Международный эндокринологический журнал 7 (31) 2010

Введение

Концепция о ключевой роли йода в функциональной и структурной реорганизации щитовидной железы (ЩЖ) в настоящее время считается общепризнанной [1, 2]. К хорошо изученным аспектам описываемой проблемы можно отнести роль йодного дефицита в нарушении функции ЩЖ, включая данные о патогенетических механизмах на уровне тиреоидной ткани и гипоталамо-гипофизарной нейроэндокринной системы (ГГНС) [3]. Вместе с тем в литературе встречаются сведения о том, что морфофункциональное состояние ЩЖ в той или иной мере зависит от поступления других эссенциальных (селен, цинк, медь) и токсичных химических элементов. В отношении последних подробно описаны разнообразные биологические эффекты на разных уровнях организации живого и вариантах экспозиции, в популяционных исследованиях и эксперименте [4]. Накопление токсичных микроэлементов в организме человека и животных при этом чаще связывают с воздействием неблагоприятных факторов среды обитания, например промышленных производств. Кроме того, в последние годы в литературе появились работы, связывающие действие ряда микроэлементов с развитием относительного дефицита йода в организме, что расценивается авторами в качестве возможного механизма развития патологии ЩЖ. Эти сведения позволили сформулировать концепцию йодного дефицита как комплексного микроэлементоза и выдвинуть задачи поиска новых струмогенных факторов. Однако немногочисленность популяционных исследований в этой области и экспериментальных подтверждений нарушенного структурно-функционального гомеостаза ЩЖ диктует необходимость комплексного популяционного исследования и моделирования дефицита микроэлементов с последующим их включением для разработки новых подходов к коррекции микроэлементных дисбалансов и нарушений функций органа.

Цель исследования — определение роли эссенциальных и токсичных микроэлементов как факторов, обусловливающих структурно-функциональное состояние щитовидной железы.

Объем и методы исследования

В ходе работы было проведено обследование жителей Оренбургской области в возрасте от 16 до 58 лет (n = 1310). При этом группы обследованных различались по возрасту и социальному статусу и состояли из учащихся колледжей и студентов университета (n = 396), работников промышленных предприятий (n = 611), служащих (n = 303). Среди работников промышленных предприятий были отобраны три рандомизированные по полу и возрасту группы людей с различными доминирующими вредными факторами производства: работники электроэнергетических предприятий (профессиональная группа ЭЭП; n = 121), рабочие промышленного производства ПО «Стрела» (ПП; n = 190) и рабочие химического предприятия (ХП; n = 179). Работники промышленного производства были связаны с паяльными, сварочными, литейными и кузнечными работами. Работники химического производства — с обработкой резин, резинотехнических изделий и пластмасс, малярными работами. Работники электро-энергетических предприятий подвергались воздействию таких факторов, как электромагнитные и магнитные поля электроустановок, тепловое излучение, шум.

Группа служащих (n = 303) включала в себя работников офисов предприятий и учреждений, не подвергавшихся влиянию вредных производственных факторов. В указанных профессиональных группах проведено исследование, включающее оценку среднесуточного потребления нутриентов и элементного статуса волос, сбор клинического анамнеза, а также консультирование врачами — терапевтом и эндокринологом. По показаниям проводилось комплексное изучение структуры (ультразвуковое исследование сканером с датчиком 7,5 МГц; оценка пальпаторных размеров ЩЖ классификации ВОЗ, 1994) и функции ЩЖ (определение уровня Т3 (общий), Т4 (свободный) и тиреотропного гормона (ТТГ); ИФА тест-наборы ЗАО «Вектор-Бест» и ООО «Иммунотех», Россия; анализатор StatFax, США). Оценка микронутриентной обеспеченности проведена у 496 человек с помощью программы «АСПОН-Питание» (утверждена МЗ РФ в 1996 г.). Полученные данные по содержанию основных питательных веществ и калорийности сравнивались с рекомендуемыми ВОЗ нормами потребления, микронутриентов — с адекватными уровнями потребления (АУП) пищевых и биологически активных веществ.
Вычисление суммарного коэффициента относительного содержания макроэлементов, эссенциальных и токсичных микроэлементов осуществлялось по формуле:

Ксум = К1 + K2 + K3 + Kn,

где К1, K2, K3, Kn — уровни содержания химических элементов по отношению к 50-му центилю диапазона выявленных концентраций.
Экспериментальное изучение влияния эссенциальных и токсичных микроэлементов на структурную организацию и функционирование щитовидной железы производили, используя оригинальные подходы к формированию дефицитов йода, селена и цинка в организме лабораторных животных. Основой исследования явилось применение разнообразных полусинтетических рационов, отличающихся по содержанию изучаемых химических элементов.

Принципиальная схема экспериментального исследования включала в себя следующие периоды: а) синхронизация животных на специальной диете с тотальным минеральным дефицитом; б) формирование сбалансированного или дефицитного по йоду, селену и цинку состояния при использовании полусинтетических рационов; в) восполнение дефицитов дозированными количествами йода, селена, цинка или комплекса этих элементов либо воздействие токсичными свинцом и кадмием.

Исследование проводилось на самцах крыс линии Wistar (питомник РАМН «Столбовая») массой 100–250 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария ОГУ. Всего в работе использовано 380 лабораторных животных, 40 из которых составили контрольную группу. Полноценный сбалансированный рацион (общевиварный, в дальнейшем обозначен как РП), на котором содержалась контрольная группа животных, был составлен в соответствии с рекомендациями Института питания РАМН (2001). Рацион включал в себя натуральные ингредиенты. Синхронизация животных производилась на рационе с тотальным минеральным дефицитом (РД), основу которого составлял вываренный в дистиллированной воде полированный рис и поливитаминный комплекс (A, D, C, E, PP, B1, B2, B6, B12 в дозах, рекомендованных Институтом питания РАМН). Поение осуществлялось бидистиллированной водой без ограничений. Для всех опытных групп животных при моделировании дефицитов йода, селена и цинка, а также токсического воздействия свинца и кадмия в качестве основы применяли полусинтетический сбалансированный рацион, разработанный Институтом питания РАМН. Воспроизведение дефицита эссенциальных микроэлементов достигалось за счет исключения из рациона соответствующих солей (йодистого калия, сульфата цинка и селенопирина; РД/I, Se, Zn). Влияние йода, селена, цинка, кадмия и свинца изучалось с применением РД/I, Se, Zn, содержащего только йод (0,0003 мг KI/1 животное/сутки), цинк (0,042 мг ZnSO4), селен (0,014 мг селенопирина), кадмий и свинец (0,004 мг PbSO4 и 3 мг CdSO4) или все эти компоненты (РI, РZn, РSe, РPb + Cd, РI + Zn + Se, РI + Zn + Se + Pb + Cd).

