Международный эндокринологический журнал 7 (31) 2010

Однією з теорій виникнення та розвитку ускладнень цукрового діабету (ЦД) є пошкодження ендотелію та субендотелію судин різного калібру, у тому числі й vasa nervorum [1]. В умовах хронічної гіперглікемії, що існує при декомпенсації ЦД, виникає ряд взаємопов’язаних порушень, а саме неферментативне глікозилювання білків, перекисне окислення ліпідів, накопичення неестерифікованих жирних кислот, вільних радикалів, що порушують функцію ендотелію. Також істотну роль у виникненні ендотеліальної дисфункції відводять активації поліолового шляху обміну глюкози з утворенням продуктів — сорбітолу та фруктози, які, накопичуючись у нервовій тканині та судинній стінці, викликають її розбухання, фокальну гіпертензію, гіперліпідемію. У результаті вищевказаних процесів ендотелій втрачає здатність адекватно синтезувати вазодилататори (оксид азоту, простациклін). Поряд зі зниженням синтезу вазодилататорів виникає підвищений викид вазоконстрикторів та прокоагулянтів. Кінцевим наслідком процесів пошкодження судинної стінки є гіпоксія, яка при декомпенсованому ЦД має змішаний характер, оскільки транспорт глюкози порушується на всіх етапах — респіраторному, гемічному, мікроциркуляторному та на рівні утилізації в тканинах у зв’язку з надлишковим глікозилюванням гемоглобіну в еритроцитах за умов хронічної гіперглікемії [2–4].

В основі всіх видів гіпоксії лежить недостатність головної енергоутворюючої системи окислювального фосфорилювання у мітохондріях. Дефіцит енергії, а саме аденозинтрифосфату (АТФ), що виникає при будь-якій гіпоксії, призводить до однотипних метаболічних та структурних розладів. У процесі метаболічних змін активується анаеробний гліколіз, який може частково на деякий час компенсувати недостатність АТФ. Але при більш тривалій та хронічній гіпоксії, що відзначається при декомпенсації вуглеводного обміну, активація гліколізу не може забезпечити вихід з енергетичного дефіциту. Результатом реакцій гліколізу є утворення лактату, накопичення якого викликає ацидоз, що, у свою чергу, запускає низку біохімічних процесів та посилює вільнорадикальне та перекисне окислення ліпідів. Вільні радикали, накопичуючись, виснажують ендогенні антиоксидантні системи, сприяють виникненню оксидативного стресу та, власне, посилюють гіпоксію [5, 6, 8].

Згідно з літературними даними, одним із напрямів корекції гіпоксичних станів організму можуть бути засоби метаболічної дії. До метаболічних препаратів зараховують лікарські засоби, що містять речовини, властиві внутрішньому середовищу організму. На відміну від більшості інших ліків вони впливають на обмін речовин, безпосередньо включаючись у біохімічні процеси як субстрати, коферменти, кофактори [7]. Їхня дія направлена на корекцію енергетичного обміну, профілактику дистрофічних процесів у різних органах та тканинах, захист клітинних структур від перекисного та вільнорадикального окислення, оптимізацію нейроендокринної регуляції, підвищення неспецифічної імунорезистентності [6].

Особливий інтерес серед препаратів метаболічної дії викликає цитопротектор Мексикор® (етилметилгідроксипіридину сукцинат), що являє собою комплексну сполуку антигіпоксанту сукцинату з антиоксидантом емоксипіном. Похідні 3-оксипіридину, до яких належить складова мексикору — емоксипін, мають здатність впливати на активність мембранозв’язаних ферментів, інгібувати вільнорадикальні процеси в мікросомах печінки, синтез простагландинів, гальмувати утворення лейкотрієнів, знижувати агрегацію тромбоцитів та нейтрофілів, стабілізувати клітинні мембрани. Похідні 3-оксипіридину зв’язуються з цитохромом Р450 та утворюють комплекси, що здатні знижувати активність мікросомальних реакцій і зменшувати ендотоксикоз на рівні окремого органа та організму в цілому. Дослідження властивостей похідних 3-оксипіридину встановили їх захисні властивості як радіо-, фото-, гепато-, геропротекторів, що дозволяє використовувати їх як універсальні засоби антиоксидантної фармакотерапії [10, 11].

