Международный эндокринологический журнал 7 (31) 2010

Глибенкламид (глибурид) — представитель второго поколения производных сульфонилмочевины (ПСМ), один из самых популярных и изученных сахароснижающих препаратов, который с 1969 г. широко используется во многих странах как надежное и проверенное средство терапии сахарного диабета (СД) 2-го типа при неэффективности мероприятий по изменению образа жизни.

Несмотря на появление новых ПСМ с улучшенными характеристиками, а также противодиабетических медикаментов с другими механизмами действия, ставить точку в истории глибенкламида рано. В экспериментальных и клинических исследованиях глибенкламид не только является эталоном для оценки эффективности новых молекул и терапевтических подходов, но и демонстрирует потенциально полезные дополнительные свойства. В данном обзоре сделана попытка систематизировать традиционные представления и новую информацию о фармакодинамике и сферах применения глибенкламида в клинической практике.

Механизмы действия и сахароснижающий эффект

Основной механизм действия глибенкламида, как и других ПСМ, хорошо изучен на молекулярно-рецепторном уровне. Глибенкламид блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы (К+-АТФ-каналы), расположенные на плазматической мембране β-клеток поджелудочной железы. Прекращение поступления в клетку калия приводит к деполяризации мембраны и притоку ионов Са2+ через потенциалзависимые кальциевые каналы. Повышение внутриклеточного содержания кальция посредством активации кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II стимулирует экзоцитоз секреторных гранул с инсулином, в результате чего гормон поступает в межклеточную жидкость и кровь. Неодинаковая аффинность ПСМ к рецепторам β-клеток обусловливает их различную сахароснижающую активность. Глибенкламид обладает самым высоким сродством к рецепторам сульфонилмочевины на β-клетках и самым выраженным сахароснижающим эффектом в классе ПСМ [1]. Эффект стимуляции секреции инсулина напрямую зависит от принятой дозы глибенкламида и проявляется как в условиях гипергликемии, так и при нормальном уровне глюкозы крови или гипогликемии [2, 3].

Все ПСМ в той или иной степени оказывают внепанкреатические (периферические) эффекты, которые заключаются в повышении чувствительности периферических тканей, в первую очередь жировой и мышечной, к действию инсулина и улучшении усвоения глюкозы клетками [4]. Увеличение чувствительности тканей к инсулину под действием глибенкламида не зависит от уровней гликемии и инсулинемии, а реализуется посредством активации рецепторной тирозинкиназы, которая стимулирует синтез гликогена в мышечной ткани. Установлено, что глибенкламид повышает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 45–50 % от максимального эффекта инсулина, а глицерин-3-фосфатацилтрансферазы — до 35–40 % [3]. Внепанкреатический механизм действия глибенкламида способствует утилизации дополнительного количества глюкозы и снижению уровня гликемии [5, 6]. Таким образом, восстанавливая адекватную секрецию инсулина и повышая чувствительность к инсулину периферических тканей, глибенкламид влияет на ключевые звенья патогенеза СД 2-го типа.

Эффективность и безопасность

Влияние на течение СД 2-го типа

Снижение уровня глюкозы крови и устранение симптомов СД, вызванных гипергликемией, не может считаться критерием эффективности сахароснижающего средства. Обязательным требованием является не только достижение и удержание адекватного контроля гликемии, но и способность препарата предупреждать макро- и микрососудистые осложнения СД, от которых погибает большинство больных. В этом отношении глибенкламид можно считать самым изученным ПСМ второго поколения, поскольку во всех крупных многоцентровых исследованиях, посвященных лечению СД 2-го типа и оценке отдаленных последствий заболевания, участвовали группы пациентов, которые принимали глибенкламид как самый популярный и доступный во многих странах сахароснижающий агент.

В одном из крупнейших исследований за всю историю диабетологии — UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) было показано, что на фоне сахароснижающей терапии частота микро- и макрососудистых осложнений снижается прямо пропорционально уменьшению уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c), то есть любая сахароснижающая терапия, в том числе с использованием ПСМ, которая способствует контролю гликемии, улучшает прогноз у больных СД 2-го типа.