Изучение морфологии ЩЖ, гипоталамуса и передней доли гипофиза в экспериментальном исследовании на лабораторных животных проводилось с применением методов световой и электронной микроскопии.

Результаты были подвергнуты статистической обработке стандартными методами вариационной статистики. Кроме того, при анализе взаимосвязей между признаками применена процедура факторного анализа, в частности метод главных компонент с варимаксным вращением факторов.

Результаты исследования и их обсуждение

На начальном этапе исследования закономерный интерес представляли данные об уровнях потребления микроэлементов обследуемыми и их возрастно-половых и региональных особенностях. Анализ базовых параметров рационов (потребление белков, жиров, углеводов, калорийность) с учетом возраста и пола обследованных показал, что среди достоверных отличий доминировали возрастные. Так, для всех четырех макронутриентных параметров уровни потребления у взрослых женщин были статистически значимо выше, чем у девушек (на 25,7; 21,5; 41,3 и 33,6 % по белкам, жирам, углеводам и калорийности соответственно от АУП). Мужчины по сравнению с юношами характеризовались достоверно более высоким уровнем потребления белков (на 30,7 % от АУП). Еще более выраженные возрастные различия и их доминирование над гендерными проявились при сопоставлении уровней алиментарного потребления макро- и микроэлементов. При этом по ряду элементов отмечены существенные превышения над нормальными уровнями (железо, кобальт, магний). Во всех возрастно-половых группах обследованных зарегистрирован значительный недостаток кальция (минимальный средний показатель потребления — 52,6 ± 4,5 % от АУП — отмечен у девушек, максимальный — 66,6 ± 5,1 % и 66,2 ± 3,4 % — у женщин и мужчин, у юношей — 59,5 ± 6,3 %).

Наиболее устойчивые дефициты микроэлементов отмечены в отношении йода (минимальный показатель потребления — 35,1 ± 6,5 % от АУП — отмечен у девушек, максимальный — 56,3 ± 7,2 % — у женщин), селена (минимальный уровень — 49,7 ± 6,0 % — у девушек; наибольший — 75,4 ± 11,3 % — у женщин) и, в меньшей степени, цинка (минимальный уровень — у девушек — 76,9 ± 6,2 %, максимальный — у мужчин — 99,1 ± 5,1 %). В отношении дефицитов йода и селена (возможно, цинка) следует отметить, что они являются важной региональной особенностью Оренбургской области.

Профессиональная принадлежность как фактор накопления макро- и микроэлементов в организме. Антропогенные неблагоприятные факторы среды во многом определяют химический состав организма, его элементный статус. В первую очередь это относится к людям, занятым на вредных производствах или проживающим вблизи промышленных предприятий. Крайние варианты такого влияния выражаются в виде профессиональных микроэлементозов, отличающихся повышенным по сравнению с фоновыми значениями содержанием в биосубстратах (в том числе в волосах) приоритетных для конкретного производства химических элементов.

При оценке уровней накопления эссенциальных и токсичных микроэлементов в волосах обследуемых (n = 854) мы прежде всего ориентировались на возможное влияние производственных факторов на профессиональную принадлежность обследуемых. Эссенциальные микроэлементы имели значительные межгрупповые отличия. Наибольший суммарный коэффициент накопления (Ks-ess = 12,3), отмеченный в группе работников промышленного производства, был обусловлен более высоким накоплением кобальта, хрома, железа, йода и селена. У работников электроэнергетических предприятий (Ks-ess = 9,1) относительно высокий суммарный коэффициент определялся повышенным уровнем накопления хрома и железа. У работников химических производств более высокие концентрации зарегистрированы для йода и селена (КI = 2,65; КSe = 0,27) по сравнению с учащимися (КI = 0,49; КSe = 0,17), при существенно меньших концентрациях марганца.

Наибольшая межгрупповая вариабельность выявлена в отношении накопления токсичных микроэлементов. При этом доминирующей закономерностью распределения было преимущественное их накопление в волосах работников промышленного (Ks-tox = 14,6) и химических (Ks-tox = 7,4) производств, а также электроэнергетических предприятий (Ks-tox = 11,8). Наиболее существенный вклад в столь высокое накопление токсичных микроэлементов в этих группах был обеспечен кадмием, свинцом и ртутью. Последние два элемента при этом во всех профессиональных группах работающих (включая служащих) встречались в достоверно больших концентрациях по сравнению с учащимися. Для группы работников химических производств существенно менее высокий уровень накопления алюминия (КAl = 0,47 против КAl = 1,48 для ЭЭП и КAl = 0,60 для ПП) определил и меньшее значение соответствующего суммарного коэффициента.

Таким образом, при анализе накопления микроэлементов в организме показано, что в отношении токсичных микроэлементов (свинца, кадмия, ртути) влияние профессиональной принадлежности обследуемых является доминирующим. Максимальные концентрации и соответствующие суммарные коэффициенты накопления отмечены в профессиональных группах, связанных с металлообработкой, и у работников электроэнергетических предприятий. При этом межгрупповые отличия концентраций эссенциальных микроэлементов были обусловлены в основном элементами (хром, кобальт, железо), которые также могут быть отнесены к производственным поллютантам.

