Международный эндокринологический журнал 7 (31) 2010

Тенденция к снижению рождаемости в развитых странах за последние 50 лет ведет не только к быстрому осознанию остроты проблемы бесплодия, но и к интенсивному развитию основных направлений охраны репродуктивного здоровья населения и новых высокотехнологичных методов лечения. По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), репродуктивное здоровье — «...состояние полного физического, психического и социального благополучия, обеспечивающее возможность вести безопасную и эффективную половую жизнь в сочетании с воспроизведением потомства в сроки и количестве, которые определяются самим индивидуумом» [12]. Одной из ведущих причин демографического кризиса в России являются болезни репродуктивной системы женщин. В последние годы неуклонно растет число гинекологических заболеваний практически по всем нозологическим формам [13]. Отмечается высокая частота мужского бесплодия в популяции: около 7 % мужчин на протяжении жизни сталкиваются с проблемами инфертильности, что превышает распространенность сахарного диабета обоих типов [2].

Супружескую пару детородного возраста считают бесплодной, если беременность у женщины не наступает в течение года регулярной половой жизни без использования средств и методов контрацепции. Частота бесплодных браков в России превышает 15 %. Показатель женского бесплодия, по экспертной оценке ВОЗ, за последние 5 лет увеличился на 14 %, достигнув критического уровня демографической ситуации. Эти цифры означают, что в стране зарегистрировано более 5 млн бесплодных супружеских пар, при этом 1,63 млн нуждаются в применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [13]. Невозможность зачатия естественным путем является причиной психологического дискомфорта как для мужчины, так и для женщины, резко снижает качество жизни, в том числе сексуальной, и во многих случаях приводит к распаду семьи. Поэтому бесплодие не подпадает под определение здоровья; по решению комиссии ведущих мировых экспертов оно признано заболеванием и внесено в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10): мужское бесплодие — XIV класс, N 46; женское бесплодие — XIV класс, N 97. Следовательно, «бесплодие — это болезнь, которую надо лечить, и более того — это болезнь, которая поддается лечению» [12]. Охрана репродуктивного здоровья населения России объявлена руководством страны важнейшей государственной задачей и входит в число приоритетных составляющих национального проекта «Здоровье».

В настоящее время современными высокотехнологичными методами лечения бесплодного брака являются ВРТ — методы преодоления бесплодия, в которых отдельные или все этапы зачатия и раннего развития эмбрионов осуществляются вне организма женщины.

Среди программ ВРТ наиболее широко используется экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) — технология оплодотворения яйцеклеток женщины in vitro спермой мужа (донора) с последующим переносом полученных эмбрионов в полость матки матери. Этот метод лечения появился в результате многолетней работы английских ученых, акушера-гинеколога П. Стептоу и эмбриолога Р. Эдвардса, в клинике Борн-Холл (Великобритания), где в 1978 г. родился первый в мире ребенок «из пробирки» — Луиза Браун [31]. В СССР в 1982–1984 гг. метод ЭКО практически одновременно стал разрабатываться в четырех лечебных учреждениях: во Всероссийском центре охраны материнства и детства МЗ СССР (ВЦОМиД, г. Москва), Институте акушерства и гинекологии АМН СССР им. Д.О. Отта (г. Санкт-Петербург), на кафедре акушерства и гинекологии 2-го Московского ордена Ленина государственного медицинского института им. Н.И. Пирогова и аналогичной кафедре Харьковского медицинского института. В 1986 г. во ВЦОМиД родился первый ребенок «из пробирки» в нашей стране [5].

Если на первых этапах развития метода ЭКО показанием к этому виду лечения был исключительно трубный фактор (непроходимость или отсутствие маточных труб после оперативных вмешательств), то в настоящее время круг показаний все больше расширяется: помимо трубно-перитонеального бесплодия в него включены бесплодие, обусловленное эндометриозом (при неэффективности других видов лечения в течение двух лет и более), эндокринное бесплодие (при невозможности достижения беременности с помощью гормонональной терапии в течение шести месяцев и более), бесплодие, обусловленное мужским фактором, сочетанные формы бесплодия, идиопатическое бесплодие более двух лет, то есть все виды бесплодного брака, не поддающиеся терапии или имеющие большую вероятность преодоления с помощью ЭКО, чем при лечении другими методами. При отсутствии противопоказаний ЭКО может проводиться по желанию супружеской пары (женщины, не состоящей в браке) при любой форме бесплодия. Противопоказания для проведения ЭКО: соматические и психические заболевания, препятствующие вынашиванию беременности и родам; врожденные пороки развития или приобретенные деформации полости матки, при которых невозможна имплантация эмбрионов или вынашивание беременности; опухоли яичников; доброкачественные опухоли матки, требующие оперативного лечения; острые воспалительные заболевания любой локализации; злокачественные новообразования любой локализации, в том числе в анамнезе [8].

