Международный эндокринологический журнал 7 (31) 2010

Введение

Острый коронарный синдром (ОКС) с подъемом сегмента ST продолжает ассоциироваться с высокой вероятностью развития госпитальных и постгоспитальных осложнений [1]. В среднем 19–23 % больных острым инфарктом миокарда (ИМ) страдают сахарным диабетом (СД) 2-го типа [2]. Значительной части пациентов, у которых нарушения толерантности к глюкозе при ОКС достигают диагностического уровня СД, этот диагноз ставится впервые. Таким образом, общая доля больных с ранее и впервые выявленным СД среди пациентов с ОКС может достигать 45–53 %, а с нарушенной толерантностью к глюкозе — 20–36 %. Повышенный риск смерти, отмеченный у больных СД в остром периоде ИМ, сохраняется в течение нескольких лет [3].

Точная стратификация риска имеет большое значение для определения тактики ведения пациентов с ИМ, в том числе с наличием СД, и во многом определяет прогноз этой категории больных. Высокие показатели летальности и последующей смертности в ряде случаев являются следствием недоучета важных составляющих прогноза больных острым ИМ, в частности нарушения углеводного обмена (НУО) [4]. Имеющиеся данные о высокой значимости этих нарушений для формирования прогноза больных ИМ [5] делают необходимыми их свое-временную диагностику, коррекцию и обязательный учет в комплексной оценке риска развития неблагоприятных исходов.

В настоящее время в странах, достигших значительных успехов в борьбе с ишемической болезнью сердца (ИБС), больные с СД являются единственной группой населения, в которой смертность от этой болезни незначительно снижается среди мужчин и увеличивается среди женщин [6]. Использование современных высокоэффективных методов профилактики и лечения не сопровождается ожидаемым значительным снижением заболеваемости и смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе и при СД. Данный факт является основанием для пересмотра ценности традиционных факторов риска развития и прогрессирования атеросклероза и острых сосудистых катастроф. Проведенные в последние годы исследования, в частности JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) (E.D. Michos, 2009), позволяют думать, что в качестве таких факторов могут выступать процессы субклинического воспаления, формирующие нестабильные атеросклеротические бляшки и способствующие возникновению и прогрессированию заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом. Роль воспаления и дисфункции эндотелия в атерогенезе, развитии ОКС, а также в патогенезе СД отмечена многими авторами [7]. Однако поиск маркеров воспаления, наиболее значимых для оценки риска развития неблагоприятного прогноза у больных ИМ, активно продолжается.

Цель исследования: определить клинические и лабораторные маркеры неблагоприятного прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и нарушенной толерантностью к глюкозе.

Материалы и методы исследования

Критерии включения: наличие ОКС с подъемом сегмента ST в пределах 24 часов до поступления в клинику без возрастных ограничений, полнота обследования по оценке мультифокальности атеросклеротического поражения. Критерии исключения: инфаркт миокарда, осложнивший чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или коронарное шунтирование, терминальная почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), диабетические комы в анамнезе, известная онкологическая патология, а также наличие других заболеваний, значимо сокращающих продолжительность жизни (в том числе системные заболевания соединительной ткани).

В исследование включено 423 больных ОКС с подъ­емом сегмента ST, поступивших в стационар в течение 24 часов от начала клинических проявлений в течение одного календарного года, из них 135 (31,91 %) женщин, средний возраст которых составил 69,1 года (67,6–70,7 года), средний возраст мужчин — 60,11 года (58,5–63,7 года). У 198 (46,81 %) больных выявлена передняя локализация ИМ, у 204 (48,23 %) — задняя. Преобладали пациенты, соответствующие I и II классам сердечной недостаточности по Killip. III и IV классы сердечной недостаточности выявлены у 28 (6,72 %) пациентов. Ранее перенесенный ИМ имел место у 103 (24,35 %), инсульт — у 36 (8,51 %), артериальная гипертензиия (АГ) — у 375 (88,65 %), стенокардия — у 219 (51,77 %) пациентов. По признаку наличия в анамнезе сахарного диабета 2-го типа пациенты были разделены на две группы. Основную группу исследования составили 77 (18,20 %) больных с ИМ в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа, диагностированным до развития ИМ: 32 мужчин (41,56 %) и 45 женщин (58,44 %) в возрасте от 58 до 73 лет, средний возраст 68 лет; а также 346 больных без нарушений углеводного обмена: 90 (26,01 %) женщин и 256 (73,99 %) мужчин, средний возраст 59,2 года (57,2–62,4 года). По наличию сопутствующих заболеваний достоверных различий в группах выявлено не было.

Для корректного сравнения пациентов с наличием и отсутствием СД, с учетом преобладания женщин старшего возраста в группе больных СД, сформирована выборка по принципу подбора пар «случай — контроль». Сформированные группы больных ИМ с наличием и отсутствием СД стали сопоставимы по основным клинико-анамнестическим характеристикам.