На следующем этапе исследования изучались связи уровня поступления с пищей эссенциальных микроэлементов с их концентрациями в волосах, а также с накоплением в волосах токсичных микроэлементов (кадмия, свинца, ртути). В целом результаты такого сопоставления с использованием корреляционного анализа выявили множественные положительные связи между поступлением и накоплением эссенциальных микроэлементов (для цинка r = +0,310; P < 0,05 и селена r = +0,353; P < 0,05). Так, концентрация йода в волосах была достоверно связана с его количеством в пище. Для токсичных микроэлементов кадмия, свинца и ртути показаны отрицательные корреляционные связи с уровнем поступления йода в организм. Соответствующие коэффициенты корреляции составили для кадмия r = –0,215 (P < 0,05), свинца r = –0,189 (P < 0,05) и ртути r = –0,119 (P < 0,05). Значимые положительные межэлементные взаимосвязи, характерные для эссенциальных микроэлементов, могут свидетельствовать как о биологической сопряженности биохимических процессов их утилизации, так и о влиянии небиологических причин (например, социальных различий обследуемых, традиций и привычек в питании).

Установленные отрицательные связи между поступлением эссенциальных и накоплением в организме токсичных микроэлементов свидетельствуют об антагонистических взаимоотношениях между эссенциальными и токсичными микроэлементами в организме. Такой антагонизм может быть обусловлен конкурентным связыванием транспортных белков, включая трансмембранные транспортные системы, а также тканевых субстанций, отвечающих за депонирование эссенциальных микроэлементов в организме.

Поскольку для формирования структуры и функции ЩЖ критическим является накопление йода в организме, нами проведен анализ концентраций химических элементов в волосах в группах, полученных ранжированием по содержанию йода (до 0,27 мкг/г, от 0,27 до 4,2 мкг/г и более 4,2 мкг/г). При этом проводились также ранжирование элементов по их относительной концентрации в волосах (по отношению к медиане нормальных диапазонов концентраций) и расчет суммарных коэффициентов накопления макро-, микро- и токсичных элементов. Кроме того, такое сопоставление концентраций йода в волосах с концентрациями других элементов проведено во всей выборке, а также в группах обследуемых, отличающихся профессиональной принадлежностью.

Полученные результаты в целом подтверждают данные корреляционного анализа и сопоставимы с уровнем накопления химических элементов в волосах обследуемых групп. Показана положительная корреляционная связь накопления йода и других эссенциальных микро­элементов, которая в различных профессиональных группах подвержена вариациям.

В частности, эта связь в значительно меньшей степени проявлялась в группах с выраженным влиянием производственных факторов (работники промышленных предприятий), что, по нашему мнению, отражает конкурентные взаимоотношения токсичных металлов (кадмия, свинца, ртути), концентрации которых, как правило, были ниже при более высоком содержании йода. С другой стороны, показана отрицательная взаимосвязь концентрации йода в волосах с содержанием токсичных элементов, которая в случаях с работниками промышленных предприятий (вредные производства) носила более выраженный характер. Кроме того, по мере нарастания концентрации йода в волосах, как правило, увеличивалось и содержание макроэлементов (главным образом кальция и магния). Причем эта зависимость в наибольшей степени проявилась в группах обследуемых, не связанных с профессиональными вредными факторами, и нивелировалась у работников промышленных предприятий.

Увеличение содержания в волосах токсичных элементов сопровождалось усилением антагонистических взаимоотношений с эссенциальными микроэлементами, в частности с йодом. На этом фоне ослабевали положительные корреляционные связи между концентрациями микро- и макроэлементов, а также между уровнями накопления йода и других эссенциальных микроэлементов (цинк, марганец, селен).
Связь элементного статуса со структурными изменениями и функциональным состоянием ЩЖ. На следующем этапе исследования проведено изучение взаимосвязей элементного статуса со структурными и функциональными особенностями ЩЖ. Выборка людей (n = 113) была представлена тремя рандомизированными группами — работники, связанные с вредными условиями промышленного (n = 46) и химического (n = 43) производств, а также служащие (n = 24, преподаватели вуза). Изменения в ЩЖ при УЗИ обнаружены у 62 из 113 обследуемых (54,9 %). При этом диффузные изменения выявлены у 31 человека (27,4 %), очаговые — у 26 (23,0 %), сочетанные — у 5 (4,4 %). Сочетанные изменения встречались только в группе работников промышленного производства. В группе служащих обнаруживались только диффузные изменения. При анализе взаимосвязи уровня накопления химических элементов с наличием диффузных или очаговых изменений ЩЖ показано, что наиболее характерной особенностью явился существенно более высокий уровень накопления йода в волосах обследуемых, у которых обнаружены очаговые изменения в органе. Указанная закономерность воспроизводилась вне зависимости от профессиональной принадлежности. Средняя концентрация йода в волосах при наличии очаговых изменений по сравнению с диффузными была примерно в 7,5 раза выше во всей выборке.

Уровни других эссенциальных (цинк, селен, марганец, кобальт) и токсичных (ртуть, кадмий, свинец, алюминий, мышьяк) микроэлементов имели меньшую вариабельность в зависимости от структурных изменений в железе.

Сопоставление частоты встречаемости морфологических изменений в ЩЖ и уровня йода в волосах позволило сделать вывод о нарастании вероятности очаговых изменений и снижении вероятности диффузных в ЩЖ по мере увеличения концентрации йода в волосах обследуемых. Иными словами, по сравнению с нормальным уровнем йода увеличение его содержания в волосах (выше 4,2 мкг/г) сопровождается повышением риска очаговых изменений в четыре раза (показатель относительного риска равен 4,07), в то время как снижение содержания йода ниже нормальных значений (менее 0,27 мкг/г) усиливает вероятность диффузных изменений более чем на треть (относительный риск 1,36).

Кроме того, нами проанализированы взаимосвязи уровня продукции гормонов ЩЖ и ТТГ с наличием структурных изменений в ней. При этом было показано, что функционирование ЩЖ в целом подчинялось известным закономерностям, заключающимся в положительной корреляционной связи между концентрациями периферических гормонов и отрицательной связи между центральным регулятором (ТТГ) и периферическими гормонами.

