Журнал «Здоровье ребенка» 5 (26) 2010

Сегодня многочисленные острые респираторные вирусные инфекции доминируют в инфекционной патологии развитых стран. Эпидемии гриппа, возникая каждые 2–3 года, а иногда и чаще, охватывают до 30–40 % населения. Грипп и обусловленные этой инфекцией осложнения — причина дополнительной смертности десятков тысяч людей. Респираторно-синцитиальная (PC) вирусная инфекция, которая у детей старшего возраста и взрослых обычно ограничивается вовлечением в патологический процесс верхнего отдела дыхательного тракта, в раннем детском возрасте является причиной тяжелых поражений его нижних отделов. Эпидемии PC-вирусной инфекции повторяются ежегодно. Тяжелые заболевания дыхательной системы у детей и более легкие поражения у взрослых вызывают вирусы парагриппа. До 2/3 всех острых респираторных заболеваний вирусной этиологии обусловлены риновирусами. Кроме поражений слизистой оболочки носовой полости, риновирусы могут вызывать трахеиты, бронхиты и бронхопневмонии. Аспирация, а также активация находящейся в носоглотке бактериальной микрофлоры определяет развитие бактериальных инфекционных заболеваний органов дыхания. Согласно экспертной оценке заболеваемость детей бактериальными пневмониями в Украине достигает 20 случаев на 1000 человек в год [1, 2]. По данным управления здравоохранения Донецкой области, заболеваемость пневмонией у детей выросла за последние 10 лет на 40 %.

Местом репродукции вирусов и размножения бактерий служат клетки эпителиальной выстилки дыхательного тракта, поэтому роль местного иммунитета дыхательной системы в устойчивости к возбудителям респираторных вирусных и бактериальных инфекций огромна.
Жизнедеятельность организма невозможна без обширного комплекса защитных приспособлений различной природы, обеспечивающих устойчивость дыхательной системы к чужеродным агентам. В то же время многочисленные патогенные микроорганизмы в ходе своей эволюции приспособились преодолевать эти барьеры. Они вызывают заболевания непосредственно в органах дыхательной системы либо используют их как входные ворота.

Как известно, дыхательные пути обладают собственными механизмами противоинфекционной защиты, включая систему местного иммунитета. В последние годы все чаще говорят об иммунологической активности дыхательных путей, которая связана с состоянием местного иммунитета. Местный иммунитет — это барьерная функция слизистых оболочек, включающая неспецифические защитные факторы слизистой оболочки и лимфоэпителиальные органы глотки, расположенные на пересечении воздухоносных и пищеводных путей, первыми реагирующих на очередное антигенное раздражение включением механизмов иммунной защиты.

Первоначально под местным иммунитетом подразумевался комплекс клеточных и секреторных неспецифических и специфических реакций, включающий барьерные функции клеток слизистой оболочки, фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, Т-клеточный иммунитет, антитела, антимикробные белки внешних секретов, ингибиторы ферментов. Местный иммунитет не отождествляется с секреторным иммунитетом, но в качестве его центрального звена рассматривается В-клеточный ответ лимфоидной ткани слизистых оболочек с участием железистого эпителия, поставляющего секреторный компонент. Позднее понятие местного иммунитета значительно расширилось и в настоящее время включает совокупность реагирования всех клеток лимфоидного ряда, заселяющих слизистые оболочки, в кооперации с макрофагами, нейтрофилами, эозинофильными гранулоцитами, тучными клетками и другими клетками соединительной ткани и эпителия. Специфические защитные механизмы слизистых оболочек, формирующие барьер и предохраняющие макроорганизм от болезнетворного воздействия различной патогенной и условно-патогенной микрофлоры, получили название иммунной системы слизистых, включающей иммунокомпетентные и вспомогательные клетки, иммуноглобулины различных классов, в том числе секреторные, цитокины.

Верхние дыхательные пути — нос, носовая полость, глотка — представляют собой самоочищающийся аэрозольный фильтр, обеспечивающий очищение вдыхаемого воздуха от значительной части взвешенных в нем частиц.