Для оценки значимости уровня гликемии при поступлении в стационар больных ИМ с наличием (n = 76) и отсутствием СД (n = 340) распределили в три группы с учетом концентрации глюкозы крови при поступлении в стационар. Первую группу составили больные ИМ с эугликемией при поступлении (уровень гликемии менее 7,0 ммоль/л), вторую группу — с умеренной гипергликемией (7,1–9,0 ммоль/л), и третью — с выраженной гипергликемией (уровень глюкозы крови более 9,0 ммоль/л). Выбор указанных параметров концентрации глюкозы крови для формирования групп осуществлен согласно данным, полученным в клиническом исследовании JACSS (Japanese Acute Coronary Syndrome Study) путем оценки прогностической значимости гипергликемии.

Проведена оценка различий в проявлениях мультифокального атеросклероза (МФА) в зависимости от наличия у пациентов СД. Учитывая малое количество больных в группе с изолированным коронарным атеросклерозом (КА) (n = 23), для дальнейшего анализа больные этой группы были объединены с пациентами 2-й группы — со стенозами экстракраниальных артерий менее 30 % или увеличением толщины интимы-медии (ТИМ) более 1 мм. Таким образом, 1-ю + 2-ю группу составили вместе 223 пациента.

Диагноз ИМ с подъемом сегмента ST был установлен согласно рекомендациям ВНОК 2007 года. Класс тяжести ИМ оценивали по классификации Killip (1967). В последующем для характеристики хронической сердечной недостаточности (СН) использовали классификацию Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). При оценке функционального класса стенокардии применяли Канадскую классификацию. СД 2-го типа, впервые выявленный, диагностировали в течение госпитального периода с учетом данных повторного определения уровня гликемии, а также результатов перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ). Анамнестически СД учитывали по данным медицинской документации пациентов. Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) диагностировали в течение госпитального периода по результатам ПГТТ, который оценивали согласно диагностическим критериям СД и других нарушений углеводного обмена (ВОЗ, 1999).

По результатам коронарографии и цветного дуплексного сканирования (ЦДС) периферических артерий больные (n = 423) распределены на 4 группы: 1-я группа — пациенты с изолированным поражением коронарного русла (n = 23), 2-ю группу (n = 200) составили пациенты с сочетанным поражением коронарного и периферического сосудистых бассейнов (сонных артерий или артерий нижних конечностей) со степенью стенозирования некоронарных сосудов менее 30 % и/или увеличением ТИМ более 1 мм, 3-я группа (n = 75) — больные с мультифокальным поражением коронарного русла и периферического бассейна со степенью стенозирования некоронарного русла 30–50 %, и 4-я группа (n = 125) — больные с поражением коронарного русла и периферическими стенозами более 50 %.

В течение госпитального периода лечение больных проводили с учетом рекомендаций ВНОК (2007) по диагностике и лечению больных острым ИМ с подъемом сегмента ST на электрокардиографии (ЭКГ). Системная тромболитическая терапия проведена 78 (18,44 %) больным (по имеющимся показаниям). Первичное ЧКВ выполнено у 225 (53,19 %) пациентов, в том числе с имплантацией стента у 200 (47,28 %), у 14 больных (3,31 %) проведен интракоронарный тромболизис.

Для оценки прогноза через 1 год анализировали следующие конечные точки: показатели общей и сердечно-сосудистой смертности, наличие повторных ИМ, прогрессирования стенокардии, декомпенсации сердечной недостаточности, острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), госпитализации по поводу коронарных событий, повторные экстренные реваскуляризации — данные события расценивали как неблагоприятный исход. Кроме того, анализировали выживаемость пациентов и время до наступления неблагоприятного события. В случае летального исхода причину смерти больного уточняли изучением медицинской документации и при опросе родственников.

Общеклинические исследования включали сбор анамнеза и жалоб, определение массы тела (кг), роста (м), расчет индекса массы тела (кг/м2), измерение АД, окружности талии и бедер.

Инструментальные методы исследования: ЭКГ (Siemens, Германия) в 12 отведениях, ЭхоКГ (Acuson, Германия), ЦДС экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей ­(ультразвуковой диагностический комплекс ALOKA pro sound SSD-5500, Нидерланды). У 319 (75,41 %) больных по экстренным показаниям выполнена коронарная ангиография — КАГ (в течение 12 часов от начала клиники острого коронарного синдрома). Коронарографию проводили в условиях рентгеноперационной на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США) по методике Judkins.

Лабораторные методы: определение маркеров некроза миокарда — тропонина Т, общей креатинфосфокиназы (КФК), КФК-МВ — каждые 6 часов в течение первых суток госпитализации, в последующем учитывали максимальные значения маркеров.

Интенсивность воспалительного процесса оценивали на 10–14-е сутки от развития ИМ по концентрации в сыворотке крови интерлейкинов — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, фактора некроза опухоли (ФНО-α) конкурентным иммуноферментным методом (ELISA) с помощью реактивов фирмы BIOSOURCE (Бельгия) на аппарате «ПИКОН» (Москва). Концентрация высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) оценивали твердофазным методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием реагентов фирмы BIOMEDICA (Австрия).