Концентрации гормонов в сыворотке крови находились в пределах нормальных значений. В целом во всей выборке обследуемых уровни Т4 (своб), Т3 и ТТГ составили соответственно 10,23 ± 0,29; 1,35 ± 0,05 нмоль/л и 2,32 ± 0,10 мкМЕ/мл. При сопоставлении уровней гормонов ЩЖ в сыворотке крови обследуемых с уровнями накопления токсичных элементов в волосах обнаружено, что концентрации Т3 и Т4 были отрицательно связаны с уровнем накопления ртути. Эта связь была более выражена в отношении Т4 (коэффициенты регрессии: –3,076 для Т4 против –0,467 для Т3, коэффициенты детерминации: 0,155 против 0,115; P < 0,05), что может указывать на большее влияние ртути на синтез продуктов ЩЖ, чем на механизмы их биотрансформации. Аналогичная закономерность зарегистрирована и в отношении свинца (коэффициент регрессии для Т3 составил –0,131 против –0,628 для Т4, коэффициенты детерминации: 0,169 против 0,121; P < 0,05) и кадмия (коэффициенты детерминации: 0,211 для Т4 против 0,148 для Т3; коэффициенты регрессии: –3,755 против –0,555; P < 0,05). Внутригрупповые зависимости носили аналогичный характер: во всех группах параметры связи были выше для продукции Т4 по сравнению с Т3 и для работников вредных производств по сравнению со служащими.

Сравнение токсикантов указывало на кадмий как на наиболее сильный антитиреоидный фактор, а наибольшие различия между Т4 и Т3 в подверженности этому влиянию были выражены в группе работников промышленного производства. В этой профессиональной группе были отмечены самые высокие уровни накопления кадмия в волосах, которые в 6 раз превышали аналогичный показатель в группе работников химического производства, в 3 раза — в группе служащих. При этом уровень накопления кадмия в волосах был почти в 2 раза выше средневыборочного (0,33 против 0,18 мкг/г, P < 0,05).

Таким образом, связь продукции тиреоидных гормонов с накоплением токсичных элементов (ртути, свинца и кадмия) в волосах обследуемых была отрицательной во всех группах. Более выраженная связь показана у работников, связанных с вредными производственными факторами, по сравнению со служащими. Влияние токсикантов на продукцию тироксина преобладало (по сравнению с трийодтиронином).

Практический смысл полученных результатов, с одной стороны, затрагивает проблему идентификации вредных производственных факторов и их влияния на функцию ЩЖ, с другой стороны, заключается в применении показателя накопления йода в волосах для распознавания (прогнозирования) структурных изменений в железе.

Основным компонентом настоящего исследования явилось экспериментальное обоснование роли эссенциальных и токсичных элементов в формировании структуры и функции ЩЖ. Экспериментальное исследование было нацелено на разрешение нескольких малоизученных вопросов. Среди них — установление особенностей распределения эссенциальных и токсичных микроэлементов в организме животных, а также описание динамики формирования дефицитов эссенциальных микроэлементов и накопления токсичных кадмия и свинца в организме и ЩЖ. Одним из важнейших явился также вопрос о направленности и выраженности биологических эффектов йода, селена и цинка, а также токсичных кадмия и свинца на структурную организацию и функцию ЩЖ.

Кроме того, была проведена оценка сил влияния указанных факторов на морфофункциональные параметры железы.

На начальном этапе экспериментального исследования были определены динамические параметры «выведения» эссенциальных микроэлементов из организма в условиях их тотального дефицита в пище, а также динамика восполнения концентраций йода, селена и цинка при последующем переводе животных на сбалансированный полусинтетический рацион. В результате были определены оптимальные сроки наблюдения для проведения последующих этапов.

Кроме того, были изучены и проанализированы концентрации микроэлементов в различных органах и тканях (кости, мышечная ткань, внутренние органы), что позволило выделить маркерные эпитопы с преимущественным накоплением тех или иных химических элементов и охарактеризовать особенности их распределения в организме животных.

Перевод животных на дефицитный рацион приводил к существенному (как правило, на 3–4-й неделе) снижению содержания практически всех анализируемых микроэлементов в изучаемых органах и тканях.

При этом параметры такой отрицательной динамики концентраций зависели от особенностей накопления того или иного микроэлемента в организме. Перевод животных опытной группы на сбалансированный полусинтетический рацион с добавлением йода, селена и цинка, произведенный в начале шестой недели эксперимента, приводил к закономерному увеличению концентраций этих микроэлементов во всех органах и тканях организма и нормализации концентраций через 4–5 недель (к 9–10-й неделе наблюдения). По нашему мнению, важной особенностью накопления микроэлементов в организме животных является так называемая гомеостатическая емкость организма по отношению к микроэлементу.

Иллюстрацией такой емкости, на наш взгляд, может быть отношение усредненных концентраций микроэлемента у контрольных и опытных животных на 3–4-й неделе наблюдения (т.е. в период максимального «выведения» из организма). По результатам нашего исследования, такие соотношения концентраций можно представить в виде следующего нарастающего ряда: медь (1,08), марганец (1,27), цинк (1,53), кобальт (1,62), йод (1,78), железо (3,11), селен (3,32). Очевидно, что более высокие значения коэффициентов соответствовали более существенным различиям в концентрациях между контролем и опытом, а следовательно, меньшей гомеостатической емкости организма. Вместе с тем подобная интерпретация была неприменима в отношении токсичных кадмия и свинца (соответствующие коэффициенты равны 1,12 и 1,14), исходно низкие концентрации которых были обусловлены незначительной контаминацией компонентов полноценного рациона. Динамика накопления этих микроэлементов в организме характеризовалась снижением их концентраций после перевода на дефицитный рацион и не изменилась после перевода на полусинтетическую диету с йодом, селеном и цинком.

Формирование дефицита эссенциальных микро­элементов (йода, селена и цинка) в организме животных опытной группы характеризовалось схожей динамикой.

