Международный эндокринологический журнал 7 (31) 2010

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место в структуре смертности жителей Украины (62,5 %), причем в большинстве случаев основой патогенеза этой патологии является атеросклеротическое повреждение сосудов, которое обусловливает в 66,6 % случаев развитие ишемической болезни сердца (ИБС), а в 21,5 % — цереброваскулярных заболеваний [2].

Сахарный диабет (СД) 2-го типа является одним из главных независимых факторов риска сердечно-сосудистой заболеваемости. Высокая частота ИБС обусловлена тем, что СД 2-го типа, с одной стороны, сам по себе является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, а с другой — часто сочетается с другими факторами риска (артериальной гипертензией (АГ), дислипидемией, ожирением), усиливая их неблагоприятное действие [1, 14]. В настоящее время часто употребляется термин «метаболический синдром» (МС). МС — совокупность метаболических факторов риска развития ССЗ атеросклеротического генеза, ассоциированных с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью (ИР) [3, 5]. Абдоминальный тип ожирения и ИР способствуют развитию нарушений липидного профиля, которые, наряду с гипергликемией и АГ, изменяют функциональное состояние эндотелиальных, гладкомышечных клеток и тромбоцитов, замыкая патологический круг формирования атеросклеротического процесса [4, 5]. Возникает характерный тип дислипидемии, связанный с висцеральным ожирением и ИР, представленный сочетанием «традиционных» (повышенный уровень холестерина (ХС), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)) с «нетрадиционными» (высокая концентрация триглицеридов (ТГ), модифицированных — малых плотных частиц ЛПНП, низкий уровень ЛПВП) маркерами высокого риска развития МС [3], что требует формирования особых подходов к стратегии гиполипидемической терапии.

С учетом конкретной ситуации и типа дислипидемии при МС в настоящее время рекомендовано пять групп гиполипидемических препаратов: статины, фибраты, секвестранты жирных кислот (ЖК), ингибиторы абсорбции ХС в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), препараты никотиновой кислоты.

Статины

Статины — ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглута-рил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Гипохолестеринемическое действие статинов основано на их способности конкурентно ингибировать активность ГМГ-КоА-редуктазы, превращение которой в мевалоновую кислоту является ключевым этапом синтеза эндогенного холестерина. Убедительно доказанная прогностическая польза длительного приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при атеросклерозе и СД уверенно вывела эту группу препаратов на ведущее место в рекомендациях по современной медикаментозной терапии и профилактике ССЗ. Однако они не являются препаратами первой линии при уровне ТГ > 5 ммоль/л [6, 7].

Фибраты

Производные фибриновой кислоты являются основой медикаментозного лечения гипертриглицеридемии (ГТГ). Их целесообразно назначать больным с изолированной гипертриглицеридемией (фенотипы IV) в сочетании с низким уровнем ХС ЛПВП, а также при комбинированной гиперлипопротеинемии (ГЛП) (фенотип IIb, III) [6, 8]. В рандомизированных клинических исследованиях фибраты сокращали смертность от ССЗ, однако данные не столь обширные как для статинов [3, 8]. Положительные клинические эффекты фенофибратов при лечении пациентов с признаками МС, СД 2-го типа представлены в исследованиях FIELD, DAIS. Как и статины, фибраты обладают плейотропным действием, в частности, они подавляют агрегацию тромбоцитов, улучшают функцию эндотелия, снижают уровень фибриногена [7, 8].

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота (ниацин) относится к витаминам группы В, однако в более высоких дозах (2–4 г/сут в 2–3 приема) она обладает гиполипидемическим действием, снижая концентрацию ТГ, ХС ЛПНП, повышает ХС ЛПВП. Основное показание для применения никотиновой кислоты — комбинированная ГЛП (фенотип IIb), а также ГТГ в сочетании с низким содержанием ХС ЛПВП. По данным исследования HATS, несмотря на очевидный благоприятный эффект комбинированной терапии статином и ниацином в отношении улучшения липидного профиля и замедления прогрессирования атеросклероза у пациентов с ИБС, не было завершено ни одно клиническое исследование, которое показало бы эффективность данного лечения в уменьшении частоты ССЗ [7, 13]. Основными побочными эффектами ниацина являются покраснение кожи и нарушение гликемического контроля у больных с ИР или СД [10].

