Международный эндокринологический журнал 7 (31) 2010

Введение

В настоящее время сахарный диабет (СД) по степени риска сердечно-сосудистых осложнений приравнивают к ишемической болезни сердца (ИБС) (считают ее эквивалентом) (National Cholesterol Education Program, 2001).

Встречаемость окклюзирующего атеросклероза периферических артерий нижних конечностей (ОАНК) в 5–6 раз превышает таковую у лиц без СД [1]. Причем ускоренное развитие системного атеросклероза может проявляться раньше наступления развернутой картины СД типа 2, на стадии предиабета (нарушенной толерантности к глюкозе — НТГ и нарушенной гликемии натощак — НГН) [2]. У больных СД и предиабетом окклюзирующий атеросклероз периферических артерий является не только дополнительным фактором риска ампутации нижней конечности, но также может быть маркером системного атеросклероза, включая поражения коронарных, церебральных и почечных артерий. Высокоспецифичным методом диагностики выраженного окклюзирующего атеросклероза, а также строгим независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений является низкий (≤ 0,9) лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) (A.T. Hirsch, 2006).

Наиболее изученными факторами, связанными с атеросклерозом артерий нижних конечностей, являются курение, возраст, артериальная гипертония (АГ) и дислипидемия. Роль таких факторов, возможно связанных с ОАНК при СД, как маркеры воспаления (уровень С-реактивного белка (С-РБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фибриногена), показатель компенсации диабета — гликированный гемоглобин (HbA1с), адипоцитокины (лептин и др.), и ряда других факторов охарактеризована недостаточно. Настоящая работа призвана оценить, какие из перечисленных факторов наиболее тесно связаны со сниженным ЛПИ у больных СД типа 2 и предиабетом.

Существенную роль в возникновении сосудистых осложнений СД играют нарушения липидного обмена, которые обычно развиваются даже в условиях достаточно эффективного контроля гликемии, что было продемонстрировано в исследовании UKDPS [3]. Коррекция дислипидемии при СД типа 2 позволяет заметно снизить риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и последующих неблагоприятных исходов [4].

Комплекс характерных особенностей липидного состава крови, получивший название «диабетическая дислипидемия», включает повышенную концентрацию триглицеридов (ТГ), низкую концентрацию холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и нормальную или несколько повышенную концентрацию общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП).

Несмотря на то что статины считаются препаратами выбора при лечении диабетической дислипидемии, применение фибратов у больных СД также может представлять интерес. С учетом указанных выше особенностей изменений липидного спектра при СД с преимущественным повышением уровня ТГ применение фибратов, наиболее эффективно влияющих именно на эту составляющую, представляется оправданным. Однако появление новых, более активных статинов (розувастатин), способных ощутимо повлиять как на уровень ТГ, так и на содержание холестерина ЛПВП, способно поставить под сомнение целесообразность применения фибратов у данной категории больных. Кроме того, клиническое значение могут иметь и другие изменения, происходящие на фоне гиполипидемической терапии, в частности, содержание маркеров воспаления в крови. Известно, что гиполипидемические препараты различаются по своему влиянию на уровень маркеров воспаления.

Сравнить эффективность в отношении воздействия на липидный спектр и маркеры воспаления двух наиболее современных гиполипидемических препаратов разных фармакологических групп у данной категории больных высокого риска (СД в сочетании с дислипидемией) стало одной из задач данной работы.

Цель исследования: выявить факторы, связанные со сниженным лодыжечно-плечевым индексом у больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом, а также сравнить влияние розувастатина и фенофибрата на липидные и нелипидные параметры у больных сахарным диабетом типа 2 со сниженным уровнем ХС ЛПВП.

Материалы и методы исследования

В исследование включались больные с СД типа 2, НТГ и НГН.

Диагноз устанавливался на основании критериев ВОЗ (Report of a WHO Consultation, 1999). При наличии одного из следующих критериев: случайно выявленная гликемия плазмы крови свыше 11,1 ммоль/л, гликемия натощак свыше 7,0 ммоль/л, гликемия спустя 2 часа нагрузки глюкозой (75 г) свыше 11,1 ммоль/л, применение пероральных гипогликемических препаратов или инсулина.

