижение числа падений в результате терапии альфакальцидолом (Альфа Д3-Тева) с двойным действием на кости и мышцы. Кроме того, альфакальцидол ­(Альфа ­Д3-Тева) уменьшает интенсивность боли в спине. Этот факт, наряду с простым, удобным для пациентов способом применения препарата (1 мкг/1 раз в сутки) и низкой частотой побочных эффектов, способствует долговременному соблюдению пациентом режима и схемы лечения.

Глюкокортикоидиндуцированный остеопороз

Глюкокортикоидиндуцированный остеопороз является наиболее распространенной формой вторичного остеопороза и одной из основных причин развития остеопороза у мужчин. Он характеризуется повышением резорбции кости и одновременно снижением костеобразования [97–99].

Глюкокортикоиды уменьшают всасывание кальция в кишечнике и увеличивают экскрецию кальция с мочой, результатом чего является компенсаторное увеличение продукции ПТГ или повышенная чувствительность кости к ПТГ [100]. Кроме того, глюкокортикоиды ингибируют функцию остеобластов и снижают благоприятное воздействие гормонов роста и половых гормонов на костную ткань [101, 102]. Недавно было установлено, что эти лекарственные средства подавляют экспрессию VDRs [103] и, вероятно, индуцируют нарушения, связанные с VDR [104]. Ранее недооценивалось отрицательное влияние глюкокортикоидов на мышечную силу (опосредованно, через влияние повышенного уровня ПТГ или сниженного уровня IGF-1 и/или дефицита VDR на мышечные клетки) (рис. 8) [105, 106].

Обоснование назначения альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) для профилактики и терапии глюкокортикоидиндуцированного остеопороза

После превращения в кальцитриол в печени и костях альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) противодействует неблагоприятным эффектам глюкокортикоидов (рис. 9) [97, 107–109]. Теоретически обоснованные механизмы действия полностью подтверждаются на практике. Например, ингибирование потери костной массы при применении альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) [110] было продемонстрировано при терапии глюкокортикоидами в очень высоких дозах, тогда как этого эффекта не наблюдалось при лечении витамином D, даже при применении его в высоких дозах [111]. Данные эффекты альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) абсолютно идентичны как при экзогенном глюкокортикоид­индуцированном остеопорозе, так и при эндогенном (синдром Иценко — Кушинга), что позволяет считать альфакальцидол высокоэффективным и безопасным средством для лечения остеопороза при данной нозологии.

Остеопороз при ревматоидном артрите

Кроме локализованной остеопении, у пациентов с ревматоидным артритом (РА) развивается остеопороз и, следовательно, возрастает риск переломов. Потеря костной массы происходит очень рано и коррелирует непосредственно с активностью заболевания, а позже — с отрицательными эффектами ограниченной подвижности (рис. 10) [97, 112]. Недавно продемонстрированное снижение уровней 1,25(OH)2D3 у пациентов с РА в корреляции с С-реактивным белком (CRP) имеет важное значение в патогенезе остеопороза, обусловленного РА, и может в дальнейшем способствовать воспалительному процессу [112]. Выраженный дефицит кальцитриола у ВИЧ-инфицированных пациентов был недавно объяснен ингибирующим эффектом TNF-α на синтез кальцитриола (1α-гидроксилирование) в почках [118]. Существует общее мнение о том, что цитокины (например, IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α) индуцируют резорбцию костной ткани не только при ревматических заболеваниях воспалительного генеза, но и при воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) [97]. Существуют, однако, новые наблюдения, свидетельствующие о том, что цитокины, подобно TNF-α, также препятствуют костеобразованию, способствуя апоптозу остеобластов [5].