Минимальные уровни содержания, достоверно отличающиеся от контроля, зарегистрированы к концу 4-й недели наблюдения. Перевод животных опытной группы на рацион РI + Zn + Se во всех случаях сопровождался ростом концентраций йода, селена и цинка в организме и нормализацией их уровней накопления через 4–5 недель (8–10-я неделя эксперимента). Наиболее лабильным эссенциальным микроэлементом и инертным в плане восполнения его дефицита оказался селен, падение концентрации которого было максимальным (по сравнению с йодом и цинком), а восстановление содержания — самым длительным.

Установление параметров динамики формирования дефицитов и восстановление концентраций эссенциальных микроэлементов в организме позволили определить временные интервалы для последующего моделирования с использованием полусинтетических рационов, содержащих эссенциальные и токсичные микроэлементы по отдельности и в комплексе. Одной из общих установленных закономерностей явилось статистически значимое снижение концентраций йода, селена и цинка во всех органах и тканях животных при их содержании на рационах РД/I + Zn + Se и РCd + Pb, лишенных этих микроэлементов. При этом степень снижения их концентраций была сопоставима с результатами предыдущей серии экспериментов.

Наибольший интерес представляют данные, свидетельствующие о более значительном снижении содержания йода и селена на фоне токсичного воздействия кадмия и свинца. Так, для йода достоверно более низкие уровни накопления (РCd + Pb по сравнению с РД/I + Zn + Se) отмечены в костной ткани и внутренних органах, а для селена — во внутренних органах.

Аналогично этим результатам добавление кадмия и свинца к сбалансированному полусинтетическому рациону (рацион РI + Se + Zn + Pb + Cd) приводило к снижению уровней накопления йода и селена во внутренних органах (по сравнению с РI + Zn + Se). Подобные факты подтверждают данные эмпирического наблюдения об антагонистическом влиянии токсичных микроэлементов в отношении эссенциальных йода и селена. В отношении цинка, проявившего инертность при изменении состава рациона, такого влияния кадмия и свинца не показано.

Еще одной выявленной закономерностью является значительное повышение концентраций кадмия и свинца во всех органах и тканях животных через 4 недели после их назначения с рационами РCd + Pb и РI + Se + Zn + Pb + Cd. При этом сравнение концентраций кадмия и свинца в различных тканях указывало на преимущественное накопление первого во внутренних органах и примерно равное содержание второго в костной ткани и внутренних органах с относительно небольшим отставанием мышечной ткани.

Практический интерес представляет показанная возможность достижения достоверно более высоких уровней накопления кадмия и свинца в организме животных за период 4 недели на фоне сбалансированного полусинтетического рациона, что было использовано нами в дальнейшем при проведении морфофункционального экспериментального исследования.

Функциональное состояние и морфология ЩЖ в зависимости от рациона питания. Одним из основных условий влияния эссенциальных и/или токсичных микроэлементов на ту или иную функцию организма является их значимое накопление в органе-мишени. В доступной нам литературе фактически отсутствуют сведения об элементном составе ЩЖ, за исключением многочисленных свидетельств преимущественного накопления йода в ней. Восполнению данного пробела был посвящен следующий этап экспериментального исследования, в ходе которого анализировались концентрации ряда макроэлементов, а также эссенциальных и токсичных микроэлементов в ткани ЩЖ экспериментальных животных, содержавшихся на различных рационах. Концентрация йода в ЩЖ в целом была на два порядка выше, чем в костной и мышечной тканях, а также во внутренних органах, и варьировала от 13,2 ± 1,3 мкг/г при рационе РCd + Pb и 18,0 ± 3,9 мкг/г при рационе РД до 50,9 ± 4,5 мкг/г при рационе РI + Se + Zn + Pb + Cd и 63,3 ± 6,5 мкг/г при рационе РI + Zn + Se. Это лишний раз подтверждает сведения о выраженном преимущественном депонировании йода в ЩЖ и свидетельствует об эффективности добавления йода в экспериментальные рационы. На этом фоне концентрации селена и цинка в ЩЖ были в целом сопоставимы с таковыми в костной и мышечной тканях, а также во внутренних органах. Относительно небольшое (по сравнению с йодом) преимущественное накопление в ЩЖ отмечено для селена, концентрации которого при прочих равных условиях были в полтора-два раза выше, чем в других тканях организма.

Иная картина наблюдалась в отношении накопления кадмия и свинца в ЩЖ. Оба токсичных микроэлемента в ЩЖ накапливались в меньшей степени, чем в других органах и тканях: кадмий — примерно в десять раз меньше (по сравнению с другими внутренними органами), свинец — примерно в два раза (для рационов РCd + Pb и РI + Se + Zn + Pb + Cd).

Таким образом, наиболее значимым результатом данного эксперимента явилось установление факта существенного накопления токсичных микроэлементов кадмия и свинца в ЩЖ при их добавлении в рацион.

При этом данные токсиканты усиливали недостаток йода, селена и цинка в железе как в условиях формирования тотального минерального дефицита в организме, так и при применении сбалансированного полусинтетического рациона с изолированным дефицитом йода, селена и цинка. Последнее обстоятельство является еще одним косвенным доказательством антагонистических взаимоотношений между изучаемыми токсичными и эссенциальными микроэлементами.

На следующем этапе экспериментального исследования изучалось влияние эссенциальных и токсичных микроэлементов на структуру и функцию ЩЖ. В эксперимент дополнительно были введены полусинтетические монокомпонентные рационы с добавлением йода (РI), селена (РSe) и цинка (РZn). Оба тиреоидных гормона вырабатывались в достоверно меньших количествах только в условиях тотального минерального дефицита, в то время как при изолированном дефиците йода, селена и цинка статистически значимо снижалась лишь продукция Т4.

Это указывает на неполное истощение резерва ­тиреоидных гормонов в организме в условиях эксперимента (4-недельный период формирования дефицитов). Изолированное восполнение дефицита йода, селена и цинка характеризовалось близкими к нормальным уровнями Т3 и приводило к нормализации продукции Т4 лишь у животных, получавших йод. В группах, получавших только селен или цинк, уровень продукции Т4 оставался достоверно меньшим по сравнению с контрольной группой (РI + Zn + Se).