В ходе исследования UKPDS (протокол 33) со средним сроком наблюдения 10 лет интенсивная терапия ПСМ (пациенты принимали хлорпропамид, глибенкламид или глипизид) или инсулином позволила снизить риск развития всех микрососудистых осложнений, включая ретинопатию, требующую фотокоагуляции, на 25 % (p = 0,0099) в сравнении с группой немедикаментозного ведения больных. За счет выраженного снижения частоты микрососудистых осложнений отмечалось статистически достоверное влияние интенсивной глюкозоснижающей терапии на комбинированную конечную точку исследования (–12 %; р = 0,029), которая включала любые осложнения СД (внезапная смерть, смерть от гипер- или гипогликемии, фатальный или нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), развитие стенокардии, сердечной недостаточности, инсульта, почечной недостаточности, ампутация конечностей, кровоизлияние в стекловидное тело, ретинопатия, требующая фотокоагуляции, слепота, удаление катаракты). При этом влияние на все конечные точки оказалось сопоставимым для хлорпропамида, глибенкламида и инсулинотерапии. В группах лечения ПСМ у пациентов реже развивались гипогликемические состояния и отмечался меньший прирост массы тела по сравнению с группой инсулинотерапии, что также важно в аспекте приверженности больных к терапии [7].

По завершении исследования UKPDS часть пациентов была включена в дальнейшее наблюдение длительностью 10 лет. Таким образом, появилась возможность проследить эффекты интенсивной сахароснижающей терапии в течение 20 лет после первичной диагностики СД 2-го типа. В группе приема ПСМ или инсулинотерапии частота микрососудистых осложнений диабета к моменту окончания периода наблюдения высокодостоверно снизилась на 24 % (р = 0,001), а частота инфаркта миокарда — на 15 % (р = 0,01) [8]. Таким образом, прием ПСМ, в частности глибенкламида, доказанно снижает риск развития микро- и макрососудистых осложнений СД 2-го типа в течение длительного времени.

Кардиоваскулярные эффекты

Среди причин смерти больных СД 2-го типа сердечно-сосудистые заболевания составляют почти 60 %. Уже на этапе дебюта СД 2-го типа частота сосудистых катастроф увеличивается в 2–5 раз по сравнению с общей популяцией [9, 10]. Те или иные признаки поражения сосудов наблюдаются у всех больных, что позволяет рассматривать диабет как сердечно-сосудистую патологию на фоне глубокого нарушения обмена веществ. Известно, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия играют важную роль в развитии артериальной гипертензии, дислипидемии и атеросклероза. Кроме того, гиперинсулинемия является независимым фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС).

Аспекты кардиоваскулярной безопасности сахаро­снижающих средств с одной стороны и возможности снижения сердечно-сосудистого риска путем оптимизации терапии СД — с другой были и остаются темами отдельных дискуссий и научного поиска.

В 70-х годах прошлого столетия появились данные о том, что на фоне приема ПСМ первого поколения, в частности толбутамида, повышается риск сердечно-сосудистой смерти [11]. В дальнейшем прицельному изучению на кардиоваскулярную безопасность подвергались все новые сахароснижающие средства. Проведено немало специальных исследований, посвященных оценке сердечно-сосудистых исходов на фоне лечения СД 2-го типа различными ПСМ, однако кардиотоксичность этого класса препаратов или отдельных его представителей не подтвердилась. Приведем лишь самые свежие данные.

Систематический обзор 2008 года по проблеме долгосрочных сердечно-сосудистых исходов пероральной сахароснижающей терапии. В анализ включены данные 40 контролируемых исследований, в которых регистрировались кардиоваскулярные события (в основном инфаркт миокарда и инсульты) у пациентов с СД 2-го типа, получающих ПСМ второй генерации, бигуаниды, тиазолидиндионы или меглитиниды. Статистический анализ не выявил ассоциации приема сахароснижающих препаратов с повышением частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, а также общей смертности [12].

В 2010 г. российские авторы проанализировали литературные источники в поисках информации о частоте сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии СД 2-го типа секретагогами, в том числе ПСМ. В результате поиска обнаружены три рандомизированных контролируемых исследования с общим числом пациентов 2822 и длительностью наблюдения от 1 до 10 лет, в которых оценивался риск кардиоваскулярных осложнений у пациентов с СД 2-го типа. Сравнивая монотерапию глибенкламидом и другими секретагогами (хлорпропамидом, репаглинидом и глимепиридом), авторы не выявили статистически значимых отличий между группами (относительный риск для глибенкламида по сравнению с хлорпропамидом, репаглинидом и глимепиридом — 0,84; 95% доверительный интервал 0,56–1,26) [13].

