Международный эндокринологический журнал 7 (31) 2010

По оценкам специалистов, ежегодная частота заболеваемости акромегалией составляет 3–4 случая на 1 млн населения, а текущая распространенность заболевания составляет 40 случаев на 1 млн населения [1]. В связи с особой, коварной природой заболевания диагноз акромегалии может быть не установлен в течение долгих лет, что приводит к развитию осложненных форм заболевания и увеличению смертности в 2–4 раза по сравнению с общей популяцией [2]. Анализ причин смертности показал, что приблизительно 60 % больных акромегалией умирают в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями [3, 4]. Высокие уровни гормона роста (ГР), гипертензия и заболевания сердца являются основными негативными детерминантами акромегалии [5]. Нужно отметить, что этот риск снижается терапией, направленной на нормализацию сывороточных уровней инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1) [1]. Нормализация секреции ГР со снижением его циркулирующих уровней до значений < 2,5 нг/мл приводит к значительному снижению частоты смертности: до уровня основной популяции [3, 6]. Эти данные говорят о важности своевременной диагностики и правильного лечения. В связи с этим данный обзор посвящается раскрытию эпидемиологии, патогенеза развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) акромегалии и влияния уровней ГР и ИПФР-1 на риск развития этих нарушений.

ГР и ИПФР-1 обладают регуляторной активностью в отношении как роста кардиомиоцитов, так и сохранения их структуры [7, 8]. Теоретически при отсутствии других заболеваний сердца при акромегалии наблюдается акромегалийная кардиомиопатия, которая впервые была описана в конце XIX века [9]. Хотя распространенность акромегалийной кардиомиопатии более тщательно не изучалась, ее особенностью является концентрическая бивентрикулярная гипертрофия миокарда [10–12]. Сердечные стенки обычно утолщаются, но сердечные полости редко бывают увеличены в связи с относительным повышением ширины кардиомиоцитов [13, 14]. Преждевременное старение кардиомиоцитов и большая продолжительность избытка ГР/ИГФР-1 являются основными детерминантами ухудшения работы сердца, признаки которого показаны in vivo, а посмертное вскрытие показывает распространенность кардиогипертрофии более чем у 90 % больных с большей продолжительностью заболевания [15–17]. Однако результаты проведенных в последнее время исследований показывают, что структурные изменения в сердечной мышце могут иметь место у больных и с краткосрочным воздействием гиперсекреции ГР [18–20], более того, даже у 20 % больных с нормальным кровяным давлением моложе 30 лет также развивается гипертрофия мышц сердца [20]. В частности, авторы показали, что индекс массы левого желудочка приблизительно на 30 % выше у больных моложе 40 лет, чем у лиц в контрольной группе того же возраста. При этом у 60 % больных наблюдается явная гипертрофия левого желудочка [21, 22]. Характерной особенностью кардиогипертрофии при акромегалии является развитие гипертрофии миокарда при отсутствии артериальной гипертензии (АГ), которая присутствует приблизительно у одной трети больных и зачастую усугубляется нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) [23]. R. López-Velasco с соавторами доказывают, что при наличии АГ и сахарного диабета (СД) на эхокардиограмме у 100 % больных выявлялись нарушения работы сердца [24]. Акромегалийная кардиомиопатия развивается в три стадии: 1) на ранней стадии, а значит в основном у молодых людей с краткой продолжительностью заболевания, это начальная кардиогипертрофия с учащением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и повышенным систолическим минутным объемом сердца; 2) на средней стадии гипертрофия становится более явной, появляются признаки диастолической дисфункции и нередко бывает недостаточность систолической функции при напряжении; 3) на конечной стадии нелеченого заболевания кардиологические расстройства могут включать систолическую дисфункцию в состоянии покоя и сердечную недостаточность с признаками дилатационной кардиомиопатии [9, 25]. В популяции лиц, не страдающих акромегалией, старение связано с невыраженной гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) и умеренным снижением ЧСС в состоянии покоя, тогда как конечные систолические и конечные диастолические размеры, ударный объем сердца и фракция выброса (ФВ) в основном остаются неизменными [12, 13, 26]. Следует отметить, что при акромегалии распространенность ГЛЖ превалирует, но, кроме гипертрофии, у большинства больных в момент установления диагноза наблюдается нормальная ФВ левого желудочка в состоянии покоя (55–78 % больных) [23, 25].