В развитых странах число беременностей, полученных в результате лечения бесплодия методами ВРТ, составляет от 1 до 3 % от общего числа беременностей, и этот показатель неуклонно растет [7, 18, 19]. В настоящее время к методам ВРТ относятся не только ЭКО в классическом варианте, но и инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида — ICSI, ИКСИ), донация ооцитов, спермы и эмбрионов, суррогатное материнство, преимплантационная генетическая диагностика (ПГД), а также индукция овуляции и искусственная инсеминация спермой мужа (донора). По данным Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ), в России в настоящее время работает около 100 центров, в которых выполняется порядка 30 тысяч лечебных циклов ВРТ ежегодно. В 2007 г. среднестатистические значения частоты наступления беременности в пересчете на перенос эмбрионов составили в программе ЭКО 38,0 %, в программе ЭКО — ИКСИ — 36,2 %, при переносе замороженных/размороженных эмбрионов — 25,5 %, при донорстве ооцитов — 46,6 %, в программе суррогатного материнства — 40,6 % [7]. На современном этапе развития репродуктивных технологий практически любая форма бесплодия может быть преодолена с помощью методов ВРТ.

Комплексное применение современных диагностических методов (эндоскопических, ультразвуковых, гормональных, иммунологических, генетических) на этапе обследования супружеской пары позволяет установить основные причины инфертильности и тем самым определить структуру бесплодного брака: ведущим является женский фактор — на его долю приходится 35–50 % случаев бесплодия против 30–35 % случаев, обусловленных мужским фактором. Кроме того, у восьми из десяти супружеских пар отмечается сочетание двух и более причин нарушения репродуктивной функции, причем со стороны как женщины, так и мужчины [12, 17]. В этом случае лечение бесплодия традиционными методами — процесс длительный и малоэффективный; если после такого лечения в течение шести месяцев не наступает беременность, пациентам, особенно старше 35 лет, должно быть рекомендовано применение методов ВРТ [16]. Однако часто врачи и пациенты упускают драгоценное время, недооценивая возможности ВРТ. Данный вид лечения свое­временно предлагался только половине бесплодных пар, которым он мог эффективно помочь [19].

По мнению специалистов, ведущим фактором женского бесплодия остается трубно-перитонеальный, обусловленный непроходимостью или отсутствием маточных труб либо выраженным спаечным процессом в малом тазу (60–70 %). На втором месте стоит эндокринная форма бесплодия, связанная с ановуляцией (20–25 %) [5].

Причины нарушения овуляции, по определению ВОЗ, подразделяются на три основные группы:

1) гипогонадотропный гипогонадизм (идиопатический изолированный гипогонадотропный гипогонадизм, врожденный или приобретенный гипопитуитаризм и т.д.);

2) нормогонадотропный гипогонадизм (синдром поликистозных яичников, метаболический синдром и др.);

3) гипергонадотропный гипогонадизм (синдром раннего истощения яичников, различные нарушения гонадной дифференцировки, утрата функции яичников вследствие облучения, химиотерапии и т.д.) [12].

Синдром поликистозных яичников — одно из самых распространенных эндокринных заболеваний среди женщин репродуктивного возраста, на его долю приходится 15–20 % случаев бесплодия [29]. Согласно международному консенсусу по лечению синдрома поликистозных яичников, если у пациенток не наступила беременность после нескольких курсов лечения кломифенцитратом и экзогенными гонадотропинами, им показано лечение бесплодия методами ВРТ [34].

Различные эндокринные заболевания могут быть сопутствующей патологией у пациенток, бесплодие которых имеет другие причины (например, обусловлено трубно-перитонеальным фактором или эндометриозом). По данным отдела ВРТ, работающего на базе ФГУ «Эндокринологический научный центр», с апреля по октябрь 2009 г. за консультацией по поводу бесплодного брака обратились 388 женщин, нуждавшихся в лечении методами ВРТ: среди них были пациентки с синдромом поликистозных яичников (25,6 %), ожирением (21,6 %), гормонально-неактивной аденомой гипофиза (6,0 %), хронической надпочечниковой недостаточностью (0,3 %), врожденной дисфункцией коры надпочечников (1,3 %), гипотиреозом (21,4 %, в том числе после удаления щитовидной железы по поводу папиллярного рака — 1,3 %, с аутоиммунным тиреоидитом — 20,1 %).