Оценка гликемического статуса включала определение у всех пациентов уровня глюкозы крови (глюкозооксидазным методом набора реактивов «ГЛЮКОЗА ФС «ДДС») при поступлении в стационар, гликемии натощак на 10–14-е сутки от развития ИМ, гликемического профиля, включая оценку уровня глюкозы крови в ночные и ранние утренние часы (в 03:00 и 05:00 часов) — у всех больных ИМ в сочетании с СД в период 6–10-х суток от развития ИМ. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) был определен на 10–14-е сутки от развития ИМ быстрым ионообменным методом. ПГТТ (по методике ВОЗ) выполнен у 125 больных ИМ с подъемом сегмента ST без указаний на нарушения углеводного обмена в анамнезе на 8–12-е сутки пребывания в клинике. Во время теста также оценено содержание С-пептида (нмоль/л) и иммунореактивного инсулина (мЕД/л) натощак и через 2 часа после стандартного завтрака. Рассчитан индекс НОМА (как показатель инсулинорезистентности (ИР)) по формуле:

индекс НОМА = базальный уровень инсулина сыворотки (мкЕд/мл) × гликемия натощак (ммоль/л)/22,5.

Статистическая обработка материала проведена с помощью программы SPSS 10.0 for Windows фирмы SPSS Inc. (США). Для анализа полученных данных применялись стандартные параметры описательной статистики при распределении, отличном от нормального. U-критерий Манна — Уитни или метод Колмогорова — Смирнова использован с целью сравнения двух независимых групп по количественному признаку; критерий Фишера с двусторонней доверительной вероятностью и критерий Пирсона χ2 с поправкой Йетса использованы для анализа различия частот в двух независимых группах; критерий Краскела — Уоллиса использован для сравнения нескольких независимых групп; корреляционный анализ по Спирмену использован для выявления связи между изучаемыми величинами; использован регрессионный анализ с применением модели пропорционального риска Кокса.

Результаты исследования и их обсуждение

Риск-стратификация больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

Установлены меньшие значения выживания у больных ИМ с СД в сравнении с пациентами без СД начиная с 1-го месяца от начала наблюдения. В дальнейшем разница увеличивалась, достигая статистической значимости (р < 0,05) к 6-му месяцу.

В течение года после перенесенного ИМ выявлены достоверные различия по основному числу анализируемых событий у больных ИМ с СД в сравнении с больными без СД: у первых достоверно чаще регистрировали повторные ОКС в виде ИМ (23,38 % у больных СД и 10,41 % у пациентов без диабета, р = 0,003) и нестабильной стенокардии (р = 0,008), чаще отмечали декомпенсацию ХСН (р = 0,002), зарегистрировано достоверно большее количество комбинированных конечных точек (р = 0,01). Кроме того, достоверно (р = 0,009) чаще больные ИМ с СД подвергались повторным экстренным ЧКВ по поводу рестеноза стента (5,20 %) по сравнению с пациентами с ИМ без диабета (2,02 %) и по поводу тромбоза стента — в 2,60 % случаев у больных с наличием СД и в 1,45 % — без диабета (в последнем случае различия недостоверны). У больных ИМ с СД в течение года от начала наблюдения зарегистрировано 9 (11,69 %) летальных исходов, что достоверно больше (р = 0,001), чем у пациентов без диабета (7,52 %).

Установлено, что у пациентов с ИМ с СД в группах, сформированных по принципу подбора пар «случай — контроль», в течение года в 1,5 раза чаще регистрировались повторные госпитализации (26,9 % по сравнению с 19,2 % больных без диабета), повторный ИМ в группе пациентов с СД зарегистрирован у 19,2 % больных, в то время как в группе пациентов без СД — всего у 9,6 %.

Таким образом, даже после уравнивания по полу и возрасту пациентов ИМ с наличием и отсутствием СД сохраняется тенденция к менее благоприятному прогнозу у пациентов с СД.

Статистически достоверные различия выявлены при сравнении тяжести сердечной недостаточности по Killiр в анализируемых группах. У пациентов с благоприятным прогнозом преобладал класс Killiр I (90 %) по сравнению с группой неблагоприятного исхода (40,9 %), р = 0,006. III класс Killip преобладал в группе с неблагоприятным исходом (36,3 %) в сравнении с группой благоприятного исхода (3,3 %), р = 0,02. Кроме того, выявлено значительное преобладание числа больных, которым выполнили ЧКВ со стентированием, в группе с благоприятным исходом по отношению к группе с неблагоприятным исходом — 40,0 и 18,2 % соответственно. У большей части пациентов с неблагоприятным исходом выявлен высокий класс СН по Killip. Кроме того, среди пациентов с благоприятным прогнозом процент больных, подвергшихся КАГ и ЧКВ со стентированием, был значительно больше по сравнению с группой пациентов с неблагоприятным исходом. Выявлено статистически достоверное различие в значениях фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ); в группе с неблагоприятным исходом у больных ИМ в сочетании с СД этот параметр оказался меньше и составил 43,0 %, в то время как в группе с благоприятным исходом — 46,0 %.

При анализе полученных значений установлено, что принципиальные различия, со статистической достоверностью, в группе больных с СД, как и в группе пациентов без диабета, имеют только значения ФВ ЛЖ. Так, среднее значение ФВ ЛЖ у больных с неблагоприятным годовым прогнозом составило 43,0 %, что достоверно меньше (р = 0,03) среднего значения у пациентов с благоприятными исходами (46,0 %). Аналогичная закономерность выявлена у больных ИМ без СД: средние значения ФВ ЛЖ были достоверно (р = 0,049) выше в группе благоприятного прогноза по сравнению с пациентами с неблагоприятными исходами (51,0 и 46,5 % соответственно).