При изучении влияния кадмия и свинца в условиях дефицита йода, селена и цинка (РCd + Pb) или на фоне сбалансированного полусинтетического рациона (РI + Se + Zn + Pb + Cd) выявлено ингибирующее действие этих токсикантов на продукцию Т4, достоверно проявившее себя лишь на фоне дефицита ­эссенциальных микроэлементов. В случае добавления кадмия и свинца к сбалансированному полусинтетическому рациону (РI + Se + Zn + Pb + Cd) продукция Т4 была ниже контрольной (РI + Zn + Se) на 24,1 % (в 1,3 раза), однако эти различия не были статистически значимыми. Таким образом, при воспроизведении различных уровней поступления с пищей эссенциальных и токсичных микроэлементов показано неполное истощение резерва тиреоидных гормонов в организме (сохранение нормальной продукции Т3 на фоне снижения продукции Т4).

На этом фоне продукция ТТГ гипофиза в целом носила закономерный характер, заключающийся в выраженной обратной зависимости от продукции тироксина. При создании дефицита микроэлементов (и снижении Т4) продукция ТТГ повышалась более чем на два порядка (P < 0,05) и снижалась лишь на фоне восполнения в рационе йода (рационы РI и РI + Se + Zn + Pb + Cd). Исключением явились животные, получавшие кадмий и свинец в рационе на фоне дефицита йода, селена и цинка (РCd + Pb), у которых сниженная продукция Т4 не сопровождалась пропорциональным повышением уровня ТТГ, что свидетельствует о возможном токсичном влиянии кадмия и свинца не только на тиреоидную ткань, но и на центральные органы регуляции тиреоидной системы.

В условиях проведенного эксперимента существенным изменениям подверглась структурная реорганизация ЩЖ и звенья ГГНС. При создании в организме экспериментальных животных дефицита микроэлементов (РД) в ЩЖ увеличивался относительный объем крупных кистоподобных фолликулов (на 19,6 %; Р < 0,05), снижалась высота тиреоцитов (на 42,7 %; Р < 0,05) и объем их ядер (на 68,3 %; Р < 0,05), на апикальной поверхности клеток уменьшилось количество псевдоподий, были расширены цистерны гранулярной эндоплазматической сети, что свидетельствовало об активизации их работы по образованию тиреоглобулина, но из-за отсутствия йода нарушался процесс йодирования.
Введение в рацион комплекса микроэлементов (РI + Zn + Se) сопровождалось структурной нормализацией (увеличение относительного объема средних и мелких фолликулов, высоты тиреоцитов и объема их ядер, расширение комплекса Гольджи). Структурных изменений в регулирующей системе (ГГНС) не обнаруживалось. При добавлении солей тяжелых металлов в рацион были выявлены структурные изменения, характерные для дегенерации тиреоцитов ЩЖ (повреждение базальной мембраны, появление лимфоцитов в просвете фолликулов), тиреотропоцитов передней доли гипофиза (образование псевдофолликулов) и нейросекреторных структур гипоталамуса (увеличение числа дегенерирующих клеток и телец Херринга). Одновременное поступление кадмия, свинца и комплекса йода, селена и цинка характеризовалось протективным влиянием эссенциальных микроэлементов на структурную организацию ЩЖ и центральные органы регуляции.

На заключительном этапе исследования проведен анализ сил влияния эссенциальных и токсичных элементов на структурные и функциональные параметры ЩЖ. При этом применены методы многофакторного дисперсионного анализа, позволившие идентифицировать индивидуальные характеристики влияния для йода, селена, цинка и токсичных кадмия и свинца.

Результаты свидетельствуют о существенной роли алиментарного поступления всех изучаемых химических элементов как на базовые морфологические признаки железы, так и на ее функцию.

Сравнение сил влияния эссенциальных микроэлементов показало доминирующее значение йода на морфофункциональные параметры органа и преобладающее значение цинка по сравнению с селеном. Вторым важным выводом явилось установление значимости токсичных элементов на параметры щитовидной железы, сопоставимой со значимостью эссенциальных элементов. Наконец впервые были установлены эффекты потенцирования стимулирующих воздействий йода, селена и цинка, главным образом проявившиеся в отношении уровня продукции гормонов ЩЖ. Кроме того, выявлены протективные эффекты эссенциальных микроэлементов в отношении дегенеративного действия свинца и кадмия. Таким образом, влияние цинка и селена на структуру и функцию ЩЖ проявляется не только в их прямом стимулирующем действии, но и в потенцировании протиреоидного действия йода, а также в протективных эффектах при неблагоприятных токсических воздействиях.

Полученные фактические данные обобщены с использованием метода главных компонент (факторного анализа), который применен нами для выявления структуры взаимосвязей между признаками, идентификации главных движущих сил, объясняющих варьирование переменных, т.е. ключевых факторов формирования структуры и функции ЩЖ.

Анализ факторной структуры признаков проведен на выборке людей, разнородных по профессиональной принадлежности и отличающихся по наличию структурных изменений в ЩЖ, уровню функционирования тиреоидной системы, а также степени накопления химических элементов в волосах. Результаты свидетельствуют о существовании ряда факторов, которые можно интерпретировать как биоэлементные профили обследуемых людей, связанные с их профессиональной принадлежностью, функцией и структурой ЩЖ и особенностями накопления йода и эссенциальных микроэлементов в организме. Выявленные общности признаков можно интерпретировать: а) как профессиональный фактор (доминирует профессиональная принадлежность, связанная с накоплением ряда поллютантов); б) функциональный фактор (сформированный главным образом признаками, отражающими уровень продукции гормонов щитовидной железы и тиреотропного гормона гипофиза); в) фактор «биоэлементного антагонизма» между эссенциальными (I, Se, Zn) и токсичными (Pb, Cd) микроэлементами.

Подобное распределение признаков и их значимости в формировании факторной структуры позволяет сделать выводы как о важности производственных экологических факторов в варьировании анализируемых признаков, так и об устойчивости межэлементного антагонизма, описанного выше. Кроме того, важной закономерностью, выявленной в ходе анализа, является взаимосвязь структурных изменений ЩЖ как с профессиональным фактором, так и с характером функционирования ЩЖ (функциональным фактором).