Остается неизвестным, существуют ли различия в распространенности и степени тяжести заболевания у больных акромегалией разного пола. Ведь хорошо известно, что существует различие между полами в отношении секреции ГР и ИПФР-1 как у здоровых людей [27], так и у больных акромегалией [28, 29]. Тиреотоксикоз является не столь значительным, но имеющим место осложнением, которое аналогично АГ и СД может осложнять акромегалийную кардиомиопатию, прежде всего поражая систолическую функцию, поэтому представляет интерес, как данный процесс повлияет на морфологические и функциональные показатели акромегалийной кардиомиопатии.

Нарушения ритма сердца, такие как эктопия водителя ритма, пароксизмальная мерцательная аритмия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, синдром слабости синусового узла, вентрикулярная тахикардия и межжелудочковая блокада, отмечаются чаще, чем у лиц в контроле, в основном при выполнении физических нагрузок [30, 31]. До 40 % больных могут страдать нарушениями проводимости, при этом вопрос о том, исчезают ли они при излечении акромегалии, остается открытым [30]. Заболевание клапанов сердца также остается малоизученным, авторы Lie и Grossman обнаружили поражения митрального и аортального клапанов в 19 % серии образцов, полученных при аутопсии [17]. В одном из последних исследований показана высокая распространенность дисфункции как митрального, так и аортального клапана у больных с активной акромегалией [32].

Явная ГЛЖ обнаруживается у большинства больных при установлении диагноза и почти у всех с большой продолжительностью заболевания [7], а интерстициальный фиброз является основным нарушением, обнаруживаемым при гистологии [13, 17, 33]. Начинается постепенное ухудшение архитектуры сердца, вызванное повышенным экстрацеллюлярным отложением коллагена, миофибриллярным разрушением, образованием областей некроза моноцитов и лимфомононуклеарной инфильтрацией, создающими модель миокардита [15, 17]. В биоптате сердечной ткани, полученной путем катетеризации сердца больных акромегалией, обнаружено усиление апоптоза кардиомиоцитов и интерстициальных фибробластов, обратно коррелирующего с минутным объемом сердца [8]. По результатам исследований во Фремингеме [34], повышение массы левого желудочка является прогностическим фактором повышения частоты клинических проявлений, в том числе летального исхода, в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Связь между массой левого желудочка и сердечно-сосудистыми расстройствами оставалась статистически значимой после коррекции таких показателей, как возраст, диастолическое артериальное давление (АД), пульсовое АД, лечение от АГ, курение, СД, ожирение, соотношение общего холестерина и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и подтверждение существования ГЛЖ эхокардиографией [34]. Неизвестно, существует ли такая связь также у больных акромегалией, в популяции которых распространенность ГЛЖ значительно более высока, чем у людей, не страдающих акромегалией. Однако исследований ишемической болезни сердца (ИБС) при акромегалии проводилось очень мало, не существует также согласия по распространенности ИБС при этом заболевании, поскольку в разных исследованиях она была от 3 до 37 % [18–20]. Посмертное вскрытие и исследования с катетеризацией сердца показывают значительное вовлечение малых сосудов, а об утолщении интрамуральных сосудов сообщается в 22 % случаев [15, 17, 33]. Редки сообщения о стенокардии, но существование хронической ишемии миокарда исключать нельзя, а с другой стороны, системная оценка перфузии миокарда методом сцинтиграфии никогда не производилась [35]. Одновременное существование дополнительных факторов риска может ускорять развитие событий, приводящих к дисфункциональной кардиомиопатии. АГ, аритмии и метаболические осложнения, а также такие общие факторы, как курение, наследственные заболевания и повышенные уровни ЛПВП, гомоцистеина, фибриногена и триглицеридов, связаны с повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью [36, 37]. При нелеченой акромегалии также повышены уровни триглицеридов, липопротеинов, фибриногена, активность плазминогенного активатор-ингибитора и тканевого плазминогенного активатора [7].