Возможные механизмы влияния ПСМ на сердце и сосуды прояснялись по мере совершенствования методов изучения молекулярно-рецепторных взаимодействий препаратов. В середине 1990-х годов в экспериментах in vitro было показано, что глибенкламид способен блокировать АТФ-зависимые калиевые каналы не только на мембранах β-клеток поджелудочной железы, но и в кардиомиоцитах. Клиническое значение такой неселективности до сих пор до конца не известно, тем более что кардиотропность глибенкламида не подтвердилась in vivo: установлено, что кардиомиоцит имеет существенно более низкую чувствительность к ПСМ, чем β-клетка [14–16]. Длительная блокада К+-АТФ-каналов кардиомиоцитов большими дозами ПСМ в условиях эксперимента с моделированием ишемии миокарда усугубляла нарушения обмена калия в кардиомиоцитах. Теоретически это может отрицательно влиять на исходы инфаркта миокарда у больных СД 2-го типа [17, 18]. Однако в клинических исследованиях эта гипотеза не подтвердилась.

В проспективном исследовании LAMBDA предшествующий прием глибенкламида, как и других ПСМ, не оказывал отрицательного влияния на уровень выживаемости больных с СД 2-го типа после перенесенного ИМ [19].

В ретроспективном анализе оценивались уровни смертности от ИМ у 409 пациентов с СД 2-го типа, которые до инфаркта принимали пероральные сахаро­снижающие средства. После исключения пациентов, которые принимали производные сульфонилмочевины первого поколения, бигуаниды или тиазолидиндионы, смертность анализировали у оставшихся 386 больных, получавших ПСМ второго поколения (n = 120), инсулин (n = 180) или немедикаментозное лечение диабета (n = 86). После статистического исключения таких факторов, как возраст, пол, сердечная недостаточность, длительность СД, почечная дисфункция, проведение реперфузии или реваскуляризации миокарда, оказалось, что на фоне приема ПСМ летальность от ИМ была достоверно меньшей, чем в группе инсулинотерапии (относительный риск 0,41; 95% доверительный интервал 0,21–0,80; р = 0,009) [20].

С другой стороны, если предположить, что глибенкламид действительно взаимодействует с К+-АТФ-каналами кардиомиоцитов, то этот механизм хорошо объясняет выраженное антиаритмическое действие препарата при остром инфаркте миокарда. Глибенкламид обладает наиболее выраженным антиаритмическим эффектом по сравнению с другими ПСМ, включая гликлазид как наиболее аритмогенный препарат, и глимепирид, который практически не связывается с рецепторами к сульфонилмочевине в миокарде. Антиаритмический эффект глибенкламида связывают с его свойством закрывать АТФ-зависимые К+-каналы (блокада затрагивает порядка 10 % каналов) и предотвращать чрезмерную потерю ионов К+ клетками миокарда при выраженной ишемии. В некоторых клинических исследованиях получены доказательства того, что у пациентов с СД 2-го типа, которые принимали глибенкламид, в условиях развившейся ишемии снижается вероятность развития желудочковой аритмии и фибрилляции — частых причин смерти пациентов в остром периоде ИМ [21].

В одном из исследований регистрировали аритмические осложнения острого ИМ у 232 пациентов с СД 2-го типа. 106 из них получали для лечения СД глибенкламид (группа 1), 126 лечились другими сахароснижающими средствами или не получали медикаментозной терапии (группа 2). Контрольную группу составили 830 больных ИМ без СД. В результате фибрилляция желудочков достоверно реже возникала у пациентов первой группы (1,9 %) по сравнению с группой 2 (7,9 %) и контролем (9,9 %) [22].

Частота аритмий и смертность от ИМ у пациентов с СД 2-го типа изучались в ретроспективном исследовании по данным 5715 историй болезни пациентов, госпитализированных с диагнозом ИМ, у 745 из которых был СД 2-го типа. Уровень 28-дневной летальности составил 12 % у пациентов без СД и 28,1 % у пациентов с СД (p < 0,001). Частота развития фибрилляции желудочков, послужившей причиной смерти у пациентов, страдавших СД и получавших глибенкламид, была аналогична таковой у пациентов без СД (11,8 и 11,0 % соответственно), однако была меньше, чем у пациентов, принимавших гликлазид (18 %, p < 0,05) или инсулин (22,8 %, p < 0,05) [23].