Установление факторной структуры переменных, характеризующих параметры использованных рационов и реакции организма лабораторных животных в экспериментальных моделях дефицитов питания и токсического воздействия свинца и кадмия, было нацелено как на выявление доминирующих взаимосвязей (поиск ведущих факторов), так и на подтверждение описанных ранее закономерностей. Редуцирование матрицы данных и количества переменных, произведенное нами в соответствии с процедурой метода главных компонент, позволило идентифицировать три значимых фактора (объединения признаков), объясняющих более 25 % общего варьирования анализируемых переменных. Наиболее значимым объединением признаков оказался фактор, положительно коррелировавший с такими признаками, как йододефицит, уровень Т3 и Т4. При этом фактор отрицательно коррелировал с концентрацией йода в железе, селена и цинка в костях, плотностью фолликулов, относительным объемом коллоида, относительной объемной плотностью и высотой тиреоцитов.

Подобная структура переменных указывает на взаимосвязь между содержанием йода в рационе, продукцией тиреоидных гормонов и структурным состоянием ткани ЩЖ. При этом смоделированный йодный дефицит отрицательно влиял на клеточные элементы тиреоидной ткани. Вместе с тем интересным представляется «участие» признаков накопления селена и цинка в организме, что еще раз подтверждает вывод о параллелизме функций эссенциальных микроэлементов в обеспечении нормального функционирования ЩЖ. Указанные обстоятельства позволили интерпретировать нам данный фактор как базовый структурно-функциональный или тиреоидный.

Второе по значимости объединение признаков было связано с поступлением токсичных химических элементов (свинца и кадмия) в организм и их накоплением в органах и тканях. Данный феномен характеризовался обратной связью с накоплением йода в ЩЖ, ее структурой (уменьшение относительного объема коллоида, плотности фолликулов, высоты тиреоцитов) и функцией (снижение продукции Т3 и Т4). Это позволило условно интерпретировать данный фактор как токсический.

Третий фактор характеризовал в большей степени функциональное единство ЩЖ (продукция Т3 и Т4) и гипоталамо-гипофизарной системы (ТТГ), поскольку наполненность этими признаками доминировала и носила выраженный обратный характер. Помимо этого, наблюдались положительные корреляции фактора с содержанием цинка и селена в рационе, накоплением йода в железе и относительным объемом коллоида. Такая структура переменных позволила интерпретировать нам третий фактор как функциональный.

Таким образом, результаты проведенного анализа свидетельствуют о существовании трех ключевых факторов, которые можно условно интерпретировать как тиреоидный, токсический и функциональный. Все они в той или иной степени были связаны с поступлением или накоплением йода, затрагивали структурную организацию и функцию ЩЖ. Кроме того, анализ факторной структуры указывает на параллелизм в протиреоидном действии эссенциальных микроэлементов цинка и селена, а также на антитиреоидное действие токсических микроэлементов в отношении клеточных элементов железы.

Заключительный этап исследования был посвящен практическим аспектам применения сведений о роли эссенциальных и токсичных микроэлементов в диагностике и коррекции дисфункций ЩЖ. Сопоставление концентраций токсичных металлов (кадмия, свинца, ртути и ряда других) с концентрациями эссенциальных микроэлементов (йода, цинка, селена) в волосах обследуемых, а также анализ факторной структуры признаков в различных профессиональных выборках людей указывали на существование антагонистических взаимоотношений между этими группами микроэлементов. Кроме того, результаты специального исследования, проведенного в группе работников, связанных с вредными условиями производства, свидетельствовали о том, что доля случаев с отклонениями концентрации йода в волосах от рекомендуемого референтного диапазона (от 0,27 до 4,2 мкг/г) нарастала при увеличении концентрации в волосах ртути и кадмия.

При повышении концентраций кадмия и ртути в волосах выше физиологической нормы распространенность отклонений по йоду нарастала до уровня 70 % и выше, что позволяет прогнозировать развитие заболеваний ЩЖ у работников вредных производств по двум указанным токсическим элементам. Перечисленные обстоятельства позволили предложить способ прогнозирования заболеваний ЩЖ у людей, занятых на вредном производстве. Решение задачи прогнозирования в предлагаемом способе осуществляют следующим образом: у людей, занятых на вредном производстве, определяют содержание кадмия и ртути в волосах, и при уровне кадмия выше 0,25 мкг/г и уровне ртути выше 1,0 мкг/г человека относят к группе риска по развитию гиперплазии ЩЖ. Полученные результаты соотносятся с результатами ряда исследований, проведенных в том числе и на Урале, прямо или косвенно указывающих на значимость в возникновении заболеваний ЩЖ не только абсолютной, но и относительной йодной недостаточности. Поскольку относительный йодный дефицит наиболее характерен для людей, профессионально связанных с вредными условиями производства, область применения способа ограничена именно этим контингентом лиц.

При анализе взаимосвязи концентраций химических элементов в волосах с наличием тех или иных УЗИ-изменений в ЩЖ было показано, что концентрация йода в волосах при наличии очаговых изменений по сравнению с диффузными была примерно в 7,5 раза выше. Практический смысл этого результата заключается в возможности его использования при скрининговом распознавании изменений в ЩЖ по уровню накопления йода в волосах обследуемых. Результаты специального исследования, проведенного нами в рандомизированных группах людей, подтвердили наличие взаимосвязи уровня йода в волосах с изменениями в структуре ЩЖ.

Нами предложен способ определения структурных нарушений ЩЖ, который базируется на исследовании микроэлементного состава (концентрации йода) волос. При этом при концентрации йода меньше 0,27 мкг/г определяют диффузные изменения в ЩЖ, а при значении более 4,2 мкг/г — очаговые изменения в органе. Указанные пороговые концентрации йода в волосах являются нормативными. В связи с этим предложенный способ рекомендован нами для скрининга диффузных и очаговых изменений ЩЖ и позволяет сократить издержки в диагностике заболеваний ЩЖ.