Диагноз НТГ устанавливался на основании пер­орального глюкозотолерантного теста (ГТТ) при уровне глюкозы после нагрузки менее 11,1 ммоль и значениях глюкозы натощак от 7,0 до 11,1 ммоль/л.

Диагноз НГН натощак был установлен у больных с отрицательным ГТТ, но уровнем глюкозы натощак от 7,0 до 11,1 ммоль/л.

В рандомизированное исследование по сравнению розувастатина и фенофибрата включались больные СД типа 2 не старше 75 лет со сниженным уровнем холестерина ЛПВП ≤ 1,0 ммоль/л (для мужчин) или ≤ 1,2 ммоль/л (для женщин).

В течение 4 недель после получения совета о диете и в дальнейшем больные соблюдали низкохолестериновую диету на основе заключения Экспертного комитета ВНОК (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, 2004). По истечение 4 недель в ходе 2-го визита производилась рандомизация в группу приема розувастатина 10 мг или микронизированного фенофибрата 200 мг. Всего было запланировано 5 визитов. Во время каждого визита фиксировались жалобы, артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений, проводилась электрокардиография, оценивались антропометрические показатели. На 2-м визите и после 3 месяцев приема препарата повторно определялись: показатели липидного спектра, антропометрические показатели (ИМТ, вес, окружность талии), результаты общего и биохимического анализов крови, уровни липидов и маркеров воспаления (ИЛ-6, С-РБ), а также функция эндотелия при помощи ультразвуковой пробы с реактивной гиперемией. Кроме того, на каждом визите определяли уровни ферментов (АСТ, АЛТ, КФК) в качестве маркеров безопасности приема гиполипидемических препаратов.

Пероральный ГТТ проводился у всех больных с уровнем глюкозы натощак свыше 7,0 ммоль/л, но менее 11,0 ммоль/л. Тест осуществлялся по стандартной методике с определением глюкозы крови натощак и спустя 2 часа после приема 75 г глюкозы, растворенной в 250 мл воды.

Уровни ОХС, ТГ и ХС ЛПВП определяли стандартными ферментативными методами. Уровень ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда. Коэффициент атерогенности рассчитывали по формуле Климова.

Определение концентрации HbA1c производилось на приборе Nyco-Card Reader II методом обратного аффинного анализа.

Концентрация фибриногена определялась методом Клаусса с использованием набора Recam «фибриноген-тест» на аппарате Biomatic B-100 (Швейцария). Уровень ИЛ-6 определялся в сыворотке при помощи фермент-связанного иммуносорбента Human IL-6 ELISA BMS213/2 (Австрия). Содержание С-реактивного белка натощак в сыворотке крови определялось иммунотурбидиметрическим методом с использованием набора CRP (Latex) HS COBAS фирмы Roche Diagnostics (Швейцария). Иммуноферментным методом, используя коммерческие наборы, натощак в сыворотке крови определяли уровни лептина и инсулина (Leptin ELISA, Insulin ELISA DBC, Канада).

Признаки стенотического поражения периферических артерий оценивались по данным ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) нижних конечностей с измерением ЛПИ. Исследование проводилось на аппарате «Ангиодин» с программным обеспечением WinPatientExpert и Doppler Diagnostics экстракраниальными линейными датчиками 4 и 8 МГц в постоянно-волновом режиме.

Отношение АД, измеренного на плече, к АД, измеренному на лодыжке, ЛПИ, служило диагностическим признаком гемодинамически значимого стеноза артерий нижних конечностей при значении последнего ≤ 0,9 (Hirsh, 2001).

Проба с реактивной гиперемией проводилась на правой верхней конечности с нижним наложением окклюзионной манжеты. Непрерывная регистрация УЗ-изображения и показателей кровотока в плечевой артерии производились с помощью аппарата Vivid-7. Постобработка производилась с расчетом диаметра и пиковой систолической скорости кровотока до и после компрессии. Компрессия плеча манжеткой производилась на 50 мм рт.ст. выше исходного систолического артериального давления в течение 5 мин. Повторное определение диаметра артерии осуществлялось через 90 с, скорости кровотока — через 15 с после прекращения компрессии.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакетов программ SPSS 10.0 и 13.0, а также Matlab 7.8. Распределение ряда показателей отличалось от нормального, в связи с чем использовались методы как параметрической, так и непараметрической статистики. Сравнение непрерывных величин проводилось при помощи рангового U-критерия Манна — Уитни. Сравнение дискретных величин проводилось с использованием критерия χ2 с коррекцией непрерывности по Йетсу. Если число случаев в одной из сравниваемых групп было менее 5, использовался двусторонний критерий Фишера (F-критерий). При анализе повторных измерений количественных признаков использовались критерии Мак-Нимара и Фридмана. Для выявления связи между количественными признаками использовались коэффициенты корреляции Спирмена и Пирсона. Статистически значимыми различиями считали различия при величинах двустороннего p < 0,05.

