Международный эндокринологический журнал 6 (30) 2010

Дестабилизация стенокардии у больных с сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) — это яркое проявление уже свершившихся макрососудистых осложнений, когда становится уместным обсуждать возможности максимального торможения прогрессирования их и профилактики провоцирования более тяжелых исходов, включая и летальные.

Статины имеют серьезную доказательную базу [1–4] по способности улучшать течение и прогноз коронарной недостаточности, предотвращать многие сосудистые осложнения при всех формах ишемической болезни сердца (ИБС), что в полной мере касается и больных с сопутствующим СД-2 [5]. В связи с этим интенсивное изучение особенностей течения нестабильной стенокардии (НС) у больных СД-2, совершенствование методов лечения, в частности оптимизация липидокорригирующей терапии, продолжают оставаться актуальной проблемой.

Цель исследования: оценка соотношения степени контролирования гликемии и коррекции дислипидемии статинами с 2-годичным исходом НС у больных с СД-2, получающих медикаментозную терапию.

Материал и методы исследования

Дизайн исследования: открытое, обсервационное, с ретроспективным анализом. Под наблюдением находились 29 пациентов, поступивших в отделение ИБС РСЦК МЗ РУз с диагнозом: ИБС. Нестабильная стенокардия.

Критерии включения: типичные проявления впервые возникшей или прогрессирующей стенокардии, соответствующие рекомендациям ЕОК [6]; наличие документированного СД-2 (ВОЗ, 1999).

Критерии исключения: острый инфаркт миокарда (ОИМ) менее 3 месяцев; СД 2-го типа в стадии тяжелой декомпенсации, требующий лечения инсулином; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III–IV ФК; сложные нарушения ритма сердца; операция реваскуляризации коронарных артерий в анамнезе; тяжелые нарушения функции печени, почек.

Средний возраст 55,3 ± 1,4 года. ОИМ в анамнезе — 48,3 %; артериальная гипертензия (АГ) — 62,1 %; давность СД — 4,27 ± 0,70 года, ИБС — 5,67 ± 0,97 года.

Исследование включало: стационарный этап (I) и этапы амбулаторного наблюдения после выписки больного из стационара: 14–15 дней (II этап), 1 (III этап), 3 месяца (IV этап), с дальнейшим клиническим наблюдением больного 12 и 24 месяца.

Обо всех больных имелись сведения по демографическим факторам риска ИБС, клиническим показателям: динамике болевого синдрома за неделю до госпитализации; параметрам гемодинамики — частота сердечных сокращений (ЧСС), систолическое (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД), параметрам систолической и диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) и динамическому наблюдению за ЭКГ покоя. С применением стандартных методик определяли полный липидный спектр [7]. Концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) определялась по формуле Фридвальда [7]. Среди параметров углеводного обмена определяли гликемический профиль (натощак и постпрандиальную гликемию), гликированный гемоглобин [8, 9]. Сосудодвигательную функцию эндотелия изучали в пробах с реактивной гиперемией и нитроглицерином [10].

На этапах амбулаторного наблюдения (1 и 3 месяца) оценивалось клиническое течение ИБС, основные инструментальные и биохимические показатели, перечисленные выше.

Базисная терапия включала: антикоагулянты (гепарин) в остром периоде (100 %), аспирин (100 %), бета-адреноблокаторы (100 %), нитраты (95 %), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (95 %), аторвастатин (100 %). Все больные с целью коррекции углеводного обмена принимали глибенкламид в дозе 5,00 ± 0,25 мг/сут. Больные, которых перевели на прием инсулина, составили отдельную часть исследования, результаты которого опубликованы ранее [11, 12]. Статинотерапия назначалась на срок 3 месяца, после чего больному рекомендовали продолжить прием статина, однако комплайенс не контролировался.

К концу двухлетнего наблюдения больные были разделены на 2 группы: лица с благоприятным (1-я группа, n = 19 (65,5 %)) и неблагоприятным течением болезни (2-я группа, n = 10 (34,5 %)). К числу неблагоприятных исходов относили: фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, внезапную смерть, повторную госпитализацию по экстренным показаниям. У 3 пациентов развился фатальный ОИМ, у 1 — выполнена срочная реваскуляризация из-за неудовлетворенности консервативной терапией, у 6 имели место эпизоды дестабилизации стенокардии в виде перехода в нижний функциональный класс.