Через узкие передние носовые отверстия у детей воздух попадает в обширное пространство, образованное носовой перегородкой и раковинами. Здесь воздушная струя теряет свой ламинарный характер. Возникают вихревые турбулентные движения, приводящие к выпадению частиц на поверхности слизистой оболочки. Существенное значение в оседании более крупных частиц имеет и сила тяжести. В результате дыхательные пути задерживают все частицы размером от 50 мкм. Частицы различных размеров в дыхательной системе распределяются следующим образом: в носу, носовой полости и носоглотке задерживаются частицы размером более 50 мкм, частицы с диаметром 30–50 мкм проникают в трахею, 10–30 мкм — в бронхи, 3–10 мкм — в бронхиолы, 1–3 мкм — в альвеолы.

Слизистая оболочка носа (за исключением обонятельной области), носовой части глотки, гортани (кроме голосовых складок), трахеи и бронхов построена однотипно. Она состоит из эпителиальной оболочки, располагающейся на базальной мембране, и собственного слоя слизистой. Реснички эпителия дыхательной системы представляют собой цитоплазматические выросты длиной 3–5 мкм. В обычных условиях реснички находятся в непрерывном движении, совершая до 1500 колебаний/мин. Каждое колебание состоит из двух фаз — эффективной и возвратной. Под воздействием ресничек частица проходит 10 клеток эпителия за 1 с. Следовательно, время контакта микроорганизма с каждой из эпителиальных клеток крайне мало, что существенно затрудняет развитие инфекции. Из носа и носовой полости частицы попадают в глотку, откуда они либо отхаркиваются со слизью, либо заглатываются. Из бронхов, трахеи и гортани движение частиц и слизи также направлено в сторону глотки.

Под воздействием ряда факторов различной природы двигательная активность ресничек снижается или полностью подавляется. Например, при высыхании вязкость слизи резко возрастает и движение ресничек замедляется. Интенсивное воздействие табачного дыма приводит к поражению эвакуационного аппарата трахеи и бронхов, что ведет к задержке слизи и созданию условий, благоприятствующих развитию инфекции. Токсические продукты, образующиеся при репродукции вирусов и размножении патогенных бактерий в клетках эпителиальной выстилки дыхательных путей, особенно влияют на функциональную активность реснитчатых клеток.

Бокаловидные клетки являются типичными одноклеточными железами, выделяющими секрет на поверхность мерцательного эпителия. На поверхности слизистой оболочки открываются многочисленные серозно-слизистые железы, секреторные отделы которых локализованы в собственной ткани слизистой оболочки. У взрослых за сутки слизистая оболочка носа выделяет около 500 мл секрета.

Из носовой полости воздух через глотку, гортань, трахею и главные бронхи поступает в легкие, состоящие из разветвлений бронхиального дерева и альвеол. В бронхах среднего калибра реснитчатый эпителий более короткий и в конечных бронхиолах сменяется кубическим реснитчатым эпителием. В дыхательных бронхиолах кубический эпителий утрачивает реснички. Внутренняя поверхность альвеол выстлана однослойным плоским эпителием. В стенках альвеол и их просвете находится большое количество макрофагов. Судьба частиц, проникших в дистальные, не покрытые реснитчатым эпителием участки легких, различна. Частично они проникают в интерстиций в виде свободных частиц или частиц, захваченных макрофагами. Большинство же из них вместе с макрофагами транспортируется в участки бронхиального дерева, покрытые реснитчатым эпителием, откуда и удаляется. Эвакуации чужеродных частиц из дыхательных путей способствуют и защитные рефлексы — кашель и чихание. Комплекс перечисленных выше естественных защитных приспособлений настолько совершенен, что у здоровых людей бронхи и легкие стерильны.

В системе «наружных барьеров» слизистая оболочка верхних дыхательных путей представляет собой первую линию защиты организма против разнообразных патогенных факторов окружающей среды, таких как бактериальные, грибковые, вирусные, промышленные химические раздражители и загрязнения. В слизи дыхательных путей содержатся различные вещества, имеющие важное значение в неспецифической устойчивости к бактериальным и вирусным инфекциям, в том числе железосодержащие белки, гликопротеины, лизоцим и т.п. В местной защите от инфекции важное место принадлежит также эпителиальным клеткам. Они вырабатывают ряд протеинов и гликопротеинов, обладающих антимикробной активностью.