Ингибиторы абсорбции ХС в ЖКТ

Эзетимиб относится к принципиально новому классу гиполипидемических средств, он селективно ингибирует абсорбцию пищевого ХС и ХС желчи в щеточной кайме ворсинок тонкой кишки, что ведет к снижению поступления ХС из кишечника в печень, содержания ХС в печеночных клетках и повышению клиренса ХС из плазмы крови. Наиболее крупным исследованием, посвященным изучению целесообразности включения эзетимиба в терапию статинами, было EASE, в котором показано, что добавление эзетимиба к проводимой терапии статином дополнительно снизило концентрацию ЛПНП. Препарат зарегистрирован во многих странах в качестве средства дополнительной терапии к статинам для снижения общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у больных со IIa, IIb фенотипами [8, 9].

Секвестранты жирных кислот

Секвестранты ЖК применяют в качестве гиполипидемических средств более 30 лет. В клинических исследованиях была доказана их эффективность по снижению коронарных осложнений и смертельных случаев от инфаркта миокарда. Секвестранты ЖК назначают больным со IIа фенотипом ГЛП. В настоящее время в связи с появлением более эффективных гиполипидемических средств секвестранты жирных кислот в основном используются как дополнительные средства к базисной терапии в случаях выраженной гиперхолестеринемии. Секвестранты ЖК могут применяться в педиатрической практике у детей с семейной и несемейной ГЛП. По рекомендациям Американской образовательной программы по снижению холестерина (NCEP ATP III) секвестранты ЖК могут назначаться во время беременности [7, 8].

Препараты этой группы — разные по структуре, имеют сходный механизм действия, сущность которого состоит в прерывании естественной циркуляции пула жирных кислот [1, 8]. Преимуществом применения данной группы препаратов при СД и МС является их положительное влияние на уровень гликемического контроля. Секвестранты ЖК продлевают опорожнение желудка, а также абсорбцию углеводов в тонком кишечнике, чем способствуют снижению уровня гипергликемии и гиперинсулинемии [11]. В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании GLOWS с участием пациентов с СД изучалась эффективность одного из представителей этого класса — колесевелама. Целью исследования была оценка способности препарата снижать уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов с недостаточным контролем гликемии при помощи пероральных сахароснижающих препаратов. Терапия колесевеламом обеспечивала дополнительное снижение уровня HbA1c на 0,5 % и уровня глюкозы натощак — на 23,3 мг/дл на 4-й и на 18,3 мг/дл на 8-й неделе терапии [12].

Одним из представителей данного класса является смола гуаровая, зарегистрированная в Украине под названием Гуарем компанией Орион Фарма в 2007 году. Показаниями к приему препарата являются дислипидемия, ожирение, СД. При длительном применении смола гуаровая снижает не только ХС, ХС ЛПНП, но и исходный уровень глюкозы в крови приблизительно на 1–2 ммоль, способствует снижению массы тела [11]. Таким образом, многонаправленное действие препарата делает его перспективным в лечении пациентов с МС.

Цель исследования: изучить эффективность включения секвестрантов жечных кислот (на примере препарата Гуарем) в комплексную терапию сахарного диабета 2-го типа в сочетании с дислипидемией в рамках метаболического синдрома.

Материалы и методы

Исследование является открытым с использованием стандартной минимальной рекомендованной дозы препарата. Исследование проводилось 3 месяца, в течение которых пациенты принимали препарат Гуарем в суточной дозировке 10 г (5 г 2 раза в сутки), регистрируя при этом в дневнике наблюдения не менее 3 раз в неделю следующие показатели: гликемию натощак, гликемию через 2 часа после еды, артериальное давление (АД) 3 раза в сутки, количество хлебных единиц за сутки. В начале и в конце программы проводилось исследование следующих лабораторных показателей: ТГ, общего ХС, ЛПВП, ЛПНП, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициента атерогенности. Контрольные визиты осуществлялись на 4, 8 и 12-й неделе терапии. На контрольных визитах проводился комплексный клинический осмотр больных с определением АД, массы тела, оценивались показатели, регистрируемые в дневнике, фиксировались любые побочные медицинские события.