Взаимоотношение между наличием факторов риска и/или лабораторных показателей, а также различных их сочетаний и вероятностью выявления сниженного ЛПИ определялось при помощи следующих величин:

1. Чувствительность — доля больных с наличием фактора риска среди больных со сниженным ЛПИ.

2. Специфичность — доля больных без фактора риска среди больных с нормальным ЛПИ.

3. Прогностическая ценность положительного результата — вероятность выявления сниженного ЛПИ при наличии фактора риска.

4. Прогностическая ценность отрицательного результата — вероятность отсутствия сниженного ЛПИ в отсутствие фактора риска.

С целью выявления оптимального соотношения значений чувствительности и специфичности для факторов риска или их сочетания проводилось построение характеристической кривой (ROC-curve, receiver-operator characteristic curve). При ее построении на вертикальной оси откладываются значения чувствительности для каждого из значений признака (частота истинно положительных результатов), а на горизонтальной оси — 1 минус специфичность (частота ложноположительных результатов). Диагональная линия отображает значение абсолютно неинформативного, полностью случайного результата теста. Кривые с большей значимостью располагаются ближе к верхнему левому углу графика. Значение площади под характеристической кривой отражает соотношение чувствительности и специфичности. Чем больше площадь под ROC-кривой, тем выше прогностическая (или диагностическая) значимость теста.

Результаты исследования и их обсуждение

Всего в исследование включено 182 человека с СД типа 2 и НТГ, из них мужчин — 72 (40 %). Средний возраст составил 62,0 ± 9,5 года. СД типа 2 имел место у 158 (86,8 %) больных, НТГ и НГН — у 24 (13,8 %) человек. 55 (30,8 %) человек не применяли никакой гипогликемической терапии, 98 (53,9 %) больных получали пероральные гипогликемические препараты и 29 (15,9 %) человек — инсулин.

Сниженный уровень ЛПИ по данным УЗДГ выявлен у 43 (23,6 %) человек. 29 (16,9 %) больных имели значение ЛПИ от 0,6 до 0,9, в то время как у 14 (7,9 %) больных был выявлен ЛПИ < 0,6, что соответствует критическому стенозу артерий нижних конечностей.

При сравнении показателей в группах с нормальным и сниженным ЛПИ было выявлено, что больные с низким ЛПИ были достоверно старше (65,6 ± 9,2 года по сравнению с 60,7 ± 9,1 года в группе нормального ЛПИ; р = 0,003), у них был ниже индекс массы тела (29,8 ± 4,4 кг/м2 против 32,1 ± 5,2 кг/м2 соответственно; р = 0,01) и выше уровень лейкоцитов в крови (7,93 ± 1,64 тыс/мл против 7,02 ±  1,69 тыс/мл соответственно; р = 0002). Кроме того, в группе сниженного ЛПИ чаще встречались больные, курившие в прошлом или бросившие курить до включения в исследование (27,1 против 18,5 % соответственно; р < 0,001) (табл. 1, 2).

Результаты однофакторного регрессионного анализа представлены в табл. 3. Показателями, связанными с низкими значениями ЛПИ, оказались: возраст больных (отношение шансов (ОШ) — 1,061; 95% доверительный интервал (ДИ) — 1,019–1,104; р = 0,004), курение в прошлом или в настоящее время (ОШ — 2,04; 95% ДИ — 1,015–4,100; р = 0,045), более низкий ИМТ (ОШ — 0,908; 95% ДИ — 0,84–0,98; р = 0,012), а также более высокий уровень лейкоцитов (ОШ — 1,37; 95% ДИ — 1,11–1,69; р = 0,004). По другим показателям группы достоверно не различались.