Таким образом, накопленные к настоящему времени доказательные данные свидетельствуют о том, что глибенкламид и другие ПСМ не повышают кардиоваскулярный риск, поэтому наличие у больного ИБС не должно влиять на выбор сахароснижающего препарата из данной группы. Кроме того, результаты ряда клинических исследований указывают на наличие у глибенкламида опосредованного антиаритмического эффекта, который проявляется на фоне критической ишемии миокарда и, по всей видимости, обусловлен неселективностью блокирования АТФ-зависимых калиевых каналов кардиомиоцитов.

Риск гипогликемии и значение лекарственной формы

Самая высокая аффинность к рецепторам К+-АТФ-каналов β-клеток поджелудочной железы и самый мощный сахароснижающий эффект глибенкламида в своем классе объясняют повышенный риск развития гипогликемических состояний, которого, однако, можно избежать при соблюдении мер предосторожности, связанных с режимом питания пациентов и дозированием препарата. Гипогликемия может быть обусловлена пропусками приемов пищи, интенсивной физической нагрузкой и быстрым титрованием дозы глибенкламида.

Особенностью традиционных лекарственных форм глибенкламида является медленное и постепенно нарастающее наступление сахароснижающего эффекта. Это связано с медленной абсорбцией препарата и его низкой биодоступностью, что повышает вероятность развития гипогликемии в постабсорбционном периоде, особенно при приеме больших доз (10 мг и более). Решить эту проблему позволяет микронизированная форма глибенкламида, которая практически вытеснила обычные таблетки препарата из практики. Микронизация — технология уменьшения размера частиц препарата для увеличения степени его растворимости и площади всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Микронизированный глибенкламид обеспечивает целый ряд преимуществ. Микронизация позволяет повысить биодоступность и длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в крови при приеме в более низких дозах. Если биодоступность глибенкламида в обычных таблетках по 5 мг составляет 29–69 %, то в микронизированной форме приближается к 100 %.

В Украине микронизированная форма глибенкламида в таблетках по 3,5 мг представлена компанией «Берлин-Хеми» и хорошо известна эндокринологам под названием Манинил 3,5. Манинил — первый препарат глибенкламида в микронизированной форме, который с 1985 года позволяет контролировать СД у миллионов больных по всему миру. За более чем 40-летний период применения Манинила в лечении СД 2-го типа накоплен огромный исследовательский и практический опыт, препарат заслужил хорошую репутацию у врачей и пациентов.

Полное высвобождение действующего вещества происходит в течение 5 мин после растворения таблетки, а терапевтическая концентрация в крови достигается в течение 15–30 мин. Благодаря высокой биодоступности суточную дозу Манинила можно уменьшить на 30–40 % по сравнению с приемом обычных таблеток глибенкламида. Период полувыведения микронизированной формы составляет 1,5–3,5 ч, а длительность сахароснижающего действия достигает 24 ч. Благодаря оптимальной фармакокинетике для круглосуточного контроля гликемии Манинил достаточно принимать 1–2 раза в сутки непосредственно перед приемом пищи. Пик сахароснижающего действия микронизированного глибенкламида почти полностью совпадает с фазой постабсорбционной гипергликемии, что способствует снижению риска развития гипогликемических состояний между приемами пищи.

Высокая безопасность глибенкламида подтверждена доказательными данными. Частота гипогликемий на фоне лечения глибенкламидом в условиях реальной клинической практики остается невысокой. В проспективном исследовании на большой выборке больных СД 2-го типа частота тяжелых гипогликемий, расцененных как такие, которые требовали внутривенного введения глюкозы или глюкагона, составила 5,6 на 1000 пациенто-лет применения глибенкламида, хотя и была выше, чем у пациентов, принимавших глимепирид [24].