Обоснование назначения альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) для ингибирования потери костной массы и модификации заболевания при РА и воспалительных заболеваниях кишечника

Активные метаболиты витамина D обладают иммунорегуляторными эффектами in vitro и in vivo [23, 24, 32], особенно посредством ингибирования IL-12 [13]. На клеточном уровне 1,25(OH)2D3 снижает экспрессию клеток Т-хелперов 1-го типа (Th-1) непосредственно или опосредованно, ингибируя IL-12 из моноцитов [13, 113]. В результате терапии альфакальцидолом или кальцитриолом увеличивается продукция Т-хелперов 2-го типа (Th-2), продуцирующих цитокины, которые обладают остеопротективным действием, подобно IL-4 и IL-10 [26, 113, 114]. Важно знать, что кальцитриол обладает протективными свойствами по отношению к остеобластам в плане индуцированной TNF-α гибели клеток [5]. Это объясняет, почему активные метаболиты витамина D могут повторно нормализовать сниженное образование новой костной ткани. Этот механизм был продемонстрирован in vivo на модели остеопении, опосредованной воспалением, экспериментальной модели на животных с имитацией потери костной массы при РА [115], при которой повышенные уровни цитокинов в сыворотке крови имеют существенное значение.

Таким образом, факторами, благодаря которым альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) — предпочтительное средство для профилактики и лечения остеопороза, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями [14, 97], являются следующие: модуляция цитокинов, в результате чего нормализуются разобщенные процессы ремоделирования костной ткани, улучшается качество кости за счет оптимизации процессов остеосинтеза и снижается риск падений вследствие устранения мышечной слабости и нарушений походки.

Однако остается еще ряд вопросов, касающихся иммуномодулирующих свойств альфакальцидола ­(Альфа ­Д3-Тева). Прежде всего, в какой мере ослабление иммунной системы (повышенные уровни резорбтивных цитокинов кости и ПТГ) у пациентов с инволютивным остеопорозом, особенно у пациентов, «быстро теряющих костную массу», приводит к потере костной массы? Во-вторых, в какой степени это нарушение поддается коррекции с помощью применения альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) [6, 7]: с помощью активации клеток-супрессоров или протективных цитокинов и их рецепторов [116]? Даже in vitro при изъятии клеток-супрессоров CD8 повышается число остеокластов на 40 %, и компенсация клеток CD8 приводит к тому, что повышенная дифференцировка остеокластов исчезает [7]. Следует внести ясность в вопрос эндогенного воздействия альфакальцидола (Альфа Д3-Тева), модифицирующего заболевание у пациентов с РА, хотя это воздействие очевидно в теории (рис. 11) [112] и в пилотном исследовании были предварительные доказательства, свидетельствующие в его пользу [117]. Ранее неизвестный иммунообусловленный механизм индукции дефицита кальцитриола отражает большое значение соответствующих, даже более высоких уровней кальцитриола для удовлетворительного функционирования иммунной системы [112, 118].

Заключение

С одной стороны, альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) в среднетерапевтической дозе 1 мкг 1 раз в сутки оказался очень эффективным средством в снижении быстрой постменопаузальной потери костной массы посредством восстановления нормального уровня кальцийрегулирующих гормонов, в первую очередь 1,25(OH)2D3 и фосфора, и, следовательно, соотношения Ca/PO4 в сыворотке крови, в результате чего повышается минерализация и улучшается микроархитектоника кости. С другой стороны, альфакальцидол ингибирует костно-резорбтивные цитокины, продукция которых увеличивается в период постменопаузы, и повышает TGF-β, таким образом восстанавливая сниженный апоптоз остеокластов, равно как и улучшая свойства остеобластов. Это, в свою очередь, усиливает процессы костного синтеза и угнетает процессы костной резорбции.

При изучении результатов экспериментальных исследований на животных и клинико-фармакологических исследований становятся более объяснимыми результаты клинических наблюдений, когда применение альфакальцидола (Альфа Д3-Тева), лишь умеренно увеличивая массу костной ткани, значительно снижало частоту переломов. Так как альфакальцидол, в отличие от всех остальных препаратов для лечения остеопороза, в качестве заместительной терапии оказывает комплексное воздействие, сходное с таковым естественного кальцитриола в организме человека.