Одним из наиболее распространенных эндокринных нарушений у женщин является снижение функции щитовидной железы, которое в большинстве случаев обусловлено аутоиммунным тиреоидитом. Длительный некомпенсированный гипотиреоз сопровождается серьезными отклонениями в репродуктивной системе женщины и большей частью приводит к нарушению фертильности, однако достижение эутиреоза в подавляющем большинстве случаев восстанавливает репродуктивную функцию [33]. Кроме того, у части женщин репродуктивного возраста отмечается носительство антитиреоидных антител, причем среди женщин с бесплодием этот факт встречается чаще, чем среди женщин с нормальной фертильностью (24 и 9 % случаев соответственно) [29]. Носительство антител к тиреопероксидазе (АТПО) ассоциировано с наружным генитальным эндометриозом (34,4 %) и трубно-перитонеальным фактором бесплодия (26,3 %) [14]. Результаты ряда исследований выявили более высокую частоту неудачных попыток ЭКО и самопроизвольных выкидышей на ранних сроках беременности у эутиреоидных женщин с высоким титром АТПО по сравнению с женщинами без антителоносительства [29].

Рядом авторов отмечено, что в ранние сроки индуцированной беременности у женщин с гипотиреозом больше повышалось содержание тиреотропного гормона, чем у женщин со спонтанной беременностью и гипотиреозом, отмеченная разница была статистически значимой. В связи с этим авторы рекомендуют увеличение дозы L-тироксина у женщин с гипотиреозом, которые вступают в программы ВРТ, что целесообразно проводить на этапе стимуляции суперовуляции [9].

Среди других факторов бесплодия необходимо отметить генитальный эндометриоз, который обусловливает до 30 % случаев женского бесплодия. Заболевание поражает от 12 до 50 % женщин репродуктивного возраста, приводя к бесплодию в 50–80 % случаев [1, 19]. На долю иммунологических факторов приходится 8–10 % — бесплодие связано с присутствием у женщины иммунных реакций против сперматозоидов (наличием антиспермальных антител) либо иммунных реакций против эмбриона. Реже (2–5 %) встречаются врожденные аномалии развития матки и маточных труб.

В 5–7 % случаев причину инфертильности определить не удается — это так называемое идиопатическое бесплодие, которое устанавливают, когда при всестороннем обследовании обоих супругов не выявлено никаких причин для бесплодия. Оба супруга по заключению здоровы, но беременность не наступает. Данная ситуация связана с невозможностью выявить все нарушения репродуктивной системы современными методами диагностики. Например, невозможно установить рецепторные нарушения в оболочке яйцеклетки, препятствующие проникновению сперматозоида. Такие отклонения зачастую выявляются опытным путем при проведении процедуры экстракорпорального оплодотворения [20].

Основными причинами мужского бесплодия считают инфекции мочеполовой системы, в том числе вирусные и бактериальные, а также последствия перенесенных ранее инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполового тракта (30–45 %) [11, 17]. Следует отметить, что некоторые группы антибиотиков, использующиеся для лечения инфекций половых путей, сами обладают негативным воздействием на сперматогенез, что может сказаться на способности к зачатию после проведения курса лечения [4]. Важное влияние на развитие мужского бесплодия оказывает варикозное расширение вен яичка — варикоцеле, которое стоит на втором месте в структуре причин мужской инфертильности (35–40 %). Первичный или вторичный гипогонадизм у мужчин встречается в 10–12 % случаев. Эндокринопатии (сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.) приводят к нарушению сперматогенеза в 5–7 % случаев [30]. Врожденные пороки развития органов мочеполового тракта (гипоспадия, крипторхизм, отсутствие семявыносящих протоков, обусловленное мутациями и полиморфизмом в гене муковисцидоза), а также приобретенные пороки (связанные с непроходимостью vas deferens, в том числе после стерилизации) являются причинами бесплодного брака у 7–8 % пациентов. Генетические факторы бесплодия у мужчин встречаются в 3–5 % случаев, среди них наиболее распространенными являются аномалии числа (синдром Кляйнфельтера, смешанная дисгенезия гонад и генотип ХХY) и структуры хромосом [27]. У мужчин с азооспермией или тяжелой олигозооспермией нередко встречаются мутации в локусах Y-хромосомы, ответственных за сперматогенез, так называемый фактор азооспермии (AZF). Нередко причиной бесплодия в браке могут стать психосексуальные расстройства и снижение потенции, поэтому перед началом лечения бесплодного брака необходимо выявить и исключить сексуальные проблемы супругов [3].

Возраст женщины — один из самых важных факторов, определяющих ее фертильность. Существует даже термин «детородный возраст» — период, наиболее благоприятный для зачатия, — 20–30 лет. С увеличением возраста частота наступления спонтанной беременности значительно снижается: до 36 лет проблемы с наступлением беременности отмечаются у 25 % женщин; от 37 до 42 лет — у 50 %; в группе пациенток старше 43 лет — у 75–85 %. Ведущим патогенетическим механизмом в данном случае является снижение качества ооцитов, при этом процесс имплантации практически не страдает [32]. Даже при сниженном овариальном резерве у женщин молодого возраста качество ооцитов выше по сравнению с женщинами позднего репродуктивного возраста [16].