Место гипергликемии при поступлении в стационар и тощаковой гипергликемии в оценке прогноза больных ИМ с наличием и отсутствием сахарного диабета 2-го типа

Выявлены различия между группами пациентов с наличием и отсутствием СД в уровнях гликемии как при поступлении в стационар, так и на 10–14-е сутки от начала госпитализации. Кроме того, пациенты с СД характеризовались более высокими показателями индекса НОМА. Инсулинорезистентность выявлена у 80,6 % больных ИМ, независимо от наличия СД (с учетом значений индекса НОМА, а также таких показателей, как ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ).

У больных ИМ с СД анализ госпитальной летальности выявил наличие U-образной, а у пациентов без СД — прямой линейной зависимости между уровнем гликемии при поступлении в стационар и госпитальной летальностью.

Так, больные ИМ с СД, эугликемией и выраженной гипергликемией при поступлении в стационар характеризовались максимальными значениями госпитальной летальности — 20,0 и 17,1 % соответственно, в то время как минимальные значения госпитальной летальности выявлены в группе умеренной гипергликемии — 11,0 %. Пациенты с ИМ без СД с эугликемией при поступлении характеризовались наименьшей госпитальной летальностью — 2,7 %, максимальный уровень летальности отмечен в группе больных с выраженной гипергликемией — 20,6 % (р < 0,001). Так, повышение уровня гликемии на 1 ммоль/л при поступлении у больных ИМ без СД ассоциировалось с 10,1% увеличением госпитальной летальности.

Сравнительный анализ значений гликемии при поступлении в стационар среди пациентов с различным годовым прогнозом показал, что пациенты с неблагоприятным прогнозом без СД имели достоверно (р < 0,001) более высокие значения глюкозы крови (8,9 ммоль/л) по сравнению с пациентами с благоприятными исходами (7,1 ммоль/л). В группе СД больные с неблагоприятным прогнозом также характеризовались более высокими значениями гликемии при поступлении, однако различия в показателях не достигали статистической значимости. Анализ гликемии натощак, оцененной на 10–14-е сутки от начала клиники ИМ, не выявил различий в группах пациентов с благоприятным и неблагоприятным годовым прогнозом как с наличием СД, так и без него.

Приведенные данные позволяют рассматривать хроническую гипергликемию (оцененную при поступлении в стационар и на 10–14-е сутки госпитализации) как важный маркер неблагоприятного прогноза у больных ИМ как с СД, так и без него.

Анализ различий в значениях HbA1c у пациентов с СД также показал достоверно (р = 0,03) более высокие его значения у пациентов с неблагоприятным прогнозом по сравнению с больными с благоприятными исходами. Таким образом, хроническая гипергликемия, подтверждаемая уровнем гликированного гемоглобина, является маркером неблагоприятного прогноза у больных ИМ с наличием СД.

Клиническая и прогностическая значимость эпизодов гипогликемии у больных ИМ в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

В настоящем исследовании у 27 (35,07 %) больных СД при оценке гликемического профиля, включая ночные (03:00) и ранние утренние (05:00) часы, в течение госпитального периода зарегистрированы эпизоды гипогликемии. Анализ проводимой сахароснижающей терапии в группах больных с наличием и отсутствием эпизодов гипогликемии не выявил существенных различий, в том числе по назначению инсулина. Так, инсулин был назначен 18,52 % больных с эпизодами гипогликемии и 14 % — без гипогликемии. Не выявлено различий в частоте развития госпитальных осложнений ИМ у больных с СД в зависимости от наличия или отсутствия гипогликемических состояний. Однако анализ годового прогноза показал, что у пациентов с гипогликемическими эпизодами госпитального периода в течение года наблюдения достоверно чаще развиваются сердечно-сосудистые события.

В целом среди больных с гипогликемией не было отмечено ни одного случая благоприятного прогноза через 1 год от начала наблюдения. Также отмечено меньшее время до наступления неблагоприятного события среди больных с гипогликемией — 2 (1,98–4,73) мес., по сравнению с пациентами с ИМ и СД без гипогликемии — 3 (2,71–5,05) мес.

Таким образом, учитывая неблагоприятное влияние гипогликемии у больных ИМ на фоне СД на отдаленный прогноз, следует считать гипогликемию именно проявлением тяжелого заболевания с плохим прогнозом, а не самостоятельной причиной, вызывающей неблагоприятные события.