Останніми роками широко вивчається дія іншої складової препарату Мексикор® — бурштинової кислоти, її солей та ефірів, що являють собою універсальні клітинні метаболіти. Бурштинова кислота (сукцинат) є продуктом п’ятої реакції та субстратом шостої реакції циклу трикарбонових кислот. Виконуючи каталітичну функцію стосовно циклу Кребса, бурштинова кислота знижує в крові концентрацію інших продуктів даного циклу — лактату, пірувату, цитрату. У стані гіпоксії дихальний ланцюг мітохондрій не в змозі прийняти на себе водень із будь-якого іншого субстрату, крім бурштинової кислоти. На цій ділянці циклу Кребса зберігається властивість приймати водень навіть при глибокій гіпоксії. Такий стан дихального ланцюга був виявлений на ізольованих мітохондріях та тканинах американським біофізиком Бріттоном Чансом та російським фармакологом Людмилою Лук’яновою. Феномен швидкого окислення бурштинової кислоти сукцинатдегідрогеназою отримав назву «монополізація дихального ланцюга», біологічне значення якого полягає в швидкому ресинтезі АТФ. Було показано, що сукцинат за умов гіпоксії здатний підтримувати активність сукцинатоксидазного ланцюга, що є важливим, оскільки ФАД-задежний ланцюг циклу Кребса пригнічується при гіпоксії та ішемії значно пізніше порівняно з НАД-залежними оксидазами і може значно довше підтримувати енергопродукцію в клітині за умови наявності в мітохондріях субстрату окислення — сукцинату [12]. Протиішемічна дія сукцинату пов’язана не тільки з активацією сукцинатдегідрогеназного окислення, але і з відновленням активності ключового окислювально-відновлюваного ферменту дихального мітохондріального ланцюга — цитохромоксидази.

Бурштиновій кислоті притаманна інсуліноподібна дія, що відбувається завдяки включенню сукцинату в метаболізм клітини. Стимуляція секреції інсуліну бета-клітинами забезпечується завдяки активації ферменту Na+/K+-амінотрансферази і не залежить від концентрації глюкози в позаклітинному просторі. А за рахунок зниження в крові недоокислених продуктів метаболізму — лактату, пірувату, неестерифікованих жирних кислот, цитрату, ацетоацетату (про що згадувалось вище) — бурштинова кислота знижує прояви інсулінорезистентності [16, 17].

Суттєве порушення обмінних процесів при ЦД спричиняє судинну патологію, при цьому значно порушується і функціонування нервової системи, зокрема ЦНС [22]. На практиці ендокринологи дуже часто стикаються не тільки з соматичними проявами ЦД. Психологічний стан хворих на ЦД також входить до сфери професійних інте­ресів спеціалістів. Когнітивні і тривожно-депресивні розлади у хворих на ЦД пов’язані з афективними порушеннями, що насамперед проявляються у вигляді астенічного синдрому та депресії. Її поширеність при ЦД значно перевищує популяційні показники (5–10 %) і становить у середньому 14,4–32,5 %. При ЦД астенічні стани проявляються виснаженістю у вигляді зниження працездатності, втомлюваністю, емоційною лабільністю, порушеннями сну, уваги, болем голови. Відомо, що когнітивні розлади та афективні порушення роблять значний внесок у зниження якості життя хворих на ЦД та вказують на ризик розвитку деменції, тому пошук препаратів для попередження вказаних процесів залишається дуже актуальним на сьогодні [19].

Універсальність дії препарату Мексикор® дає можливість використовувати його як нейрометаболічний засіб. Безсумнівно, важливою є роль сукцинату в циклі Робертса (амінобутиратний шунт), за допомогою якого в нервовій тканині з бурштинової кислоти утворюється гамма-аміномасляна кислота (ГАМК). Кількість ГАМК при декомпенсованому ЦД значно знижена. Збільшення концентрації ГАМК нормалізує вміст нейромедіаторів — гістаміну та серотоніну в нервовій тканині, тим самим покращується мікроциркуляція, синаптична передача та взаємозв’язок між структурами мозку [5, 9, 18].