Характеристика пациентов: в исследование включены 16 пациентов — 10 женщин и 6 мужчин. Все пациенты страдают СД 2-го типа, дислипидемией (подтвержденной лабораторно перед включением в исследование), 37,5 % имели избыточную массу тела, 37,5 % — ожирение I ст., 18,75 % — ожирение II ст., 6,25 % (1 пациент) — нормальную массу тела. Средний индекс массы тела в группе — 30,75 ± 0,93 кг/м2. Ожирение имело висцеральный характер, о чем свидетельствовали показатели объема талии и бедер (102,69 ± 1,99 см и 105,94 ± 2,14 см соответственно). Среднесуточное АД в группе составило: систолическое — 137,36 ± 3,47 мм рт.ст. и диастолическое — 82,12 ± 2,27 мм рт.ст. МС регистрировался в 87,5 % случаев. Средний возраст пациентов 58,94 ± 1,96 года. Стаж СД — от 5 до 23 лет (в среднем — 10,25 ± 1,30 года). Исходно показатели гликемии натощак (ГН) и постпрандиально (ГПП) были 8,4 ± 0,5 ммоль/л и 10,68 ± 0,50 ммоль/л соответственно, что свидетельствует о неадекватной компенсации СД у пациентов. Показатели липидограммы в дебюте были следующими: ХС — 6,26 ± 0,42 ммоль/л, ХС ЛПВП — 1,15 ± 0,03 ммоль/л, ХС ЛПОНП — 1,43 ± 0,41 ммоль/л, ХС ЛПНП — 3,87 ± 0,29 ммоль/л, ТГ — 3,29 ± 0,88 ммоль/л, коэффициент атерогенности — 4,29 ± 0,38, что свидетельствует о наличии характерного типа дислипидемии в группе. Все пациенты получали глюкозоснижающую (в виде препаратов сульфонилмочевины, метформина, тиазолидиндионов, инсулина; 87,5 % пациентов — комбинированную) и гипотензивную терапию в стабильных дозах, 25 % пациентов получали липидоснижающую терапию в неизменных дозах в виде статинов и комбинации статинов с фибратами. В исследование не включались пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени, ЖКТ, почек, сердечно-сосудистой системы.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась в соответствии с правилами вариационной статистики. Для сравнения данных использовали парный критерий Стьюдента. Критический уровень значимости (р) при проверке полученных статистических данных принимали за 0,8 (учитывая малый объем выборки).

Результаты исследования и их обсуждение

За время приема препарата Гуарем в общей группе была отмечена тенденция к снижению массы тела, объема талии и бедер, а также к снижению среднесуточного систолического и диастолического АД.

Влияние на углеводный обмен: снижения ГН в общей группе отмечено не было. Показатели ГПП в общей группе имели некоторую тенденцию к снижению — с 10,68 ± 0,50 ммоль/л до 10,18 ± 0,48 ммоль/л, т.е. на 0,5 ммоль, однако у 18,75 % (3) пациентов этот показатель был снижен более чем на 1 ммоль/л, у 37,5 % (6) — от 0,5 до 1 ммоль/л (эти различия не были статистически достоверными). Корреляции между уровнем гликемии и степенью ее снижения отмечено не было.

По результатам анализа подгрупп более выраженная тенденция к снижению ГПП отмечалась у пациентов с избыточной массой тела (с 11,86 ± 0,69 ммоль/л до 11,36 ± 0,62 ммоль/л) и ожирением I ст. (с 10,93 ± 0,51 ммоль/л до 10,34 ± 0,52 ммоль/л), несколько менее выраженной она была у пациентов со II ст. ожирения (с 10,82 ± 1,01 ммоль/л до 10,54 ± 0,76 ммоль/л). Также у пациентов с избыточной массой тела и ожирением I ст. наблюдалась тенденция к снижению ГН (на 0,3 и 0,16 ммоль/л соответственно) в отличие от пациентов с ожирением II ст., у которых отмечался прирост показателя ГН на 0,2 ммоль/л.

Более отчетливой была тенденция к снижению ГПП у пациентов старшей возрастной группы (старше 55 лет), у которых уровень гликемии снизился с 10,80 ± 0,60 ммоль/л до 10,07 ± 0,61 ммоль/л, в отличие от младшей когорты, в которой ГПП осталась практически на исходном уровне.

