Журнал «Здоровье ребенка» 5 (26) 2010

Системная дисплазия соединительной ткани (ДСТ) — распространенное состояние, которое имеет различные фенотипические и висцеральные проявления, характеризуется особенностями метаболизма и является фоном для развития воспалительных, аутоиммунных, дегенеративных изменений в различных органах [1, 2]. В настоящее время дисплазия соединительной ткани рассматривается как нарушение структуры соединительной ткани в эмбриональный и постнатальный периоды вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, которое приводит к расстройству гомеостаза на тканевом, органном, организменном уровнях с прогредиентным течением [2, 9, 10]. По данным Т.И. Кадуриной (2000), ДСТ — это полиорганная и полисистемная патология с прогредиентным течением, в основе которой лежит генетический дефект синтеза или/и катаболизма компонентов внеклеточного матрикса [3].

Известно около 200 видов наследственной патологии, обусловленной нарушениями метаболизма соединительной ткани [1]. Широкий спектр патологических состояний, обусловленных структурными нарушениями соединительной ткани, определяется сложностью строения и многообразием ее функций.

Современная наука рассматривает соединительную ткань как совокупность различных видов тканей, объединенных общностью происхождения и строения. Она составляет около 50 % всей массы тела, образует опорный каркас (скелет), наружные покровы, сухожилия, хрящи, связки, строму органов, а также формирует внутреннюю среду организма, через которую все структурные элементы получают питательные вещества и отдают продукты метаболизма [3]. Соединительная ткань делится на собственно соединительную ткань, хрящевую и костную. Собственно соединительная ткань, в свою очередь, делится на волокнистую ткань и соединительную ткань со специальными свойствами. К последней относятся ретикулярная, жировая, пигментная и слизистая ткани. Волокнистая соединительная ткань в зависимости от содержания волокнистых структур может быть рыхлой и плотной. Для плотной соединительной ткани характерно преобладание волокнистых структур и прежде всего коллагеновых волокон, ориентация которых в пространстве определяет деление волокнистой соединительной ткани на оформленную и неоформленную. Рыхлая соединительная ткань состоит из клеток и межклеточного вещества. К клеточным элементам рыхлой соединительной ткани относятся фибробласты, макрофаги, плазмоциты, тканевые базофилы, адипоциты, пигментоциты, клетки адвентиция, а также лейкоциты, которые мигрируют из крови [4].

Межклеточное вещество состоит из волокнистых структур (коллагеновые, эластические, ретикулярные волокна) и основного вещества. Основное (аморфное) вещество представлено водой, белками, липидами, полисахаридами, минеральными веществами (Mg, Ca, K, Na). Одним из основных видов волокон соединительной ткани являются коллагеновые волокна, которые состоят преимущественно из коллагена — фибриллярного белка, являющегося главным компонентом экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. В настоящее время известно 20 типов коллагена [5]. Синтез коллагена кодируется определенными генами (в геноме человека их 50) [6].

Фибробласты — наиболее многочисленный и функционально значимый клеточный тип, ответственный за поддержание структурной целостности волокнистой со­единительной ткани. Фибробласты — это основные клетки — продуценты межклеточного вещества. Они синтезируют как основные волокнистые структуры, в том числе и коллаген, так и основные компоненты аморфного вещества [1]. Помимо этого фибробласты участвуют в синтезе коллагеназ — ферментов, разрушающих коллаген.

Ремоделирование (то есть деградация или протеолиз) коллагеновых волокон (внеклеточного матрикса — ВКМ) производится посредством матриксных металлопротеиназ (ММП). В геноме человека присутствуют не менее 200 ММП-подобных генов, включая собственно ММП (25 генов). Активность индивидуальных ММП может регулироваться взаимодействиями со специфическими тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TИMП-белки). Для каждой специфической ММП существует специфический TИMП-белок. Специфические ММП, которые ремоделируют коллагеновые волокна, удаляя основные структурные опоры соединительной ткани, известны под названием «коллагенaз» [7, 8].
Таким образом, соединительная ткань и, в частности, ее внеклеточный матрикс — сложнейшая многокомпонентная система. В биохимическом аспекте высокая степень организованности и упорядоченности межклеточного матрикса выражается специфическими количественными соотношениями образующих его биополимеров. Любые отклонения от этих специфических соотношений не могут не повлечь за собой нарушения структуры и функций соединительной ткани.