Вперше вплив Мексикору® на функціональну активність бета-клітин, стан інсулінорезистентності, вуглеводний та ліпідний обмін у хворих на ЦД 2-го типу був встановлений у дослідженні Клебанової Є.М., Балаболкіна М.І. та Кремінської В.М. Було показано статистично вірогідне зниження рівнів глікемії натще, рівня імунореактивного інсуліну (ІРІ), індексу інсулінорезистентності після прийому Мексикору® в дозі 300 мг на добу протягом 2,5–3 міс. порівняно з групою плацебо. Поряд із цим відмічали підвищення функціональної активності бета-клітин, зниження рівня тригліцеридів, підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ). У свою чергу, лікування Мексикором® зумовило вірогідне підвищення активності ферментів антиоксидантного захисту, а саме супероксиддисмутази, глутатіонпероксидази, каталази. Окрім цього, було виявлено зниження показників перекисного окислення ліпідів — малонового діальдегіду та дієнових кон’югат [13, 14]. Подібні результати були отримані в групі пацієнтів, яким був призначений Мексикор® у дозі 100 мг внутрішньом’язово протягом 10 днів, а потім перорально в дозі 300 мг протягом місяця. Також у досліджуваній групі було зафіксоване вірогідне зростання показників гемодинаміки за даними допплерографії артерій нижніх кінцівок [15].

З огляду на такі фармакодинамічні ефекти препарату Мексикор®, як антиоксидантні, антигіпоксантні, мембранопротекторні, церебропротекторні, транквілізуючі, антистресові, ноотропні та вегетотропні, слід очікувати поліпшення стану хворих на ЦД, які приймають цей препарат [21]. За своїми властивостями цей препарат справляє позитивний вплив при лікуванні когнітивних порушень у хворих на ЦД.

Нами поставлено завдання дослідити когнітивні порушення у хворих на ЦД 2-го типу та вплив на ці розлади препарату Мексикор®.

Матеріали та методи

Дослідження когнітивних порушень у пацієнтів проводилося з використанням вкороченого дослідження психічного стану за шкалою MMSE (Mini-Mental State Examination), що є найбільш поширеною методикою для скринінгу та оцінки когнітивних порушень [20]. Ця шкала дає змогу оцінити орієнтування пацієнтів у часі та просторі (місцевості), сприйняття, концентрацію уваги, пам’ять, мову, читання, малювання. Додатково хворі виконували тест малювання годинника, який завдяки простоті та інформативності є одним із найбільш використовуваних методів [20]. Були обстежені на предмет виявлення когнітивних порушень 22 хворі на ЦД 2-го типу, з них 12 жінок і 10 чоловіків, які були порівнянні за віком, тривалістю та перебігом захворювання. Когнітивні властивості у хворих досліджувалися до та після проведення курсу терапії препаратом Мексикор® протягом 10–15 днів внутрішном’язово по 200 мг на добу і далі в таблетованій формі по 300 мг на добу до 1 місяця.

Статистичне опрацювання отриманих результатів проводилося з використанням програм Origin та Excel.

Результати дослідження та їх обговорення

Результати оцінки когнітивних порушень у хворих на ЦД 2-го типу за шкалою MMSE наведені у табл. 1.

Слід відзначити, що у переважної більшості обстежених хворих на ЦД 2-го типу (у 83,3 % жінок та у всіх чоловіків) до початку лікування препаратом Мексикор® за даними шкали MMSE відмічалися незначні когнітивні порушення (оцінка в межах 24–27 балів із 30 можливих). Отримані в наших дослідженнях вихідні дані в пацієнтів із ЦД 2-го типу за шкалою MMSE близькі за значеннями до результатів, одержаних іншими дослідниками при обстеженні хворих на дисциркуляторну енцефалопатію (І–ІІ стадії) судинного генезу без гострого порушення мозкового кровообігу в анамнезі, які мали подібний до наших хворих вік і страждали від певних когнітивних порушень [20].