Сравнительная оценка динамики гликемии в подгруппах по длительности СД показала лучшие результаты у пациентов со стажем заболевания менее 10 лет, у которых ГПП была снижена с 10,56 ± 0,59 ммоль/л до 9,83 ± 0,51 ммоль/л, а также отмечалось снижение ГН с 8,37 ± 0,80 ммоль/л до 8,16 ± 0,68 ммоль/л. В подгруппе со стажем СД более 10 лет динамика ГПП была менее выраженной (с 10,78 ± 0,80 до 10,51 ± 0,82 ммоль/л), но наблюдалась тенденция к росту ГН — с 8,43 ± 0,58 до 8,56 ± 0,49 ммоль/л.

Оценивая динамику гликемии в подгруппах мужчин и женщин, мы отметили более выраженное снижение ГПП у женщин (с 10,31 ± 0,46 ммоль/л до 9,61 ± 0,43 ммоль/л). В подгруппе мужчин тенденция к снижению гликемии была менее значительной, но прослеживалась не только по показателю ГПП (с 10,99 ± 1,03 ммоль/л до 10,69 ± 0,96 ммоль/л), но и ГН (с 9,38 ± 0,92 ммоль/л до 9,25 ± 0,74 ммоль/л).

Проведено сравнение подгруппы пациентов, получающих в составе комбинированной сахароснижающей терапии метформин, так как для него, как и для смолы гуаровой, характерно замедление всасывания глюкозы в пищеварительном тракте. Снижение ГПП в обеих подгруппах было сопоставимым: с 10,28 ± 0,52 ммоль/л до 9,75 ± 0,38 ммоль/л в подгруппе пациентов, получающих метформин, и с 10,92 ± 0,62 ммоль/л до 10,45 ± 0,65 ммоль/л в группе комбинированной терапии другими препаратами. Однако в группе комбинированной терапии с метформином отмечена тенденция к снижению показателя ГН.

Влияние на липидный обмен: за период приема препарата Гуарем в общей группе пациентов были отмечены следующие изменения в липидограмме: общий ХС снижен на 0,63 ммоль/л (10,06 %) (р < 0,2); показатель ЛПВП остался неизменным; ХС ЛПОНП снизился на 0,06 ммоль/л в абсолютных цифрах, или на 4,20 %; уровень ЛПНП уменьшился на 0,43 ммоль (11,11 %); ТГ — на 0,26 ммоль/л (7,9 %); коэффициент атерогенности — на 0,31 (7,23 %), что в целом позволяет оценить результаты как позитивные. Анализ подгрупп позволяет выделить пациентов, для которых секвестранты жирных кислот оказались наиболее эффективными.

Так, в подгруппах по индексу массы тела наблюдались результаты, противоположные динамике уровня гликемии. Более выраженное снижение уровней ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ, коэффициента атерогенности наблюдалось в подгруппе пациентов с ожирением II ст. (табл. 1). Кроме того, наблюдалась прямая зависимость между степенью выраженности дислипидемии и степенью снижения показателей липидограммы (за исключением ХС ЛПВП).

При сравнении динамики показателей липидного обмена у пациентов разных возрастных подгрупп получены неоднозначные результаты. В подгруппе моложе 55 лет значительно снизился уровень общего ХС — с 6,61 ± 0,57 ммоль/л до 5,56 ± 0,34 ммоль/л, ХС ЛПОНП — с 1,87 ± 0,47 ммоль/л до 1,27 ± 0,27 ммоль, ХС ЛПНП — с 4,13 ± 0,52 ммоль/л до 3,78 ± 0,17 ммоль/л, уровень ТГ уменьшился с 4,08 ± 1,90 ммоль/л до 2,75 ± 0,60 ммоль/л. Однако из-за снижения уровня ХС ЛПВП с 1,16 ± 0,05 ммоль/л до 1,03 ± 0,07 ммоль/л динамика суммарного показателя — коэффициента атерогенности — была более выраженной в старшей возрастной подгруппе (табл. 2).

В подгруппах по стажу СД значительно более выраженная нормализация как углеводного, так и липидного обмена была отмечена при длительности заболевания менее 10 лет. В группе со стажем СД более 10 лет наблюдалась отрицательная динамика показателей ХС ЛПОНП (с 1,28 ± 0,59 ммоль/л до 1,78 ± 0,90 ммоль/л) и ТГ (с 2,80 ± 1,30 ммоль/л до 3,83 ± 1,94 ммоль/л). Но за счет тенденции к росту показателя ХС ЛПВП и снижению других показателей в целом коэффициент атерогенности в этой группе практически не изменился (табл. 3).