Устойчивость слизистых оболочек к микробному заражению представляет собой «первый эшелон иммунитета» и обеспечивается, в частности, механизмом колонизационной резистентности, препятствующей закреплению бактерий и других возбудителей на поверхности слизистых оболочек и кожи. Колонизационная резистентность включает комплекс специфических факторов местного иммунитета, к которым принадлежат ингибиторы микробной адгезии, биоцидные и биостатические продукты секретов, нормальная микрофлора, механические факторы (мерцательный эпителий), антитела.

Одним из главных узлов кооперации в системе противоинфекционной защиты является стыковка механизмов колонизационной резистентности слизистых оболочек и кожи с факторами, стабилизирующими внутреннюю среду. Ослабление антиколонизационных ресурсов открывает путь агрессивным агентам, вынуждая к подключению следующие эшелоны защиты.

«Вторую линию защиты» образуют системы нейтрофильных гранулоцитов и мононуклеарных фагоцитов, лимфоидная иммунокомпетентная система, функционирующие взаимосвязанно с гуморальными факторами защиты. Второй, наиболее общий, уровень противоинфекционной защиты определяется реакциями на внедрение возбудителя и его токсинов во внутреннюю среду, границы которой очерчены покровным эпителием.

Защита дыхательных путей представляет собой высокоинтегрированную систему, в которой выделяют физические и химические механизмы действия. К физическим защитным факторам относят рефлексы дыхательных путей — кашель, чихание, мукоцилиарный транспорт, секрецию слизи.

Слизистая оболочка верхних дыхательных путей большей частью покрыта тонким специализированным эпителием, создающим восприимчивый (чувствительный) барьер, который постоянно «бомбардируется» экзогенным живым или мертвым антигенным материалом. Слизистая оболочка носа очищает и согревает у взрослых 10 000–20 000 л воздуха в сутки. Нос выступает в роли входных ворот для множества воздушно-капельных инфекций. Слизистая носа содержит бактериостатические вещества, такие как лизоцим и лактоферрин, а также секреторные антитела.

Эпителий слизистой оболочки околоносовых пазух вырабатывает биологически активные вещества, выполняющие различные функции: бактериостатическую, расширение бронхов, сужение кровеносных сосудов.

Слизистая оболочка среднего уха в отличие от других слизистых оболочек не подвергается постоянному воздействию многочисленных микробных агентов и чужеродных макромолекул. Здоровая слизистая оболочка среднего уха состоит в основном из базальных клеток, нереснитчатых клеток с секреторными гранулами, в меньшей степени из реснитчатых клеток, содержащих и не содержащих секреторные гранулы. Подобно другим слизистым оболочкам, защита слизистой среднего уха осуществляется неспецифическими и иммунными защитными механизмами. Главная роль в неспецифической защите полостей среднего уха принадлежит слуховой трубе, обеспечивающей гомеостаз.

Слуховая труба осуществляет вентиляцию, защиту от проникновения патогенных факторов из носоглотки, однонаправленный мукоцилиарный транспорт из полостей среднего уха в носоглотку. Слизистая слуховой трубы и прилегающих областей среднего уха покрыта реснитчатым эпителием с секреторными железами. Вырабатываемая слизь и движение ресничек обусловливают мукоцилиарный транспорт — высокоэффективный механизм, предупреждающий попадание и удаляющий частицы и микроорганизмы, проникшие в полость среднего уха. Полость среднего уха обладает латентной иммунной системой с редкими плазматическими клетками и лимфоцитами и небольшим числом организованных лимфоидных фолликулов.

Повышенная устойчивость организма к повторному заражению одним и тем же возбудителем объясняется присоединением к естественной устойчивости приобретенного иммунитета. Материальным субстратом специфического гуморального и клеточного иммунитета является, как известно, лимфоидная система. В дыхательной системе различные лимфоидные образования представлены чрезвычайно обильно. Субэпителиальный слой собственной ткани слизистой оболочки дыхательных путей содержит преимущественно лимфоидные клетки, и поэтому в носовой полости его иногда называют «лимфоидным слоем».