Згідно з отриманими даними, не виявлено статистичних розбіжностей (Р > 0,05) за кількістю балів за жодним із субтестів та за загальною оцінкою шкали MMSE між жінками та чоловіками як до початку лікування препаратом Мексикор®, так і після проведення терапії цим засобом.
Після проведення лікування препаратом Мексикор® в обстежених жінок у цілому спостерігалося зростання чисельного значення балів у переважній більшості субтестів шкали MMSE. Але статистичної вірогідності в різниці кількості балів за субтестами орієнтування в часі та просторі (місцевості), пам’яті, мови, триетапної команди, читання та малювання не виявлено (Р > 0,05). При дослідженні субтесту «Сприйняття» показники в жінок після лікування Мексикором® вірогідно (Р < 0,01) зростали відповідно з 2,08 ± 0,08 бала до 2,67 ± 0,14 бала. Відзначена статистична вірогідність (Р < 0,001) зростання кількості балів у жінок після лікування препаратом за субтестом «Концентрація уваги» відповідно з 4,00 ± 0,12 до 4,92 ± 0,08 бала. У жінок зафіксоване позитивне вірогідне (Р < 0,001) зростання загального показника за шкалою MMSE після проведення курсу лікування ­Мексикором® відповідно з 26,17 ± 0,37 бала до 28,17 ± 0,34 бала. Слід відзначити, що після проведення курсу лікування цим препаратом у більшості (75 %) пацієнтів-жінок були відсутні когнітивні порушення при тестуванні за шкалою MMSE (загальна кількість балів ≥ 28), тоді як до початку терапії таких було лише 26,7 %.

В обстежених пацієнтів-чоловіків після проведення лікування препаратом Мексикор, як і у жінок, у цілому спостерігалося зростання чисельного значення балів у переважній більшості субтестів шкали MMSE. Але статистичної вірогідності в різниці кількості балів за субтестами орієнтування в часі та просторі (місцевості), мови, триетапної команди, читання та малювання не виявлено (Р > 0,05). При дослідженні субтесту «Сприйняття» показники в чоловіків після лікування Мексикором® вірогідно зростали (Р < 0,001) відповідно з 2,00 ± 0,00 бала до 2,60 ± 0,16 бала. Відзначена статистична вірогідність (Р < 0,001) зростання кількості балів у пацієнтів чоловічої статі після лікування ­Мексикором® за субтестом «Концентрація уваги» відповідно з 3,90 ± 0,10 до 4,90 ± 0,10 бала. За субтестом «Пам’ять» у чоловіків також вірогідно (Р < 0,05) зростали показники після лікування препаратом відповідно з 2,40 ± 0,27 бала до 2,90 ± 0,10 бала. У пацієнтів-чоло-віків відзначено позитивне вірогідне (Р < 0,001) зростання загального балу за шкалою MMSE після проведення курсу лікування ­Мексикором® відповідно з 25,90 ± 0,35 бала до 27,90 ± 0,28 бала. Після проведення курсу лікування цим препаратом у більшості (60 %) пацієнтів-чоловіків були відсутні когнітивні порушення при тестуванні за шкалою MMSE (загальна кількість балів ≥ 28), тоді як до початку терапії таких серед чоловіків не було зовсім — у кожного з них відзначалися незначні когнітивні порушення.

При загальному аналізі даних, отриманих у всіх обстежених хворих на ЦД 2-го типу, як чоловіків, так і жінок, після проведення лікування препаратом ­Мексикор® також у цілому спостерігалося зростання чисельного значення балів у переважній більшості субтестів шкали MMSE. Але статистичної вірогідності в різниці кількості балів за субтестами орієнтування в часі та просторі (місцевості), мови, триетапної команди, читання та малювання не виявлено (Р > 0,05). При дослідженні субтесту «Сприйняття» показники у всіх пацієнтів після лікування Мексикором® вірогідно (Р < 0,001) зростали відповідно з 2,05 ± 0,05 бала до 2,64 ± 0,10 бала. Відзначена статистична вірогідність (Р < 0,001) зростання кількості балів у всіх пацієнтів після лікування ­Мексикором® за субтестом «Концентрація уваги» відповідно з 3,95 ± 0,08 до 4,91 ± 0,06 бала. За субтестом «Пам’ять» у всіх хворих також вірогідно (Р < 0,05) зростали показники після лікування препаратом відповідно з 2,50 ± 0,16 бала до 2,86 ± 0,07 бала. У всієї групи обстежених хворих відзначено позитивне вірогідне (Р < 0,001) зростання загального балу за шкалою MMSE після проведення курсу лікування Мексикором® відповідно з 26,05 ± 0,25 до 28,05 ± 0,22 бала. Після проведення курсу лікування цим препаратом у більшості (68,2 %) з загального числа пацієнтів були відсутні когнітивні порушення при тестуванні за шкалою MMSE (загальна кількість балів ≥ 28), тоді як до початку терапії лише в 9 % з усіх обстежених не було когнітивних порушень, а у всіх інших виявлялися незначні когнітивні порушення.