Раннее выявление нарушений углеводного метаболизма — важный маркер отдаленного прогноза при инфаркте миокарда

Результаты ПГТТ, проведенного на 8–14-е сутки, свидетельствуют о наличии у 26 (20,8 %) пациентов тощаковой и постнагрузочной гипергликемии, что было расценено как проявление впервые выявленного сахарного диабета (I группа). У 43 (34,4 %) пациентов обнаружено сочетание нормальных значений тощаковой гликемии и постнагрузочной гипергликемии, расцененной как нарушение толерантности к углеводам (II группа), у 56 (44,8 %) пациентов тощаковая и постнагрузочная гликемия была в пределах нормальных значений (III группа).
Таким образом, нарушения углеводного обмена диагностированы у половины пациентов с острым ИМ при отсутствии указаний на наличие этих нарушений в анамнезе. Обращает на себя внимание то, что у большинства больных при поступлении в стационар выявлена гипергликемия, причем достоверно более высокие значения уровня сахара крови отмечены в группе больных, у которых в последующем при проведении ПГТТ диагностирован впервые выявленный СД.

В группах впервые выявленного СД и НТГ преобладали женщины старшего возраста, среди них было значительно меньше курящих, что, вероятно, определяется особенностями полового и возрастного состава, также у пациентов этих групп чаще выявляли абдоминальный тип ожирения. Отягощенная наследственность по ИБС достоверно чаще регистрировалась у больных без СД и НТГ. Других значимых различий групп по значениям ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, распространенности дислипидемии и АГ выявлено не было.

У всех обследованных пациентов с СД и НТГ по результатам ПГТТ обнаружено повышение тощаковой и постнагрузочной концентрации инсулина по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена. Причем у пациентов с впервые выявленным диабетом концентрация инсулина натощак была достоверно выше, чем у пациентов других сравниваемых групп.

У больных с НТГ, напротив, установлено максимальное повышение постнагрузочной концентрации инсулина. Отмечено повышение индекса НОМА во всех обследованных группах, что свидетельствует о наличии проявлений ИР у больных ИМ даже без явных нарушений углеводного обмена и в целом отражает значимость ИР как одного из факторов риска развития коронарных событий.

Выявлена прямая взаимосвязь между уровнем гликемии в остром периоде ИМ и ее значениями на 8–14-е дни ИМ у пациентов с впервые выявленным СД (r = 0,581, р = 0,001), а также между значениями гликемии при поступлении в стационар и КФК-МВ (r = 0,22, р = 0,019). Кроме того, установлена прямая связь между значениями индекса НОМА, с одной стороны, и уровнем триглицеридов крови (r = 0,495; р = 0,030) и ЛПНП (r = 0,508; р = 0,007) — с другой, а также между значениями индекса НОМА и числом пораженных коронарных артерий по результатам коронарографии (r = 0,369; р < 0,001).

Анализ конечных точек определил наличие благоприятного прогноза (отсутствие конечных точек) у 78,5 % больных с нормогликемией при проведении ПГТТ (нормальной тощаковой и постнагрузочной гликемией), у 55,8 % — с НТГ и у 46,1 % пациентов с СД.

При этом у пациентов с нормогликемией зарегистрированное суммарное количество конечных точек составило 12 (в среднем 0,21 события на пациента), у пациентов с НТГ — 19 (в среднем 0,41 события на пациента) и у пациентов с впервые выявленным СД — 14 (0,53 события на пациента). За этот период наблюдения летальный исход зафиксирован у 6 (4,8 %) пациентов — все случаи от сердечно-сосудистых причин, 5 (83 %) из них имели нарушения углеводного обмена, впервые выявленные в период госпитализации.

Представленные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ИМ даже при отсутствии в анамнезе СД высока частота выявления нарушений углеводного обмена. У большинства (79,2 %) пациентов при поступлении в клинику выявлена гипергликемия: использование в госпитальном периоде ПГТТ выявило различные нарушения метаболизма углеводов у 55,2 % больных.

Отмечено, что у пациентов с ИМ с наличием СД или НТГ чаще регистрировались случаи повторного ИМ, повторные госпитализации и ОНМК по сравнению с больными без нарушений углеводного обмена.

Полученные результаты позволяют утверждать, что выявленная на 8–14-е сутки инфаркта миокарда НТГ имеет столь же важное влияние на прогноз, как и ранее выявленный СД.

Таким образом, влияние НТГ на отдаленный прогноз у больных ИМ сопоставимо с влиянием на него СД.

Мультифокальный атеросклероз как фактор неблагоприятного прогноза у больных ИМ и сахарным диабетом 2-го типа

Выявлена низкая распространенность изолированного атеросклеротического поражения среди пациентов с острой коронарной патологией.
Анализ различий по основным клинико-анамнестическим характеристикам продемонстрировал, что пациенты 3-й и 4-й групп были достоверно старше, в этих группах значимо чаще отмечены стенокардия в анамнезе, перенесенные ИМ и ОНМК, чем у больных с изолированным коронарным атеросклерозом и минимальными поражениями экстракраниальных артерий. У пациентов 4-й группы отмечен достоверно более высокий балл по шкале TIMI, в этой группе выявлялось наибольшее (32 %) число больных с II–IV классом СН по Killip, регистрировались достоверно более низкие значения ФВ левого желудочка. Различий по полу, а также по другим модифицируемым факторам риска, включая СД, между группами выявлено не было.

Вместе с тем среди пациентов 3-й и 4-й групп МФА сахарный диабет выявлен у 24,00 и 22,40 % соответственно, а среди больных 1-й и 2-й групп — у 13,04 и 14,00 %. Таким образом, пациенты с МФА — наиболее тяжелая категория больных в связи с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом и тяжестью ИМ, что определяется высоким баллом по шкале TIMI, выраженностью СН по Killip, низкой ФВ ЛЖ и ограниченной возможностью использования высокоэффективных методов лечения по поводу ОКС.