У мужчин способность к деторождению начинает снижаться также после 36 лет (хотя в отдельных случаях способность иметь детей сохраняется до 80–85 лет) [17]. Таким образом, шансы преодолеть бесплодие методами ВРТ гораздо выше у супружеских пар в возрасте до 35 лет [16].

Наряду с возрастным фактором принципиально важное значение для наступления беременности имеет индекс массы тела (ИМТ). ИМТ более 30 кг/м2 у женщин ассоциируется с нарушениями регулярности менструального цикла, хронической олиго-, ановуляцией, что, в свою очередь, значительно уменьшает вероятность наступления беременности [22, 26]. При применении методов ВРТ у пациенток с избыточной массой тела контролируемая индукция суперовуляции занимает более длительный период времени и требует более высокой суммарной дозы гонадотропинов, при этом отмечается меньшее число полученных ооцитов, чем у женщин с нормальной массой тела [10, 25]. Частота наступления беременности и число живорожденных детей прогрессивно снижаются с относительным риском примерно 0,984 и 0,981 соответственно на каждую единицу повышения ИМТ свыше 25 кг/м2 [25, 26]. По данным ряда исследований, качество ооцитов у женщин при ожирении не страдает, но отмечается низкое качество эндометрия, что и обусловливает снижение фертильности [25]. Следует также отметить тот факт, что у беременных женщин с ИМТ более 30 кг/м2 в 2–3 раза повышается риск врожденных пороков развития плода (анэнцефалии, spina bifida, дефектов межпредсердной или межжелудочковой перегородки, аномалий формирования носогубного треугольника и др.) [23, 25]. У женщин с ожирением, забеременевших при помощи ВРТ, риск потери плода до 20 недель беременности тоже повышен и составляет 27 % при ИМТ 30–34,9 кг/м2 и 31 % — при ИМТ более 35 кг/м2 [24, 26]. В настоящее время существуют рекомендации не начинать стимуляцию овуляции в программах ВРТ у женщин с ИМТ свыше 35 кг/м2 до снижения массы тела на 10 % и более от исходной [24].

Ожирение, особенно абдоминальное, зачастую приводит к репродуктивным нарушениям не только у женщин, но и у мужчин [22, 24]. Повышение ИМТ и увеличение окружности талии у мужчин строго ассоциированы со снижением концентрации тестостерона и лютеинизирующего гормона, а также с гиперэстрогенемией, гиперинсулинемией и снижением содержания ингибина В, что подавляет как нормальную сексуальную функцию, так и сперматогенез [22].

Методы ВРТ определили развитие нового направления в медицинской генетике — преимплантационной генетической диагностики хромосомных нарушений эмбрионов, включающей выявление нарушений как числовых, так и структурных хромосомных аберраций. Данный метод позволяет своевременно выявлять эмбрионы с хромосомной патологией и проводить перенос только здоровых эмбрионов, что особенно актуально у пациенток позднего репродуктивного периода или у супружеских пар с моногенными генетическими заболеваниями, наследуемыми по аутосомно-рецессивному типу [16, 27]. Например, при мозаичной форме синдрома Кляйнфельтера возможно лечение методом экстракорпорального оплодотворения — интрацитоплазматической инъекции сперматозоида с последующей преимплантационной диагностикой полученных эмбрионов [27]. ПГД успешно применяется в клинической практике для диагностики аутосомно-рецессивных заболеваний, к которым относится и врожденная дисфункция коры надпочечников, а также аутосомно-доминантных заболеваний, включающих синдром Марфана и несовершенный остеогенез.

Заключение

Таким образом, вспомогательные репродуктивные технологии являются эффективными методами пре­одоления бесплодия у женщин и мужчин с различными факторами бесплодия, в том числе эндокринными и/или сочетанными с гормональными нарушениями. С учетом того, что наилучшие результаты дает применение вспомогательных репродуктивных технологий у лиц до 35-летнего возраста, бесплодные супружеские пары необходимо своевременно информировать о возможностях данных методов лечения и направлять в специализированные центры. Имеющиеся эндокринные нарушения должны быть скорректированы до проведения методов вспомогательных репродуктивных технологий: гормональные нарушения должны быть компенсированы, избыточная масса тела снижена на 10 % от исходной или до 30 кг/м2. Кроме того, применение методов вспомогательных репродуктивных технологий у пациентов с эндокринными заболеваниями имеет свои особенности, которые необходимо учитывать в ходе индукции овуляции и вынашивания беременности.