Более выраженное гиполипидемическое действие препарата Гуарем наблюдалось в подгруппе женщин. Значительно снизились: общий ХС (с 6,25 ± 0,39 ммоль/л до 5,48 ± 0,29 ммоль/л), ЛПНП (с 4,15 ± 0,36 ммоль/л до 3,41 ± 0,29 ммоль/л), показатель ХС ЛПВП остался на прежнем уровне. В подгруппе мужчин наблюдался прирост ХС ЛПНП (с 3,16 ± 0,30 ммоль/л до 3,54 ± 0,33 ммоль/л), что в данном случае не является показательным, так как у 2 пациентов из-за высокого уровня ТГ рассчитать уровень ХС ЛПНП не удалось. Динамика других показателей была менее значительной, чем в женской подгруппе, но имела положительный характер (за исключением небольшого снижения ХС ЛПВП) (табл. 4).

В подгруппе пациентов, принимающих в составе комбинированной терапии метформин, были получены хорошие результаты. Все показатели липидограммы были снижены на 12–18 %, однако снижен был и уровень ХС ЛПВП (с 1,15 ± 0,03 ммоль/л до 1,04 ± 0,05 ммоль/л). У пациентов, не принимающих метформин, суммарный коэффициент атерогенности также был снижен (с 3,86 ± 0,33 до 3,45 ± 0,28), в основном за счет снижения уровня ХС ЛПНП (с 3,69 ± 0,28 ммоль/л до 3,41 ± 0,29 ммоль/л) и повышения уровня ХС ЛПВП (с 1,15 ± 0,04 ммоль/л до 1,25 ± 0,10 ммоль/л) (табл. 5).

Переносимость и безопасность препарата: за период проведения исследования большинство пациентов отмечали хорошую переносимость препарата (82,4 %). Два пациента (11,8 %), длительно страдавших запорами, отмечали нормализацию стула. У 3 пациентов (17,6 %) были зарегистрированы расстройства стула. В одном случае с первых дней приема препарата возникли жалобы на диарею, по причине чего пациентку исключили из исследования. Одна пациентка предъявляла жалобы на транзиторные клинически незначимые послабления стула на протяжении всего периода приема препарата. В третьем случае в течение первой недели лечения отмечалась склонность к жидкому стулу, которая самостоятельно купировалась без изменения дозы препарата. Никаких других побочных действий зарегистрировано не было.

Выводы

1. Применение препарата Гуарем в комбинированной терапии больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с дислипидемией, метаболическим синдромом оказывает положительное воздействие на состояние углеводного и липидного обмена.

2. Полученные нами результаты показали, что на фоне приема препарата Гуарем в группе пациентов уровень общего холестерина снижен на 10,06 % (р < 0,2); показатель ЛПВП остался неизменным; уровень ХС ЛПОНП снизился на 4,20 %; уровень ЛПНП — на 11,11 %; триглицеридов — на 7,9 %; коэффициент атерогенности — на 7,23 %, что позволяет сделать вывод об отчетливом гиполипидемическом эффекте препарата Гуарем.

3. Результаты анализа подгрупп позволяют сделать вывод о большей эффективности применения препарата Гуарем для лечения дислипидемии у пациентов старше 55 лет, со стажем сахарного диабета менее 10 лет, у женщин, пациентов со II степенью ожирения, принимающих метформин.

4. За время приема препарата Гуарем в общей группе пациентов отмечалась тенденция к снижению постпрандиальной гликемии на 0,5 ммоль/л, показатель гликемии натощак в общей группе снижен не был. Лучшие результаты по снижению гликемии получены у пациентов с избыточной массой тела и начальной степенью ожирения, у пациентов со стажем сахарного диабета менее 10 лет, старше 55 лет и женщин, а также пациентов, получающих в составе комбинированной терапии метформин.

5. На фоне приема препарата Гуарем наблюдается некоторая тенденция к снижению массы тела, объема талии и бедер, а также к снижению среднесуточного систолического и диастолического АД.

6. Большинство пациентов отмечали хорошую переносимость препарата (82,4 %). В 17,6 % случаев было зарегистрировано побочное действие препарата в виде расстройств стула. Других побочных действий со стороны ЖКТ не было, что позволяет сделать вывод о хорошем профиле безопасности и переносимости препарата Гуарем.

7. Многофакторное воздействие препарата Гуарем открывает перспективные возможности в комплексной терапии больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с дислипидемией, метаболическим синдромом.