Независимо от выраженности МФА среди больных с СД женщины более значимо преобладали в группе с 30–50% стенозами экстракраниальных артерий (3-я группа), больные с СД были старше во всех группах. Следует отметить, что все летальные исходы в период стационарного лечения зарегистрированы в группе МФА со степенью некоронарных стенозов более 50 %, причем летальность пациентов с СД в 2,5 раза превысила этот показатель у больных без диабета. Через 1 год от начала наблюдения зарегистрировано 64 (28,70 %) неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в 1-й + 2-й группе МФА (с наличием изолированного КА и стенозами экстракраниальных артерий менее 30 %), в 3-й группе МФА выявлено 25 (33,33 %) неблагоприятных событий и в 4-й группе (с наличием КА и экстракраниальных стенозов более 50 %) — 67 (53,60 %) событий. Таким образом, отмечен рост числа неблагоприятных событий по мере увеличения степени тяжести МФА.

При сравнении общего числа неблагоприятных сердечно-сосудистых событий через 1 год от начала наблюдения отмечено, что в 1-й группе все неблагоприятные события зарегистрированы у больных без СД, вероятно, ввиду малого количества больных СД (n = 3) в этой группе. Далее была выявлена линейная зависимость между числом неблагоприятных событий и степенью тяжести МФА. В 3-й и 4-й группах МФА достоверно большее число неблагоприятных событий отмечено у больных с СД. Выявлена прямая линейная зависимость между степенью тяжести МФА и числом летальных исходов, в том числе у пациентов с СД. Аналогичная закономерность выявлена и в отношении госпитальной летальности. Во всех группах основной причиной летальных исходов явились сердечно-сосудистые события.

Обобщая анализ годового прогноза у больных ИМ с наличием и отсутствием СД с учетом мультифокальности атеросклеротического поражения, следует отметить, что число неблагоприятных сердечно-сосудистых событий возрастает по мере увеличения степени тяжести МФА.

Таким образом, для пациентов с острым ИМ характерна высокая распространенность (до 94,56 %) некоронарного атеросклероза, а наличие СД повышает вероятность его выявления. Установлено, что пациенты с некоронарным атеросклеротическим поражением, особенно при наличии СД, характеризуются более высоким риском ближайшего (в течение одного месяца) неблагоприятного течения ОКС, оцениваемого по шкале TIMI Risk Score, а также отдаленного прогноза.

Выявленные закономерности влияния МФА и СД на прогноз больных ИМ подчеркивают как патогенетическую общность этих заболеваний, так и взаимосвязанное негативное влияние их на течение ИМ.

Влияние субклинического воспаления на формирование прогноза у больных ИМ в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и нарушенной толерантностью к глюкозе

НТГ, как и СД, ассоциировалась у больных ИМ с более высокой активностью воспалительного ответа по сравнению с пациентами с ИМ без нарушений углеводного обмена. Так, у пациентов с НУО по сравнению с пациентами без него выявлены достоверно более высокие значения СРБ, неоптерина и sCD40L. В то же время значимых различий по уровню этих маркеров воспаления между пациентами ИМ с СД и НТГ выявлено не было.

В целом пациенты с неблагоприятным годовым прогнозом характеризовались более высокими значениями большинства маркеров воспаления. У больных с НУО и неблагоприятным годовым прогнозом по сравнению с пациентами с благоприятным прогнозом на 10–14-е сутки ИМ выявлены достоверно более высокие концентрации неоптерина, sCD40L и ИЛ-12.

Достоверные различия в уровне указанных маркеров воспаления между больными с неблагоприятным годовым прогнозом с СД и НТГ отсутствовали. Кроме того, у больных с неблагоприятным годовым прогнозом выявлена более высокая концентрация Nt-proBNP по сравнению с пациентами с благоприятным прогнозом, однако уровня статистической значимости данное различие достигло только у больных СД.

При анализе значений указанных маркеров воспаления в группах, сформированных по принципу подбора пар «случай — контроль», установлено, что средние значения определяемых параметров у пациентов с СД оказались выше, чем в группе пациентов без СД, однако достоверности различий выявлено не было.

Установлены положительные корреляционные связи между лабораторными показателями. Оказалось, что у пациентов с СД уровень глюкозы крови (на 10–14-е сутки) коррелирует с уровнем неоптерина (r = 0,60; р = 0,02), подобная взаимосвязь выявлена между неоптерином и sCD40L (r = 0,55; р = 0,03), а также между неоптерином и СРБ (r = 0,59; р = 0,03).