Полученные данные обработаны стандартными методами вариационной статистики с применением критерия Стьюдента для количественных параметров и критерия χ2 (Statistica, version 6.0).

При поиске прогностических критериев неблагоприятного исхода НС ориентировались на статистические показатели, документирующие отчетливые достоверные межгрупповые различия в частоте встречаемости признака в сравниваемых группах (по величине критерия χ2), а также на максимальную величину отношения частот встречаемости, отражающую дискриминирующую «мощность» анализируемого признака. Межгрупповые различия считались достоверными при значениях Р < 0,05.

Результаты исследования

В исходных параметрах (I этап) САД, ДАД, ЧСС, эхокардиографических показателях внутрисердечной гемодинамики не выявлено статистически достоверных межгрупповых различий, кроме ФВ ЛЖ, которая оказалась достоверно ниже соответствующего показателя у больных с благоприятным течением болезни (Р = 0,002). Начиная со II и всех последующих этапов наблюдается высокая статистическая достоверность различий по сравнению с исходными величинами по ЧСС, САД, ДАД (табл. 1), кроме КДР, КСР, ФВ.

Анализ липидного спектра больных, получавших аторвастатин, показывает, что у лиц с благоприятным течением ИБС имеет место статистически достоверная и проявляющая стабильность на каждом этапе наблюдения коррекция липидного спектра по 5 показателям (общий холестерин (ОХ), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), ХС ЛПНП, холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и триглицериды (ТГ)). В то время как у больных с неблагоприятным течением ИБС аналогичные изменения регистрируются лишь по 2 показателям (ОХ, ХС ЛПНП) и с меньшим постоянством (табл. 2).

Исходные величины HbA1 у больных с благоприятным течением были ниже, чем в группе сравнения (Р = 0,003), и к IV этапу наблюдения отмечается достоверное снижение его уровня в отличие от сравниваемой группы. Уровень гликемии натощак у больных 1-й группы достоверно снизился (P < 0,001) к IV этапу и в сравнении со 2-й группой (P < 0,001). У лиц с неблагоприятным течением болезни, несмотря на аналогичную коррекцию дозы сахароснижающим препаратом, имела место лишь тенденция к снижению средних величин показателя тощаковой гликемии.

Исходные абсолютные величины постпрандиальной гликемии у больных 1-й группы были недостоверно ниже, чем в группе сравнения (табл. 3).

Аналогичные закономерности выявлены в отношении абсолютных и относительных величин постпрандиального перепада гликемии (ППГ). При этом к IV этапу наблюдения в величинах «процентного» ППГ наметилась тенденция к статистически достоверной разнице (t = 1,852; Р = 0,07) между группами. Анализ позволил выявить пограничную величину этого показателя (исходная ППГ не выше +27,7 %), позволяющего дифференцировать больных с благоприятным и неблагоприятным течением. Этот признак с наибольшей частотой встречался среди больных 1-й группы — 57,9 % (11 из 19 пациентов). Во второй группе доля таких больных составила всего 10 % (1 из 10). Межгрупповые различия в частоте встречаемости этого признака оказались статистически достоверными (c2 = 4,37; Р = 0,036).

Анализ исходных структурно-функциональных показателей периферических артерий не выявил статистически достоверных межгрупповых различий по показателю толщины интимы-медии, средние величины которого составили для больных с благоприятным течением 0,84 ± 0,04 мм, для больных с неблагоприятным течением — 0,87 ± 0,08 мм (Р = 0,71).

Попытка анализа показателей реактивности сосудов и эндотелиальной функции не дала результатов, говорящих о каких-либо закономерностях, позволяющих дифференцировать больных групп сравнения или прогнозировать исходы болезни.

Обсуждение

Доказанным является факт целесообразности раннего назначения гиполипидемических препаратов (статинов) для оптимизации лечения больных острым коронарным синдромом (ОКС) [13–17], включая и лиц с сопутствующим СД-2 [18]. Вопрос важности параллельного контроля уровня гликемии и липидного спектра у больных НС с СД 2-го типа обсуждается, но определенный практический интерес представляет оценка значения уровня компенсации гликемии для прогностически значимой коррекции дислипидемии у больных НС с СД 2-го типа, получающих медикаментозную терапию. Ответы на поставленные вопросы позволили бы уточнить профиль пациентов с СД 2-го типа, у которых хорошо реализуется липидокорригирующее и прогностическое действие умеренных доз статинов.

У всех наблюдаемых больных имело место благоприятное течение НС в период госпитализации и ранний послегоспитальный период (14 дней).