В этом аспекте представляют интерес изучение механизмов гомеостаза магния и его роль в формировании отдельных компонентов соединительной ткани.

Среди катионов, присутствующих в организме человека, ион магния (Mg2+) находится на четвертом месте по распространенности (после натрия, калия и кальция). Магний необходим для адгезии и миграции клеток, энергетического метаболизма, транскрипции ДНК, стабильности РНК, белкового синтеза. Магний является коферментом более чем в трехстах белковых структурах. С физиологической точки зрения до 53 % магния концентрируется в костной ткани, дентине и эмали зубов и около 20 % — в тканях с высокой метаболической активностью (мозг, сердце, мышцы, надпочечники, почки, печень). Только 10 % всего магния в организме человека находится вне клеток, и 90 % магниевых ионов концентрируется внутри клеток в форме Mg2+-ATФазы (30 % в митохондриях, 50 % в цитозоле и 10 % в ядре) [9–11]. Уменьшение количества ежедневно принимаемого магния может компенсироваться возрастающей адсорбцией магния в кишечнике и уменьшением выделения его через почки. Эти процессы транспорта магния регулируются рядом гормонов, включая антидиуретический гормон, глюкагон, кальцитонин, гормон паращитовидной железы (паратгормон) и инсулин [12].

Биодоступность магния в организме регулируется рядом генов, среди которых наиболее важны TRPM6 и TRPM7. Белок TRPM6 (англ. transient receptor potential cation channel 6) является ионным каналом, транспортирующим двухвалентные катионы. TRPM6 специфически взаимодействует с другим магний-проницаемым каналом — TRPM7, что приводит к сборке функциональных комплексов TRPM6/TRPM7 на поверхности клетки [13]. Мутации в TRPM6 могут приводить к гипомагнезии и вторичной гипокальциемии [14]. TRPM7 ответственен за дефицит магния, связанный с эмоциональным стрессом под действием катехоламинов [15].

При гипомагнезии увеличивается экспрессия и другого гена ионного транспортера SLC41A1 (сольват-транспортер типа 41.1): в эксперименте у мышей на безмагниевой диете экспрессия мРНК гена SLC41A1 увеличивается в почках, кишечнике и сердце [16].

Регулирует обмен магния и кальция магний-чувствительный рецептор плазматической мембраны (ген CASR), который экспрессируется в паращитовидной железе и в почечных канальцах. Благодаря высокой чувствительности к небольшим изменениям в концентрациях циркулирующих кальция и магния CASR действует как сенсор (датчик), реагирующий на концентрацию катионов, и играет существенную роль в поддержании катионного гомеостаза [17].

Наиболее общий эффект воздействия магния на любую ткань заключается в том, что ионы магния необходимы для стабилизации некодирующих РНК. Дефицит магния приводит к увеличению числа дисфункциональных молекул тРНК, таким образом снижая и замедляя общую скорость белкового синтеза. Помимо тРНК магний также стабилизирует небольшие ядерные РНК (так называмые snRNA) [18]. Следовательно, дефицит магния в соединительной ткани приведет к замедлению синтеза всех структурных молекул (включая протеогликаны, гликозаминогликаны, коллагены и эластин). Поскольку синтез структурных молекул, столь необходимых для восстановления соединительной ткани, замедляется, то процессы восстановления также тормозятся, и это приводит к ухудшению механических характеристик ткани.
Ионы магния могут модулировать активность соответствующих биосинтетических ферментов. Например, гиалуронансинтетазы HAS1, HAS2 и HAS3 содержат ион магния в активном центре. Также известно, что действие ингибиторов гиалуронидаз (ферментов, деградирующих гиалуронан) зависит от концентрации ионов магния [19]. Таким образом, дефицит магния может приводить к снижению активности гиалуронансинтетаз и в то же время к повышению активности гиалуронидаз (так как ингибиторы перестают действовать при недостатке магния). Оба эти процесса приведут к ухудшению механических свойств нитей гиалуронана и к частичной деградации аморфного вещества, образующего основу внеклеточного матрикса.