Отримані результати свідчать про позитивний вплив лікування препаратом Мексикор® на когнітивні показники за шкалою MMSE у хворих на ЦД 2-го типу. Особливо помітний вплив препарату виявлявся у поліпшенні сприйняття, концентрації уваги та пам’яті пацієнтів.

Про незначні когнітивні порушення свідчили результати, отримані у пацієнтів з ЦД 2-го типу до початку лікування препаратом Мексикор® під час проведення тесту малювання годинника — переважна більшість обстежених (91,7 % жінок та всі чоловіки) виконали це завдання з незначними помилками (оцінка в межах 7–9 балів з 10 можливих). Одержані в наших дослідженнях вихідні дані у пацієнтів з ЦД 2-го типу за тестом малювання годинника близькі за значеннями до результатів, отриманими іншими дослідниками у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію (І–ІІ стадії) судинного генезу, подібного нашим хворим віку, які мали когнітивні порушення [20].

Результати оцінки когнітивних порушень під час проведення тесту малювання годинника наведені в табл. 2.

Згідно з отриманими даними, не виявлено статистичних розбіжностей (Р > 0,05) за кількістю балів, отриманих під час проведення цього тесту у пацієнтів жінок та чоловіків як до початку лікування препаратом Мексикор®, так і після проведення терапії цим засобом. Після проведення курсу терапії Мексикором® у жінок, хворих на ЦД 2-го типу, статистично вірогідно (Р < 0,01) зросла кількість балів відповідно з 8,33 ± 0,26 до 9,33 ± 0,19 бала. Подібним чином у чоловіків, хворих на ЦД 2-го типу, після лікування препаратом Мексикор® статистично вірогідно (Р < 0,001) зросла кількість балів відповідно з 8,20 ± 0,20 до 9,40 ± 0,16 бала. При аналізі результатів проведення тесту малювання годинника для всієї групи обстежених пацієнтів з ЦД 2-го типу (жінок та чоловіків разом) також відзначається статистично вірогідне (Р < 0,001) зростання кількості балів після проведення курсу терапії ­Мексикором®, відповідно, з 8,27 ± 0,16 до 9,36 ± 0,12 бала.

Загалом слід відзначити, що до початку лікування препаратом Мексикор® при проведенні тесту малювання годинника без помилок його виконали лише 8 % жінок і не виконав жодний із пацієнтів-чоловіків. При аналізі всього загалу пацієнтів бездоганно (отримали максимальні 10 балів) цей тест пройшли лише близько 5 % хворих. Всі інші обстежені пацієнти з ЦД 2-го типу виконали тест із незначними помилками. Після проведення терапії Мексикором® бездоганно пройшли випробування за тестом малювання годинника 41,7 % пацієнтів-жінок та 40 % пацієнтів-чоловіків, що загалом становило 40,9 %.

Отримані результати свідчать про позитивний вплив лікування препаратом Мексикор® на когнітивні показники за тестом малювання годинника у хворих на ЦД 2-го типу.

Висновки

1. Препарат Мексикор® виявляє виражений позитивний вплив на поліпшення когнітивних показників у хворих на ЦД 2-го типу за даними проведення вкороченого дослідження психічного стану за шкалою MMSE та тесту малювання годинника.

2. Якщо до початку лікування в більшості обстежених пацієнтів відзначалися незначні когнітивні порушення, то після терапії Мексикором® у переважного числа хворих когнітивні порушення значним чином нівелювалися.

3. Особливо поліпшуються такі характеристики, як сприйняття, концентрація уваги та пам’ять. Це в цілому погоджується з відомими фармакодинамічними ефектами препарату Мексикор® [21].