Все больные получали базисную антиишемическую терапию, пероральные сахароснижающие препараты. В качестве препарата гиполипидемической терапии был выбран аторвастатин, который является одним из наиболее мощных статинов, продемонстрировавших высокую эффективность в улучшении исходов больных с ОКС [18]. Больные принимали умеренные фиксированные дозы (10 мг/сут) аторвастатина в течение 3 месяцев. По истечении этого срока было рекомендовано продолжить прием статина, однако приверженность к терапии не контролировалась. Через 2 года пациенты были распределены на 2 группы с благоприятным (отсутствие признаков дестабилизации, ОИМ, срочной реваскуляризации или других эпизодов дестабилизации ИБС) и неблагоприятным течением за период наблюдения. По всем оцениваемым параметрам (клиническим, гемодинамическим, биохимическим) не выявлено статистически достоверных межгрупповых различий. Отличительной особенностью, выявленной при анализе результатов, явилась выраженная индивидуальная неоднородность липидокорригирующего эффекта аторвастатина, что отчетливо ассоциировалось с характером течения ИБС.

В исследовании [19] было показано, что улучшение компенсации углеводного обмена у больных, не получавших статин, оказывало умеренное положительное влияние на липидный спектр, выражавшееся в достоверном увеличении фракции ХС ЛПВП.

Исходные величины уровня тощаковой гликемии и ППГ (как абсолютные величины, так и абсолютная и процентная разница относительно уровня тощаковой гликемии) у больных 2-й группы были несколько выше, но межгрупповые различия были статистически недостоверными за счет большой вариабельности показателей. Это объясняется не только тяжестью течения СД, но и влиянием ряда ситуационных факторов (стресс, боль, непривычные условия для больного, эффекты неотложных мероприятий) на показатели гликемии. В то же время исходный уровень гликированного гемоглобина у больных с неблагоприятным течением оказался достоверно выше, что подтверждало предположения о худшем контроле гликемии у больных 2-й группы. Дополнительным подтверждением этому явились данные, полученные на последующих этапах наблюдения. Так, к концу трехмесячного наблюдения статистически достоверные межгрупповые различия наблюдались в отношении не только гликированного гемоглобина, но и уровня тощаковой гликемии. Это обусловлено большей долей больных с благоприятным течением, у которых были достигнуты целевые уровни гликемии натощак и гликированного гемоглобина. В исследовании [20] была показана более высокая информативность такого показателя, как перепад гликемии (разница между уровнем тощаковой и постпрандиальной гликемии), как маркера неблагоприятного течения СД с макрососудистыми осложнениями. В нашем исследовании это мнение подтвердилось в отношении перепада гликемии, выраженного в процентах к исходному уровню тощаковой гликемии. Достоверные различия отмечены в отношении исходного уровня ППГ в группе больных с благоприятным течением болезни. У последних средние величины этого показателя были существенно ниже, чем в группе сравнения, что указывало на более благополучное состояние контроля гликемии. При этом доля лиц с умеренным приростом ППГ (не выше +27,7 %) составила более половины больных с благоприятным течением болезни, что было значительно (в 5 раз) и статистически достоверно выше, чем у больных с неблагоприятным течением. Обнаруженный факт позволяет рассматривать признак умеренного прироста ППГ как один из дискриминирующих маркеров для выделения больных с благоприятным течением болезни, положительно реагирующих на статинотерапию. Выбор относительного, а не абсолютного показателя величины постпрандиальной гликемии был сделан нами по соображениям преимуществ такого показателя, позволяющего сглаживать индивидуальные колебания абсолютных величин и добиваться уменьшения вариабельности показателей у этой чрезвычайно негомогенной группы пациентов.

Выводы

1. Для стратификации риска больных нестабильной стенокардией с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа необходимо детальное обследование в условиях специализированного кардиологического стационара с возможностью не только объективной оценки состояния сердечно-сосудистой системы, но и углубленного исследования липидного и углеводного обмена.

2. При этом пристальное внимание должно быть уделено «маскированной» группе пациентов, не имеющих явных маркеров неблагоприятного течения ИБС, но имеющих реальную угрозу неблагоприятного исхода.

3. Для больных НС с СД 2-го типа и нарушениями липидного спектра высокий прирост ППГ может быть маркером для дифференцирования потенциальных респондеров и нереспондеров на раннюю терапию умеренными дозами статинов.