Одним из важнейших практических аспектов изуча-емой проблемы является использование макро- и микроэлементных препаратов для коррекции различных нарушений и увеличения функциональных резервов организма. На этом фоне показанные нами феномены антагонизма эссенциальных (йод, цинк, селен) и токсичных (свинец и кадмий) микроэлементов могут быть применены в практике с целью уменьшения токсического действия последних.

В рамках этой проблемы нами проведено специальное исследование эффективности монопрепаратов йода (150 мкг), селена (50 мкг) и цинка (5 мг), а также их комплекса (йод, селен, цинк) для нормализации уровня эссенциальных микроэлементов и снижения концентраций токсичных. Контингент пациентов-волонтеров (всего 56 человек) составили работники промышленного производства, связанные с вредными условиями труда, у которых при предварительном обследовании зарегистрированы повышенные уровни токсичных элементов (ртути, кадмия и свинца). В качестве контрольной группы выступили служащие, чья деятельность не была связана с вредными производственными факторами. Общая численность исследуемой выборки пациентов составила 68 человек, из которых 12 вошли в контрольную группу обследуемых, а оставшиеся — в 4 группы по 14 человек, которым были назначены вышеперечисленные препараты. Все группы обследуемых были определены на основе рандомизации по возрастно-половой принадлежности. Длительность применения препаратов составила 3 месяца при ежедневном употреблении. Основным критерием эффективности применения этих препаратов явилось снижение концентрации ртути, кадмия и свинца в волосах при повторном обследовании.

Исследование показало эффективность монопрепарата йода в отношении ртути, цинка — в отношении кадмия и свинца и неэффективность монопрепарата селена.

Комплексное применение препаратов приводило к существенному усилению эффектов и лучшему нормализующему (вытесняющему) действию в отношении всех трех токсичных микроэлементов.

Кроме того, были изучены эффекты применения комплекса препаратов в отношении структурного состояния и функции ЩЖ в различных группах пациентов, отличающихся не только профессиональной принадлежностью, но и нутриентной обеспеченностью организма. Показано, что прием препаратов сопровождался достоверным увеличением уровня накопления йода, цинка и селена в волосах всех групп наблюдения. Субклинические признаки тиреоидной недостаточности, также встречавшиеся во всех группах и обусловленные алиментарным или относительным дефицитом эссенциальных микроэлементов, после трехмесячного применения комплекса препаратов нивелировались на фоне нормализации уровня накопления эссенциальных микроэлементов и снижения уровня токсичных. Препараты были эффективны и в группе работников химических производств, контактировавших с различными углеводородами, для которых были характерны относительно невысокие концентрации токсичных микроэлементов и слабые проявления гипотиреоидизма в виде умеренного повышения продукции ТТГ.

В этом случае эффекты были обусловлены, по-видимому, дополнительным поступлением йода в организм. Современные данные о струмогенных факторах указывают на различные механизмы антитиреоидного действия вредных факторов среды, в том числе не затрагивающие напрямую биосинтез тиреоидных гормонов. Так, антитиреоидное действие показано для ряда циклических углеводородов, обладающих структурным сходством с тироксином и трийодтиронином и вызывающих относительную тиреоидную недостаточность. Причиной интереса к этому классу веществ являются их широкое использование в промышленности, в частности при производстве пластмасс, и, как следствие, нарастание концентраций этих веществ в объектах окружающей среды, питьевой воде, продуктах питания и т.д.

Полученные данные, с одной стороны, свидетельствуют об универсальности использованного нами комплекса эссенциальных микроэлементов с точки зрения его эффективности при нормализации функции щитовидной железы. С другой стороны, результаты нашего исследования указывают на необходимость дифференцированного подхода при коррекции состояния тиреоидной системы с помощью препаратов микроэлементов. При этом индивидуализация должна учитывать как исходное состояние тиреоидной системы, так и особенности вредных производственных факторов и сопутствующие обстоятельства (уровень токсичных микроэлементов, характер питания).

Выводы

1. Установлены протективные эффекты йода, селена и цинка в отношении щитовидной железы и антитиреоидное действие токсичных микроэлементов кадмия и свинца в угнетении клеточных структур ткани щитовидной железы, передней доли гипофиза и гипоталамуса, приводящем к снижению продукции тиреоидных гормонов и дисбалансу регуляторных механизмов щитовидной железы.

2. Доминирующим средовым (экологическим) фактором, влияющим на микроэлементный статус организма, явилась профессиональная принадлежность обследованных, которая определяла накопление в волосах токсичных микроэлементов (кадмий, свинец, ртуть, мышьяк), а также ряда эссенциальных микроэлементов (хром, кобальт, железо), относящихся к производственным поллютантам. Максимальные концентрации и соответствующие суммарные коэффициенты накопления отмечены в профессиональных группах, связанных с металлообработкой, и у работников электроэнергетических предприятий.

3. При сопоставлении концентраций микроэлементов в волосах в группах, отличающихся по уровню накопления йода и по профессиональной принадлежности, выявлены параллелизм в накоплении эссенциальных микроэлементов и отрицательная взаимосвязь концентрации йода с содержанием токсичных микроэлементов.

4. Идентифицированы ключевые факторы — устойчивые объединения признаков, доминирующие в факторной структуре переменных, характеризующие связь алиментарного поступления эссенциальных микроэлементов в организм, особенностей микроэлементного гомеостаза и антагонизма, а также уровня накопления токсичных микроэлементов со структурной организацией и функцией щитовидной железы. Анализ факторной структуры указывает на параллелизм в протиреоидном действии эссенциальных микроэлементов цинка и селена, а также на антитиреоидное действие токсичных микроэлементов.

5. Установлена зависимость частоты структурных нарушений в щитовидной железе от уровня йода (< 0,27 мкг/г и > 4,2 мкг/г ) в волосах, которая позволяет рекомендовать определение этого показателя для скрининговой оценки вероятности диффузных или очаговых изменений в органе.

6. Обоснованы рекомендации по применению препаратов йода, селена и цинка с целью нормализации функции щитовидной железы, базирующиеся на их антагонистических эффектах в отношении токсичных микроэлементов (кадмия, свинца и ртути).