Эксперименты на животных подтверждают влияние магния на биологическую активность ММП. У мышей с искусственно вызванным дефицитом магния стенка аорты была значительно тоньше, чем у контрольных животных. Специфическая окраска двух основных типов волокон (коллагена и эластина) показала существенные структурные изменения обоих компонентов. Эти изменения коррелировали с повышением общей активности матричных металлопротеиназ MMP2 и MMP9 [20]. В клетках гладкой мускулатуры сосудов у крыс добавление магния уменьшало общую активность MMP2 прямо пропорционально дозе магния [21].

Данные, приведенные выше, позволяют предположить, что дефицит магния должен приводить к повышению активности ММП (в частности, коллагеназ), которые начинают деградировать структурные компоненты ВКМ (прежде всего коллаген) с более высокой скоростью.
Эффекты магния на соединительную ткань не ограничиваются коллагеном и коллагенaзами. Микрофибриллы и эластин — основные компоненты эластических волокон. Деградация волокон эластина может значительно возрастать (в 2–3 раза) в присутствии магния [22]. Дефицит магния способствует более низкой активности эластаз и большей концентрации эластических волокон.

Трансглутаминаза — фермент, формирующий поперечные глутамин-лизиновые сшивки, соединяющие вместе цепи эластина, активизируется кальцием и ингибируется магнием [23, 24]. Mагний может ингибировать медь-зависимую лизилоксидазу (LOX) [25], также участвующую в поперечной сшивке цепей эластинов и/или коллагенов. Следовательно, дефицит магния может приводить к активации поперечной сшивки коллагенов и эластинов, и этот процесс, наряду с увеличением активности ММП, приведет к своего рода грануляризации соединительной ткани, расслоению на этакие «пластинки», состоящие из наполовину деградированных молекул коллагенов, что в результате приводит к уменьшению механической прочности.

Таким образом, имеющиеся данные позволяют сделать вывод, что наиболее вероятные механизмы воздействия дефицита магния на соединительную ткань — это: 1) усиление деградации коллагеновых волокон, 2) синтез дефектного коллагена из-за нарушения структуры и сборки коллагеновых волокон, 3) нарушение соотношения коллагеновых и эластических волокон в сторону увеличения последних, 4) замедление синтеза всех структурных молекул соединительной ткани. Следовательно, магнию принадлежит существенная роль в формировании нормальной структуры соединительной ткани, и нарушение гомеостаза магния является одним из этиологических факторов формирования дисплазии соединительной ткани.

В настоящее время выделено множество фенотипических признаков ДСТ и микроаномалий, которые условно можно разделить на внешние, определяемые при физикальном обследовании, и внутренние, то есть признаки ДСТ со стороны внутренних органов и центральной нервной системы. Ежегодно увеличивается количество регистраций микроаномалий и морфогенетических вариантов у детей, которые в отличие от пороков находятся около границ вариантов нормального строения органов и незначительно нарушают их функции.

К наиболее характерным внешним фенотипическим признакам ДСТ относятся [1–3]: долихоцефалия, асимметрия черепа; эпикант, узкие глазные щели, радиально-лакунарный тип радужки, голубые склеры; асимметрия ушей, низкое расположение ушей, оттопыренные уши, малые или приросшие мочки, неправильная форма завитков, дарвинов бугорок, отсутствие козелка; «готическое» небо, умение сворачивать язык в трубочку; аномалии прикуса, рост зубов вне зубного ряда, множественный кариес; деформации грудной клетки (воронкообразная, килевидная, плоская), гипомастия; сколиоз, сглаженность грудного кифоза, усиление поясничного лордоза; короткие или кривые мизинцы, утолщение ногтевых фаланг, IV палец кисти длиннее II, признак запястья, Х- или О-образное искривление ног, II палец стопы длиннее I, «сандалевидная» 1-я межпальцевая щель стопы; умение приводить I палец к предплечью, переразгибание V пястно-фалангового сустава на 90°, переразгибание локтевых или коленных суставов более 10°, умение коснуться ладонями пола при разогнутых коленях, дорсальное сгибание стопы более 45°, плоскостопие; тонкие волосы, повышенная ломкость ногтей, келлоидные рубцы, необъяснимые стрии, обилие родинок, очаги гипер- или депигментации, гипертрихоз, подкожные узелки; гемангиомы, телеангиэктазии.