Наиболее обширные скопления лимфоидных фолликулов сосредоточены в тех участках носовой полости, где скапливается основное количество чужеродных частиц, выпадающих из воздуха. Как уже упоминалось, основным «контейнером» этих частиц является глотка. Здесь и расположены лимфоэпителиальные образования — миндалины. На своде носоглотки локализована носоглоточная миндалина, состоящая из 5–6 продольных валикообразных складок, в стенках которых заложены лимфоидные фолликулы. Эта миндалина хорошо развита лишь у детей, у взрослых же она нередко атрофирована. В глотке же имеются две трубные миндалины, расположенные между глоточными отверстиями слуховых труб и мягким небом. Вместе с миндалиной языка и небными миндалинами они образуют почти полное кольцо. Отток лимфы из носовой полости и глотки происходит в глубокие шейные и заглоточные лимфатические узлы, из нижних дыхательных путей — в трахеальные и бронхотрахеальные узлы, из легких — в легочные, бронхолегочные, бронхотрахеальные и бифуркационные узлы.

Таким образом, дыхательная система обладает комплексом защитных приспособлений, в котором гармонично сочетаются и дополняют друг друга механизмы естественной устойчивости и приобретенного иммунитета.

Недостаточность выработки защитных факторов при заболеваниях дыхательных путей, снижение активности иммунитета нередко обусловливают распространение этиологически значимого инфекционного агента в низлежащие структуры легких и способствует развитию патологического процесса [3–5]. Исходя из этого, при воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы целесообразно назначение препаратов, корригирующих активность местных противоинфекционных факторов.

Хотя в литературе имеются довольно обширные сведения об изменениях в иммунном статусе у детей с заболеваниями органов дыхания [6–9], данных о состоянии местных факторов защиты, в частности лизоцима, в случаях заболеваний, вызванных различными этиологическими возбудителями (внутри- и внеклеточными), недостаточно [4–6]. Это особенно важно, когда участились случаи развития заболеваний респираторного тракта, связанных с «медленными» персистирующими инфекциями, в частности обусловленных Chlamydophila pneumoniae.

Лизоцим (мурамидаза; с греч. lýsis — растворение, распад и zýme — закваска) — фермент класса гидролаз, один из древнейших факторов неспецифической защиты организма, принимающий активное участие в процессах регуляции местного иммунитета. Лизоцим был случайно открыт Александером Флемингом в 1922 г. Однажды во время лабораторных опытов простуженный естествоиспытатель чихнул на одну из чашек Петри с микроорганизмами. При этом он отметил ограничение роста микробов в участках, куда попала слюна.

Дальнейшие исследования показали, что лизоцим — физиологический компонент неспецифического иммунитета. Его продукция организмом усиливается в ответ на воздействие микробных факторов. Лизоцим содержится в первую очередь в местах соприкосновения организма с окружающей средой — в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, слезной жидкости, грудном молоке, слюне, слизи носоглотки и т.д. В больших количествах лизоцим содержится в слюне, чем объясняются ее антибактериальные свойства. В грудном молоке человека концентрация лизоцима весьма высока (около 400 мг/л). Это намного больше, чем в коровьем. При этом концентрация лизоцима в грудном молоке не снижается со временем, через полгода после рождения ребенка она начинает возрастать [10, 11].

В медицинской практике применяют лизоцим, выделенный из белка куриного яйца — самого богатого источника данного фермента. Схожесть физико-химических свойств и антигенных структур экзогенного и эндогенного (человеческого) лизоцимов определяет единые механизмы регуляции их уровня в организме.

Лизоцим, являясь гидролитическим энзимом секретов слизи, способен разрушать пептидогликановый слой клеточной стенки бактерий. Лизоцим продуцируется макрофагами и клетками эпителия слизистых оболочек и обладает бактерицидной активностью, направленной главным образом против грамполо­жительных стрептококков и стафилококков. Под действием лизоцима происходит разрушение, лизис клеточной стенки грамположительных микроорганизмов. При контакте с антителами и комплементом лизоцим может инициировать лизис бактерий, уже обладающих устойчивостью к другим воздействиям [12].

Лизоцим гидролизует связи между N-ацетил­мурамино­вой кислотой и N-ацетил­глюкозамином гигант­ских полимеров в пептидогликане. При этом в организм больного выделяется мурамилдипептид, мощный природный стимулятор иммунитета. В результате происходит не только уничтожение самих возбудителей простудных заболеваний, но и активация иммунной системы человека, что препятствует размножению вирусов. По данным А. Ленинджера, в слюне именно лизоцим наряду с секреторной формой IgA является главным из факторов неспецифической резистентности [13].