У пациентов же без СД корреляционных связей между маркерами воспаления и уровнем глюкозы крови выявлено не было. В целом эти данные указывают на важную роль гипергликемии в индукции и поддержании воспаления. У пациентов с ОКС без СД выявлена прямая корреляционная связь между ИМТ и sCD40L (r = 0,49; р = 0,03). Принимая во внимание тот факт, что ИМТ является косвенным проявлением синдрома инсулинорезистентности, можно думать, что гипергликемия, инсулинорезистентность и активация неспецифического воспаления — звенья одного процесса. У пациентов без СД выявлена положительная корреляционная связь между возрастом и основными маркерами воспаления (возраст/СРБ — r = 0,62; p = 0,003; возраст/неоптерин — r = 0,47; р = 0,03; возраст/ИЛ-6 — r = 0,50; р = 0,02), а также между маркерами воспаления — СРБ и ИЛ-6 (r = 0,52; р = 0,01).

Таким образом, наличие у пациентов с ИМ сахарного диабета при уравнивании пациентов по полу и возрасту ассоциируется с более высоким уровнем маркеров воспаления, таких как sCD40L, неоптерин и СРБ.

У больных с различным годовым прогнозом и наличием СД 2-го типа установлено, что у пациентов с неблагоприятным прогнозом достоверно (р < 0,05) выше значения уровней фибриногена — 5,5 (3,6–7,5) г/л, неоптерина — 23,7 (12,36–39,80) нмоль/л и sCD40L — 13,2 (7,85–20,40) нг/мл, по сравнению с группой пациентов с благоприятным исходом — 3,2 (2,70–5,80) г/л, 9,94 (6,14–27,14) нмоль/л и 3,77 (1,36–9,30) нг/мл соответственно.

Таким образом, дополнительными критериями неблагоприятного прогноза после перенесенного ИМ могут выступить маркеры субклинического воспаления: неоптерин — для пациентов без СД, sCD40L и неоптерин — для больных с СД.

Клиническая и прогностическая значимость маркеров воспаления у больных ИМ с наличием и отсутствием сахарного диабета 2-го типа с позиций мультифокального атеросклероза

Анализ различий в уровне биологических маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции продемонстрировал тенденцию к более высоким значениям изуча-емых показателей у больных ИМ по мере увеличения степени тяжести МФА, в частности, такие изменения отмечены для концентраций неоптерина, СРБ, ФНО-α, Nt-proBNP, SPsel и sCD40L, обратную тенденцию имел уровень NO. Однако достоверных различий данная закономерность достигла только при анализе концентраций ИЛ-12 и фибриногена. Так, у пациентов 4-й группы (МФА со стенозами ЭКА более 50 %) уровни ИЛ-12 и фибриногена были более чем в 1,5 раза выше, чем у больных с изолированным коронарным атеросклерозом. В настоящем исследовании установлено, что концентрация ­ИЛ-12 имеет наиболее высокую степень различия у пациентов с изолированным поражением коронарного бассейна и пациентов с МФА.

Анализ провоспалительного статуса у больных ИМ и мультифокальным атеросклерозом в зависимости от наличия СД показал, что при диабете у больных ИМ с мультифокальным атеросклерозом проявляется тенденция (р > 0,05) к повышению концентраций большинства анализируемых маркеров воспаления — фибриногена, СРБ, ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора Виллебранда, а также к снижению уровня NO по сравнению с больными без СД.

Достоверные различия выявлены в отношении концентрации ИЛ-12: у больных СД в 4-й группе МФА уровень этого цитокина был достоверно выше по сравнению с пациентами с диабетом в 1-й + 2-й группе. Таким образом, данный показатель ассоциирован в первую очередь со степенью тяжести мультифокального атеросклероза, что преимущественно справедливо по данным настоящего исследования для больных СД.

Достоверно более высокий уровень sCD40L выявлен в группе выраженного МФА (4-я группа) при наличии СД по сравнению с группой без диабета.

Кроме того, достоверно более высокие концентрации неоптерина отмечены у больных без СД в 3-й группе МФА по сравнению с больными без диабета в группе с минимальными проявлениями мультифокального атеросклероза. Таким образом, повышение уровня неоптерина ассоциировано со степенью тяжести МФА и не зависит от наличия сахарного диабета.

Установлено, что у больных диабетом с неблагоприятным годовым прогнозом ассоциирован повышенный уровень sCD40L независимо от степени тяжести мультифокального атеросклероза, и только при выраженном атеросклеротическом поражении (4-я группа МФА) отмечено значение повышенного уровня триглицеридов. У больных без СД во всех группах МФА с неблагоприятным прогнозом выявлена его ассоциация с повышенной концентрацией ИЛ-12. Следует отметить роль СРБ как маркера неблагоприятного прогноза у больных без СД с минимальными проявлениями мультифокального атеросклероза.

Показано значение в оценке неблагоприятного прогноза у больных ИМ, сахарным диабетом и мультифокальным атеросклерозом показателя sCD40L, у пациентов без диабета — ИЛ-12. Выявленная закономерность позволяет предполагать, что повышение концентрации ИЛ-12 определяется выраженностью мультифокального атеросклероза, а не наличием сахарного диабета. Напротив, повышение уровня медиатора воспаления и тромбообразования — sCD40L — выявило его важную роль в формировании неблагоприятного прогноза именно у больных с СД.

Оценка эффективности ЧКВ у больных инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2-го типа

В настоящем исследовании ЧКВ по поводу индексного ИМ подверглись 45,46 % больных с СД и 54,91 % больных без СД.