Последние потенциалы, представленные низкоамплитудными высокочастотными волнами на последнем отрезке комплексов QRS на ЭКГ, считаются одними из прогностических факторов аритмий у больных, ранее перенесших инфаркт миокарда (ИМ). Повышенная распространенность последних потенциалов подтверждена еще в нескольких исследованиях [38].

Артериальная гипертензия считается одним из наиболее сильных негативных прогностических факторов смертности при акромегалии. По имеющимся данным, АГ поражает приблизительно одну треть больных акромегалией [39]. По данным A. Colao с соавт., АГ обнаружена (при диастолическом АД > 90 мм рт.ст.) у 40 % по сравнению с 8 % в контроле, при этом различий в поле между больными и лицами в контроле не было [40]. Одним из механизмов, который способен индуцировать АГ при акромегалии, является повышенный объем плазмы.

Инсулинорезистентность (ИР) и СД также играют определенную роль в развитии АГ при акромегалии [41]. Обнаружены значительно более высокие уровни АД у больных акромегалией с НТГ или СД, чем у больных с нормальной толерантностью [23]. НТГ влияла на АД, измеряемое в течение 24 часов при амбулаторном мониторинге [42], и была связана с ИР у лиц как с нормальным, так и с повышенным АД [39].

Существует еще несколько механизмов, которые могли бы объяснить АГ при акромегалии. Среди них свидетельства того, что и минутный объем сердца, и сердечный индекс повышаются, а системное сопротивление сосудов снижено [9]. Однако в более поздних исследованиях было сделано предположение, что системное сопротивление сосудов могло быть повышено в некоторых областях сосудов в связи со специфическими морфологическими изменениями [3, 43].

На сегодняшний день имеется ряд эпидемиологических исследований, показывающих, что успех лечения связан со снижением заболеваемости и смертности при акромегалии [5, 44, 45]. По последним сведениям, аденомэктомия способствует снижению массы левого желудочка и улучшает диастолическую функцию у пролеченных больных с акромегалией [46]. Значительное улучшение ФВ левого желудочка при физическом усилии было зарегистрировано у больных, перенесших операцию, чье состояние отслеживалось в течение 5 лет [47, 48]. Для радиотерапии существует несколько ограничений, в том числе ее частичная и/или отсроченная эффективность и сильный эффект гипофизарной недостаточности, который мешает анализу благоприятных эффектов, оказываемых этим видом лечения на риск развития ССО [49]. Есть сведения, что лечение аналогами соматостатина улучшает показатели сердечно-сосудистой системы. Немедленное уменьшение массы сердца происходит у больных, которые лечатся подкожным введением октреотида [50, 51], ланреотидом [52]. Этот эффект, оказываемый на массу сердца, становится еще более значительным после 6–12-месячного лечения, при котором возможно индуцирование и улучшение диастолического наполнения [53, 54]. Улучшение диастолической и систолической функций более очевидно у больных с достигнутым контролем над заболеванием, тогда как у больных с неадекватным контролем подобной реакции либо не было совсем, либо наблюдалось дальнейшее ухудшение [54, 55].

Подытоживая все данные по ССО акромегалии, можно сказать, что это серьезное осложнение, характеризующееся множеством симптомов. Если не лечить акромегалию, кардиомиопатия в конечном итоге может привести к диастолической сердечной недостаточности и необратимым последствиям. Лечение акромегалии сочетанием хирургического вмешательства, радио- и фармакотерапии может способствовать обратимости кардиомиопатии и замедлению развития ССО.