Висцеральными маркерами ДСТ являются [1–3]:

1) сердечно-сосудистая система: а) предсердия и межпредсердная перегородка — пролабирующий клапан нижней полой вены, увеличенная евстахиева заслонка более 10 мм, открытое овальное окно, небольшая аневризма межпредсердной перегородки, аномальные трабекулы в правом предсердии, пролабирующие гребенчатые мышцы в правом предсердии; б) трикуспидальный клапан — смещение септальной створки в полость правого желудочка в пределах 10 мм, дилатация правого атриовентрикулярного отверстия, пролабирование трикуспидального клапана; в) легочная артерия — дилатация ствола легочной артерии, пролабирование створок клапана легочной артерии; г) аорта — погранично узкий корень аорты, погранично широкий корень аорты, дилатация синусов Вальсальвы, двустворчатый аортальный клапан, асимметрия створок аортального клапана, пролабирование створок аортального клапана; д) левый желудочек — деформация выносящего тракта желудочка с систолическим валиком в верхней трети межжелудочковой перегородки, продольная трабекула в полости левого желудочка, поперечная трабекула в полости левого желудочка, диагональная трабекула в полости левого желудочка, небольшая аневризма межжелудочковой перегородки; е) митральный клапан — пролабирование митрального клапана, эктопическое крепление хорд передней створки клапана, эктопическое крепление хорд задней створки клапана, нарушенное распределение хорд передней створки клапана, нарушенное распределение хорд задней створки клапана, дополнительные группы папиллярных мышц, аномальное расположение основания папиллярных мышц; 2) бронхолегочная система: поликистоз легких, первичная эмфизема легких, спонтанный пневмоторакс, трахеобронхиальная дискинезия; 3) пищеварительная система: висцероптоз, деформация и/или гипотензия желчного пузыря, недостаточность баугиниевой заслонки; 4) мочеполовая система: нефроптоз, атопия почки и/или мочевыводящих путей, аномалия половых органов.
В настоящее время известно около 200 видов наследственной патологии, обусловленной нарушениями со­единительной ткани. Их объединяют в две группы дисплазий: дифференцированные и недифференцированные соединительнотканные дисплазии. Первая группа включает в себя заболевания соединительной ткани, имеющие определенный тип наследования и четкую симптоматику (синдромы Марфана, Элерса — Данлоса и др.). Вторая группа включает в себя множество вариантов аномалий соединительной ткани без четкой очерченной симптоматики и носит название «недифференцированная дисплазия соединительной ткани» (НДСТ).

По данным Е.В. Земцовского [7], под недифференцированными (неклассифицируемыми) дисплазиями соединительной ткани следует понимать нарушения структуры и функции соединительной ткани, по своим фенотипическим и клиническим проявлениям не укладывающиеся в уже известные моногенные наследственные расстройства соединительной ткани и иные диспластические синдромы и фенотипы.

Синдром дисплазии соединительной ткани проявляется внешними фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани в сочетании с диспластическими изменениями соединительной ткани и клинически значимой дисфункцией одного или нескольких внутренних органов [1–3].

Оценка комплекса выявленных внешних фенотипических признаков дает возможность заподозрить висцеральные проявления дисплазии соединительной ткани уже на стадии объективного клинического обследования ребенка. Внимания требуют даже единичные внешние маркеры, так как при недифференцированном синдроме дисплазии соединительной ткани они сочетаются с различными висцеральными проявлениями дисплазии со­единительной ткани. Дети даже с единичными качественно значимыми внешними фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани требуют тщательного инструментального обследования для выявления аномалий внутренних органов. Нарушения гомеостаза магния играют существенную роль в формировании дисплазии соединительной ткани, что необходимо учитывать в лечении детей с этой патологией.