В желудочно-кишечном тракте эндогенный лизоцим наряду с другими ферментами входит в состав пищеварительных соков. В отношении условно-патогенных микроорганизмов лизоцим, постоянно присутствующий в содержимом желудочно-кишечного тракта, проявляет антибактериальную активность, усиливающуюся во взаимодействии с другими факторами неспецифической защиты (иммуноглобулинами, лактоферрином, пищеварительными ферментами). Доказано, что дефицит лизоцима в пищеварительном тракте приводит к снижению антиадгезивных и бифидогенных свойств пищеварительных секретов, нарушениям процесса пищеварения. Это создает условия для активации условно-патогенных микроорганизмов, их «прорыва» через физиологические барьеры организма с развитием эндогенной инфекции у детей с вторичными иммунодефицитами и сниженной противоинфекционной резистентностью. Низкий уровень лизоцима в пищеварительном тракте приводит к хронизации болезней пищеварительной системы и аллергизации детей.

Как следует из исследований А.А. Баранова и соавт., Т.П. Марковой, Д.В. Чувирова [14], у 100 % детей, болеющих респираторными заболеваниями более 4 раз в год, отмечается выраженный дисбаланс между лизоцимом и иммуноглобулинами в секрете ротовой полости. В наших исследованиях содержание лизоцима и секреторного иммуноглобулина А в слюне при внебольничных пневмониях у детей различного возраста почти в три раза меньше в сравнении с показателями здоровых сверстников. Особенно значимый дефицит лизоцима отмечен в случаях респираторной патологии, обусловленной Chlamydophila pneumoniae [15].

Эффект экзогенного лизоцима зависит не только от его дозы, но и от функционального состояния организма, его клеточных и гуморальных систем обеспечения гомеостаза. Так, в комбинации с антибактериальными препаратами лизоцим потенцирует их, а в сочетании с секреторным IgA вследствие нейтрализации кислых продуктов оказывает мощное противовоспалительное действие.

Стимуляция лизоцимом неспецифической резистентности организма ребенка и иммунитета в наибольшей степени проявляется при их угнетении: у часто и длительно болеющих, ослабленных детей групп риска, поэтому у данной категории целесообразно применение Лисобакта®. Состав таблетки: 20 мг — это лизоцима хлорид, 10 мг — пиридоксина гидро­хлорид. Лизоцим способствует снижению антигенной нагрузки на организм часто болеющих детей, так как препятствует проникновению чужеродных агентов во внутреннюю среду организма путем стимуляции фагоцитоза и усиления кооперативных функций Т-популяций лимфоцитов, а также бактериологических и антиадгезивных свойств иммуноглобулинов. Лизоцим способствует ускорению репаративных процессов, в том числе при афтозных стоматитах, повышает восприимчивость микробов к воздействию антибиотиков. Лисобакт® эффективен в отношении грамположительных, грамотрицательных бактерий и вирусов.

Проведенные исследования по оценке эффективности Лисобакта® (Ю.Г. Бурмак с соавт., 2002) у часто и длительно болеющих детей при острых респираторных заболеваниях показали, что его назначение способствует положительной динамике клинических симптомов. У детей, получавших Лисобакт®, отмечали более быстрое купирование интоксикационного синдрома, катаральных явлений в носо- и ротоглотке, восстановление эмоционального статуса, сна и аппетита. Кроме того, у детей, получавших Лисобакт®, респираторное заболевание протекало без осложнений.

По данным С.В. Кузнецова с соавт. (2002), назначение детям с острым гнойным тонзиллитом в возрасте от 3 до 5 лет на фоне базисной терапии Лисобакта® в возрастной дозировке также способствовало положительной динамике клинической симптоматики и нормализации гематологических показателей. После курса лечения Лисобактом® на фоне базисной терапии у детей достоверно быстрее (по сравнению с группой детей, не получавших Лисобакт®) происходила нормализация гематологических показателей. Также быстрее по мере выздоровления детей увеличивалось содержание секреторного иммуноглобулина А в слюне. Идентичные данные на фоне использования Лисобакта® получены и в наших исследованиях при лечении пневмоний [15].

Таким образом, лизоцим, фермент, определяющий основное действие Лисобакта®, литически действующий на вирусы, бактериальную флору, обладающий противовоспалительным, иммуномодулирующим и потенцирующим антибиотик действием, является эффективным средством лечения и профилактики респираторных заболеваний у детей и взрослых.