В группе СД без ЧКВ достоверно преобладали женщины, сравнение основных характеристик индексного ИМ не выявило различий в его локализации. Среди пациентов как с СД, так и без него, подвергнутых вмешательству на коронарных артериях, достоверно преобладали больные с явлениями СН I класса по Killip. СН II и III классов по Killip достоверно чаще регистрировали у больных без ЧКВ, особенно при СД. СН IV класса по Killip диагностировали одинаково часто во всех группах независимо от проведения эндоваскулярного вмешательства. Больные с СД без ЧКВ имели более высокий средний балл по шкале TIMI — 5,0, в сравнении с группой без СД и без ЧКВ — 4,0.

Анализ летальных исходов в период стационарного лечения показал их большую частоту (4,76 %) среди больных СД без проведения ЧКВ по сравнению с 2,86 % среди пациентов с проведенными ЧКВ, среди больных без диабета все летальные исходы (2,56 %) отмечены в группе пациентов без проведения коронарного вмешательства.

При анализе исходов у больных в группах сравнения через 1 год от начала наблюдения отмечено достоверно большее количество комбинированных конечных точек (смерть, нефатальные ИМ и ОНМК, прогрессирование стенокардии, а также проведение экстренных реваскуляризаций) в группе больных с СД без проведения ЧКВ — 52,38 %, по сравнению с 28,57 % случаев в группе больных с СД с выполненным ЧКВ. Достоверных различий по частоте проведения повторных ЧКВ выявлено не было, однако повторные вмешательства по поводу тромбоза (5,71 %) или рестеноза (11,43 %) стента чаще (р > 0,05) выполняли у больных СД, чем у больных без него (1,05 и 3,68 % соответственно). Ангиопластику другого сосудистого сегмента (плановое вмешательство) одинаково часто выполняли у больных с наличием и отсутствием СД. Аортокоронарное шунтирование достоверно чаще проводили у больных без диабета в группе без ЧКВ.

Анализ летальных исходов через 1 год от начала наблюдения показал, что все смерти больных с СД зарегистрированы в группе без проведения ЧКВ; у больных без СД и ЧКВ также зафиксировано 10,26 % смертей по сравнению с 3,16 % летальных исходов у больных, подвергшихся коронарному вмешательству.

Таким образом, проведение ЧКВ у больных ИМ с СД оказывает существенное положительное влияние как на ближайший (госпитальный) период, так и на отдаленный (1 год) прогноз в отношении смертности, а также развития ККТ и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Причем благоприятное влияние ЧКВ на прогноз больных ИМ наиболее выражено именно у больных с СД по сравнению с пациентами без диабета.

Однако следует отметить, что различный прогноз у больных в группах с проведенным ЧКВ и без него обус­ловлен не только самим фактом выполнения коронарного вмешательства, но и исходными различиями в клинико-анамнестических характеристиках этих групп. Так, больные, которые не подвергались ЧКВ, характеризовались как более тяжелая группа пациентов, что, безусловно, оказало влияние на формирование у них неблагоприятного прогноза.

Выводы

1. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST, по данным анамнеза, сахарный диабет 2-го типа выявляется у 12,1 % пациентов. Проведение в госпитальном периоде инфаркта миокарда перорального теста толерантности к глюкозе у больных с отсутствием в анамнезе нарушений углеводного обмена позволяет дополнительно диагностировать сахарный диабет в 20,8 % случаев, нарушенную толерантность к глюкозе — в 34,4 %.

2. Гипергликемия, выявляемая при поступлении в стационар у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, независимо от наличия у них сахарного диабета 2-го типа, ассоциируется с неблагоприятным кратко­срочным (30-дневным) прогнозом, а у больных инфарктом миокарда без сахарного диабета — с неблагоприятным годовым прогнозом. При этом тощаковая гипергликемия не имеет прогностического значения у больных инфарктом миокарда независимо от наличия сахарного диабета. Гипогликемия, диагностированная на стационарном этапе лечения у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и сахарным диабетом 2-го типа, является маркером неблагоприятного годового прогноза.

3. Нарушенная толерантность к глюкозе, как и сахарный диабет, в том числе впервые выявленный на стационарном этапе лечения пациентов с инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST, ассоциируются с неблагоприятным годовым прогнозом при отсутствии достоверных различий в осложнениях госпитального периода.

4. Неблагоприятный годовой прогноз у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ассоциируется с более высокими концентрациями маркеров субклинического воспаления и эндотелиальной дисфункции, оцененных на 10–14-е сутки от начала заболевания, чем у пациентов благоприятного прогноза: у больных сахарным диабетом и нарушенной толерантностью к глюкозе — sCD40L, у больных без нарушений углеводного обмена — СРБ, у всех пациентов независимо от наличия нарушений углеводного обмена — ИЛ-12 и неоптерином.

5. Корреляционные связи между параметрами углеводного метаболизма и воспаления (у пациентов с сахарным диабетом уровень гликемии на 10–14-е сутки коррелирует с уровнем неоптерина (r = 0,60; р = 0,02), уровень неоптерина — с sCD40L (r = 0,55; р = 0,03), а также уровень неоптерина — с СРБ (r = 0,59; р = 0,03)) указывают на патогенетическое единство этих процессов.