В многофакторный регрессионный анализ были включены 8 переменных (возраст, пол, наличие в анамнезе инсульта, курение в прошлом или в настоящее время, ИМТ, величина СОЭ, уровень лейкоцитов, уровень лептина). Показателями, независимо связанными с низкими значениями ЛПИ, явились: возраст (ОШ — 1,12; 95% ДИ — 1,05–1,19; р < 0,001), курение в прошлом или в настоящее время (ОШ — 7,06; 95% ДИ — 2,23–22,3; р = 0,001), величина СОЭ (ОШ — 1,042; 95% ДИ — 1,0008–1,0780; р = 0,016), уровень лейкоцитов (ОШ — 1,36; 95% ДИ — 1,05–1,75; р = 0,019), величина ИМТ (ОШ — 0,856; 95% ДИ — 0,768–0,955; р = 0,05).

Для количественных показателей, наиболее тесно связанных с низкими значениями ЛПИ, были найдены разделительные значения. Они составили: для возраста — 68 лет, для ИМТ — 30,8 кг/м2, для уровня лейкоцитов — 7,6 тыс/мл. Разделительного значения для СОЭ найти не удалось в связи с малым количеством больных.

При однофакторном регрессионном анализе ОШ для выявления низких значений ЛПИ у больных в возрасте старше 68 лет по сравнению с более молодыми больными составило 3,17 (95% ДИ — 1,52–6,60; р = 0,002), при значениях ИМТ ниже 30,8 кг/м2 по сравнению с более высокими значениями ИМТ — 3,64 (95% ДИ — 1,74–7,60; р = 0,001), при уровне лейкоцитов в крови выше 7,6 тыс/мл по сравнению с более низкими значениями показателя — 3,57 (95% ДИ — 1,70–7,45; р = 0,001).

Данные о чувствительности (Ч), специфичности (С), прогностической ценности положительного (П+) и отрицательного (П–) результатов (ПЦПР) в случае наличия признаков, наиболее тесно связанных с периферическим атеросклерозом, представлены в табл. 4.

Наибольшая ПЦПР (100 %) отмечена у курящих людей в возрасте старше 68 лет, однако чувствительность такого сочетания факторов риска была неприемлемо низкой (всего 7 %). Наибольшая площадь под характеристической кривой была при наличии сочетания ИМТ ниже 30,8 кг/м2 и уровня лейкоцитов в крови выше 7,6 тыс/мл. При этом ПЦПР составляла 50 % при приемлемой чувствительности (46,5 %). Остальные факторы риска и их сочетания имели меньшую площадь под характеристической кривой, ПЦПР или чувствительность.

Распространенность периферического атеросклероза зависит от возраста, пола, сопутствующих заболеваний в изучаемой группе, критериев диагностики и колеблется от 3,6 % у лиц среднего возраста без СД до 29 % у больных старше 70 лет и больных 50–69 лет, но имеющих в анамнезе диабет или курение. В нашей работе распространенность составила 23,6 %, что согласуется с уже проведенными крупными исследованиями у пожилых пациентов с СД.

Частота нарушений липидного спектра в общей группе больных с СД и предиабетом составила: повышенный уровень ОХС — 92,9 %, повышенный уровень ХС ЛПНП — 92,1 %, сниженный уровень ХС ЛПВП — 71,1 %, повышенный уровень ТГ — 54,9 %. Сочетание сниженного уровня ХС ЛПВП и повышенного уровня ТГ, считающееся типичным при СД, встречалось у 50 % больных.

При анализе факторов риска периферического атеросклероза на основании другого крупного исследования (National Health and Nutrition Examination Survey, 1999–2000), в которое были включены 2174 участника старше 40 лет, после поправки на возраст и пол независимыми предикторами периферического атеросклероза оказались: курение (ОШ — 4,46; 95% ДИ — 2,25–8,84), артериальная гипертония (ОШ — 1,75; 95% ДИ — 0,97–3,13), гиперхолестеринемия (ОШ — 1,68; 95% ДИ — 1,09–2,57) и снижение функции почек (ОШ — 2,00; 95% ДИ — 1,08–3,13).

Среди маркеров воспаления, связанных с окклюзирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, описаны фибриноген и СРБ (R.P. Wildman, 2005). В нашей группе больных с диабетом и предиабетом единственным лабораторным маркером, связанным с низким лодыжечно-плечевым индексом, был уровень лейкоцитов.