При коррекции вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с инволютивным остеопорозом снижается выраженность эндостальной резорбции костной ткани и интракортикальной пористости (факторы, предрасполагающие к переломам). В результате проведения биомеханических испытаний было обнаружено улучшение механических свойств кости, что свидетельствует об улучшении качества костной ткани. Является ли снижение склонности к падениям результатом прямого или опосредованного влияния альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) на мышечную силу, нервно-мышечную координацию и постуральную функцию, необходимо выяснить в ходе проведения дальнейших исследований. Новые фармакологические экспериментальные исследования на животных показывают, что применение альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) в связи с его активацией в организме (в печени и костях) с точки зрения соотношения «польза/риск» является без-опасным и эффективным способом восполнения дефицита кальцитриола в организме пациента с остеопорозом. При этом нет непосредственной стимуляции всасывания кальция в кишечнике, как происходит в случае с приемом кальцитриола, что, естественно, значительно уменьшает риск развития гиперкальциемии.

Применение пищевых добавок кальция и витамина D у пожилых пациентов с дефицитом витамина D с остеопорозом и без него является экономически выгодной тера-пией для коррекции дефицита кальция/витамина D. Однако многие пациенты с остеопорозом не отвечают на эти виды терапии вследствие нарушений продукции кальцитриола и/или дефицита VDR, а также снижения сродства VDR к кальцитриолу в органах-мишенях. В этой ситуации терапия альфакальцидолом (Альфа Д3-Тева) оказывается гораздо эффективней, поскольку альфакальцидол является пролекарством и в обход эндогенной регуляции создает фармакологически активный уровень кальцитриола, необходимый для коррекции нарушений VDR. Терапия альфакальцидолом (Альфа Д3-Тева) является активной гормональной терапией остеопороза, в которой фармакологические эффекты, оказываемые на паращитовидные железы, обменные процессы в мышцах и нервах, а также на иммунную систему, способствуют снижению риска переломов. Таким образом, следует различать прием пищевых добавок витамина D в низких дозах и кальция для обеспечения базового поступления их суточной дозы в организм, применение их в качестве вспомогательного средства в терапии остеопороза, а также специфическую антиостеопоротическую терапию альфакальцидолом (Альфа Д3-Тева).

Улучшение понимания патогенеза остеопороза, индуцированного применением глюкокортикоидов, и фармакологических эффектов альфакальцидола ­(Альфа Д3-Тева) при этом типе потери костной массы, равно как и изучение специфических моделей на животных с имитацией потери костной массы при воспалительных заболеваниях, позволяет объяснить благоприятные эффекты альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) в этих условиях. Различные клинические исследования отчетливо продемонстрировали, что альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) способствует замедлению потери костной массы, обусловленной применением глюкокортикоидов, в отличие от обычного витамина D. Благодаря иммуномодулирующим свойствам альфакальцидола его применение (Альфа Д3-Тева) особенно целесообразно для профилактики остеопороза, развивающегося после трансплантации органов, и потери костной массы, обусловленной РА.

Кроме профилактики и лечения глюкокортикоидиндуцированного остеопороза и профилактики постменопаузальной потери массы костной ткани, альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) прежде всего показан для терапии остеопороза у пожилых женщин и мужчин. Альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) в комплексе с бисфосфонатами, эстрогенами или фторидами значительно более эффективен, чем монотерапия этими препаратами.

Применение альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) значительно снижает частоту переломов, основного осложнения при остеопорозе. Кроме того, препарат уменьшает интенсивность боли в спине. Этот факт, наряду с хорошей переносимостью альфакальцидола (Альфа Д3-Тева), а также простым и удобным способом его применения для пациентов, позволяет обеспечить более тщательное соблюдение пациентом режима и схемы лечения в долгосрочной перспективе, что является важной предпосылкой долговременной успешности этой терапии.