В уже упоминавшемся систематическом обзоре, посвященном сравнению параметров безопасности ПСМ и других секретагогов [13], оценивалась частота гипогликемий у пациентов, получавших монотерапию глибенкламидом, по сравнению с монотерапией хлорпропамидом, глипизидом, глимепиридом, гликлазидом, репаглинидом и натеглинидом. В 3 из 11 отобранных для анализа рандомизированных контролируемых исследований с участием в общей сложности 4713 пациентов и длительностью наблюдения от 8 недель до 5 лет было показано, что частота гипогликемий на фоне терапии глибенкламидом действительно выше по сравнению с другими сахароснижающими препаратами. Однако следует учесть, что в этих исследованиях назначался немикронизированный глибенкламид в максимальной дозе 10 мг/сут. В остальных 8 проспективных исследованиях статистически значимых отличий по частоте гипогликемий между глибенкламидом и другими серкетагогами отмечено не было, притом что в 5 исследованиях также применялся немикронизированный глибенкламид. В двух исследованиях микронизированный глибенкламид сравнивали с репаглинидом. Относительный риск гипогликемий в группах глибенкламида и репаглинида был сопоставимым и составил 0,93 (95% ДИ 0,39–2,24) и 0,97 (95% ДИ 0,51–1,83) соответственно.

Таким образом, при сравнении монотерапии глибенкламидом и другими секретагогами в исследованиях, выполненных независимо друг от друга разными авторами, не было получено доказательств повышения риска развития гипогликемических эпизодов на фоне терапии глибенкламидом. Применение микронизированных форм глибенкламида позволяет снизить риск этого распространенного осложнения сахароснижающей терапии.

Новые горизонты

Нейропротективный эффект при ишемическом инсульте

СД является одним из сосудистых факторов риска инсульта и значительно отягощает его течение. Как показало исследование UKPDS, поддержание контроля гликемии на фоне интенсивной сахароснижающей терапии уменьшает риск всех макрососудистых осложнений диабета, в том числе мозгового инсульта. С другой стороны, относительно недавно были получены данные о том, что некоторые сахароснижающие средства, в частности глибенкламид, обладают специфическими механизмами нейропротекции в условиях острого нарушения мозгового кровообращения.

В экспериментальных работах, проведенных в период с 2001 по 2006 год, показано, что ишемия клеток центральной нервной системы стимулирует экспрессию на мембранах нейронов неселективных Са2+ и АТФ-зависимых катионных каналов особого типа (NCCa-ATP). При истощении запасов АТФ повышается проницаемость этих каналов для ионов натрия и молекул воды, что может играть роль в патогенезе отека мозга и повышении летальности [25, 26]. Подобно калиевым АТФ-зависимым каналам β-клеток поджелудочной железы, проницаемость NCCa-ATP регулируется рецепторами к сульфонилмочевине 1-го типа (SUR1) и может быть заблокирована препаратами класса ПСМ, например глибенкламидом. На модели ишемического инсульта у грызунов инфузии глибенкламида действительно предотвращали расширение зоны инфаркта мозга и снижали смертность в 2 раза [27].

Гипотеза об улучшении исходов ишемического инсульта у больных СД 2-го типа, которые принимали ПСМ, проверялась в ретроспективном исследовании H. Kunte и соавторов [28]. Анализировались данные 90 пациентов с инсультом, развившимся на фоне СД 2-го типа, 36 из которых до инсульта и во время госпитализации принимали глибенкламид, глимепирид или глиборнурид. Пациенты, которые получали ПСМ до инсульта, но в силу тяжести состояния и нарушения глотания прекратили их прием после госпитализации, исключались из анализа. После всех исключений анализировались данные 33 пациентов группы ПСМ и 28 контрольной группы. В результате пациенты, принимавшие ПСМ, на момент выписки имели достоверно лучшие неврологические исходы инсульта по сравнению с контрольной группой (улучшение по шкале NIHSS более чем на 4 балла или нулевая оценка; р = 0,007) и были функционально более независимыми (оценка по модифицированной шкале Ренкина ≤ 2 балла; р = 0,035). Динамика гликемии за период стационарного лечения не влияла на исходы инсульта. Прогноз зависел от подтипа инсульта: наилучшие результаты лечения отмечались у пациентов с атеросклеротической окклюзией крупных мозговых артерий или кардиоэмболическим инсультом, в то время как на течение лакунарных (мелкоочаговых) инсультов прием ПСМ после исключения всех остальных факторов практически не влиял. Несмотря на ретроспективность исследования и малый размер выборки, авторы заключили, что прием ПСМ до и во время острой фазы ишемического инсульта у пациентов с СД 2-го типа может улучшать неврологические исходы. Однако для окончательного ответа на вопрос о наличии у ПСМ нейропротективного эффекта необходимо провести проспективные рандомизированные исследования.

Применение при гестационном диабете

Проблема гестационного сахарного диабета (ГСД) приобретает все большую актуальность в связи с повсеместным увеличением распространенности данной патологии и неблагоприятными перинатальными исходами. В большинстве стран, в том числе и в Украине, для лечения ГСД применяется только инсулинотерапия. Беременность является противопоказанием к назначению большинства пероральных сахароснижающих препаратов, в том числе ПСМ, однако в литературе появляется все больше данных в пользу их применения при ГСД как безопасной, удобной и фармакоэкономически выгодной альтернативы. Препаратом выбора стал глибенкламид, который не проникает через гематоплацентарный барьер, а следовательно, не попадает в кровоток плода [29]. По данным большинства авторов, проводивших клинические исследования пер­оральной сахароснижающей терапии у беременных, эффективность глибенкламида в достижении целевых уровней гликемии составляет 80–85 %, что сравнимо с результатами введения инсулина. При этом назначение перорального препарата имеет неоспоримые преимущества: неинвазивность и возможность пациенткам самостоятельно проводить лечение под контролем врача.

Аспекты безопасности ПСМ при гестационном диабете достаточно подробно изучены в клинических исследованиях. Их объединенный анализ (4 рандомизированных клинических исследования с участием в общей сложности 1229 беременных) не выявил различий в эффективности контроля гликемии, а также материнских и неонатальных исходах при лечении ГСД пероральными сахароснижающими средствами по сравнению с традиционной стратегией инсулинотерапии. Между группами глибенкламида и инсулина не различались частота проведения кесарева сечения, средняя масса тела новорожденных и частота врожденных аномалий развития [30].

В некоторые клинические руководства глибенкламид уже включен как препарат выбора для лечения ГСД. Например, Национальный институт качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence) рекомендует для контроля гликемии при ГСД применять человеческие инсулины короткого действия, аналоги инсулина и/или пероральные сахароснижающие средства — метформин и глибенкламид. Для лечения СД 2-го типа у беременных ПСМ, как и прежде, противопоказаны [31].

Премия Крейцфельда-2010 — признание успеха

Значение глибенкламида, в частности его микронизированной формы, для мировой диабетологии было по достоинству оценено престижной фармацевтической премией Крейцфельда (H.G. Creutzfeldt Drug Prize)1, присужденной в июле 2010 г. за разработку препарата Манинил в рамках ежегодного конкурса лекарственных средств, который проводится Институтом им. Г.Г. Крейцфельда (г. Киль, Германия).

Экспертное обоснование номинирования препарата класса производных сульфонилмочевины Манинил (глибенкламид) на премию Крейцфельда 2010 г.

Лечение СД основано на сочетании немедикаментозных подходов и лекарственной терапии. Первичные цели лечения каждого пациента — адекватный контроль обмена веществ и профилактика микро- и макрососудистых осложнений диабета. Для достижения этих целей помимо современных средств фармакотерапии следует уделять внимание повышению осведомленности больных о своем заболевании. Для антигипергликемической терапии СД 2-го типа в настоящее время применяются следующие пероральные противодиабетические средства:

1. Препараты без тропности к β-клеткам поджелудочной железы:

— метформин;

— ингибиторы альфа-гликозидазы;

— тиазолидиндионы (лиганды рецепторов PPAR-γ).

2. β-цитотропные средства:

— производные сульфонилмочевины;

— аналоги сульфонилмочевины.

3. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4).

При назначении фармакотерапии СД 2-го типа в первую очередь следует использовать сахароснижающие препараты, эффективность и безопасность которых доказаны в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях с достаточно длительными сроками наблюдения. Этому критерию полностью соответствует глибенкламид. Глибенкламид (Манинил) стимулирует секрецию инсулина посредством ингибирования АТФ-зависимых калиевых каналов на плазматической мембране β-клеток поджелудочной железы. Этот эффект дозозависим и проявляется как при повышенном, так и при нормальном или сниженном уровнях глюкозы крови.

Критерий 1. Эффективность, подтвержденная многолетней клинической практикой

Начиная с 1969 года выраженный антигипергликемический эффект глибенкламида доказан в многочисленных клинических исследованиях и в повседневной практике. При монотерапии у пациентов с СД 2-го типа отмечается снижение уровня HbA1c на 1,2–1,9 % в зависимости от исходного уровня.

Критерий 2. Препарат предотвращает отдаленные последствия заболевания

Согласно результатам исследования UKPDS, снижение HbA1c на 1 % уменьшает относительный риск развития инфаркта миокарда на 14 %, а микрососудистых осложнений — на 37 % (UKPDS 35 // BMJ. — 2000. — 321. — 405-12). Показанием к монотерапии глибенкламидом в сочетании с немедикаментозными методами лечения СД 2-го типа служит непереносимость метформина или наличие противопоказаний к его назначению.

Критерий 3. Эффективность и безопасность подтверждены в долгосрочных клинических исследованиях

Эффективность и безопасность демонстрирует, в частности, тот факт, что глибенкламид оказался единственным из доступных в Германии препаратов сульфонилмочевины, применение которого привело к достоверному снижению частоты микрососудистых осложнений у пациентов с СД 2-го типа (UKPDS 33 // Lancet. — 1998. — 352. — 837-53).

Индивидуальный подбор дозы облегчается благодаря наличию в Германии четырех дозировок Манинила: 1; 1,75; 3,5 и 5 мг. В соответствии с действующими рекомендациями по антигипергликемической терапии у пациентов с СД 2-го типа (Немецкое общество по изуче­нию сахарного диабета, 2008) глибенкламид следует назначать для приема один раз в сутки (утром в дозе до 7 мг) во избежание развития (ночной) гипогликемии. В связи с тропностью препарата к β-клеткам поджелудочной железы на фоне терапии глибенкламидом могут возникать такие побочные эффекты, как увеличение массы тела и гипогликемия.

Однако при соответствующем обучении пациентов (вовремя принимать пищу) и при правильном подборе дозы в большинстве случаев их можно избежать (в том числе при назначении комбинированной терапии). Повышение риска сердечно-сосудистых событий на фоне монотерапии глибенкламидом не доказано. Противопоказания к назначению глибенкламида такие же, как для всех производных сульфонилмочевины: СД 1-го типа, резекция поджелудочной железы, тяжелая патология почек и печени, беременность и период грудного вскармливания.

Критерий 4. Препарат легко комбинируется с другими лекарственными средствами

Помимо высокой эффективности и хорошей переносимости большим преимуществом глибенкламида является его совместимость с другими противодиабетическими препаратами. Показано, что комбинация глибенкламида с метформином приводит к дополнительному улучшению метаболического контроля (UKPDS 34 // Lancet. — 1998. — 352. — 854-65). Если монотерапия глибенкламидом не обеспечивает должного эффекта, к нему также можно присоединить ингибитор альфа-гликозидазы или агонист рецепторов PPAR-γ (при непереносимости метформина или наличии противопоказаний). Также возможно назначение тройной комбинации глибенкламид + метформин + глитазон (см. рекомендации 2008 года).

Критерий 5. Возможность применения у пожилых пациентов и больных с множественной коморбидностью

Преимущества глибенкламида у пациентов старших возрастных групп убедительно показаны как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (UKPDS // BMJ. — 1995. — 310. — 83-8; UKPDS 28 // Diabetes Care. — 1998. — 21. — 87-92; Olsson et al. // Diabetologia. — 2000. — 43. — 558-60; Reaven et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1992. — 74. — 1020-6). Глибенкламид также можно назначать больным с множественными сопутствующими заболеваниями и факторами риска дополнительно к другим лекарственным средствам с учетом противопоказаний.

Критерий 6. Наличие в списке основных лекарственных средств ВОЗ

Глибенкламид включен в перечень основных лекарственных средств ВОЗ 16-го пересмотра (март 2010 г.) (табл. 1).

Критерий 7. Экономическая выгода от применения

Даже с учетом известных противопоказаний глибенкламид играет решающую роль в пероральной терапии СД 2-го типа по социально-экономическим соображениям: доступность глибенкламида позволяет существенно экономить в сравнении с другими производными сульфонилмочевины, глинидами и более современными классами препаратов. Это относится и к случаям монотерапии при невозможности назначения метформина, и к применению глибенкламида в комбинированной терапии.

Лечение глибенкламидом (Манинил) обеспечивает выраженный клинический эффект, предупреждает отдаленные осложнения диабета, хорошо переносится и может проводиться как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Это также отмечено в обновленных рекомендациях Немецкого общества по изучению сахарного диабета (октябрь 2008 г.).

1 Ежегодная премия за достижения в области фармакологии названа в честь немецкого нейропатогистолога Ганса Герхарда Крейцфельда (1885–1964).