Повышение уровня лейкоцитов у больных СД (даже в пределах нормальных значений) является предиктором сердечно-сосудистых событий. При диагностированном периферическом атеросклерозе повышение уровня лейкоцитов является предиктором неблагоприятных исходов и/или ампутации. Эти факты авторы объясняют тем, что лейкоциты, с одной стороны, способствуют повышению агрегации форменных элементов и формированию микроэмболий; с другой стороны, активация лейкоцитов приводит к усилению свободнорадикального окисления, что также способствует повышенному тромбообразованию. Описано повышение уровня лейкоцитов при диабете, которое рассматривается как отражение воспалительных сосудистых реакций, особенно выраженных при сопутствующем атеросклерозе периферических артерий.

Отдельного внимания заслуживают данные о взаимосвязи более низкого ИМТ и наличия периферического атеросклероза, полученные в нашем исследовании. Следует сразу оговориться, что речь идет не о недостаточной массе тела, а лишь о более низком ИМТ по сравнению с другими участниками. Разделительное значение ИМТ составило 30,8 кг/м2, что свидетельствует лишь об отсутствии выраженного ожирения.

Специально спланированных исследований по поводу связи ИМТ и других антропометрических показателей с развитием атеросклероза той или иной локализации не проводилось. Имеются данные о том, что при наличии очень высоких цифр ИМТ в сравнении с просто высокими при СД выявляются более благоприятные показатели липидного спектра. При сравнении таких метаболических факторов, как липидные параметры, HbA1c, лептин, плазменные уровни глюкозы и инсулина в группе мужчин с очень высоким (свыше 50) ИМТ, были отмечены более благоприятные параметры, чем в группе с просто высоким (40–50) ИМТ. Авторы связывают эту неожиданную находку с особенностями гормонального статуса очень полных мужчин, для которого свойственно распределение жировой ткани по женскому типу (гиноидное ожирение) (A. Wolf et al., 2006).

В изученной группе больных CД и предиабетом факторами, наиболее тесно связанными с низкими значениями ЛПИ, являлись: возраст, курение, более высокий уровень лейкоцитов и более низкий ИМТ. Сочетание ИМТ ниже 30,8 кг/м2 и уровня лейкоцитов в крови выше 7,6 тыс/мл (то есть увеличение количества лейкоцитов при отсутствии выраженного ожирения) позволяет наилучшим образом выделять категорию больных СД типа 2 и предиабетом с высокой вероятностью наличия атеросклеротических стенозов в артериях нижних конечностей.

Больные групп розувастатина и фенофибрата не различались по возрасту, антропометрическим и биохимическим показателям, а также клиническим характеристикам. Разница в количестве больных по группам связана с тем, что больные были стратифицированы по полу, и вероятность рандомизации в группу того или иного препарата не зависела от количества уже леченных больных, а в каждом последующем случае составляла 50/50.

Применение обоих гиполипидемических средств в течение 3 месяцев привело к статистически значимому снижению уровней ОХС (с 5,59 до 3,89 ммоль/л в группе статина и с 6,01 до 4,86 ммоль/л в группе фибрата; Р между группами — 0,003), ХС ЛПНП (с 3,68 до 2,18 ммоль/л в группе статина и с 4,26 до 3,28 ммоль/л в группе фибрата; Р между группами — < 0,05) и триглицеридов (с 2,21 до 1,69 ммоль/л в группе статина и с 2,63 до 1,44 ммоль/л в группе фибрата; Р между группами — 0,48). Кроме того, в обеих группах отмечено достоверное повышение уровня ХС ЛПВП (с 0,95 до 1,08 ммоль/л в группе статина и с 0,89 до 1,07 ммоль/л в группе фибрата; Р между группами — 0,48). Отмечалась тенденция к большему влиянию розувастатина на ОХС и ХС ЛПНП, а фенофибрата — на уровень триглицеридов и ХС ЛПВП, однако эти различия между группами не были статистически значимыми.

Уровни С-РБ, ИЛ-6 и фибриногена достоверно не различались в начале и по окончании лечения. Также не было отмечено существенных различий между группами по величине изменения этих показателей. Не выявлено корреляции между изменениями липидного спектра на фоне использования гиполипидемических препаратов и изменениями ИЛ-6 и С-реактивного белка.

Статины признаны предпочтительными агентами для коррекции дислипидемии при диабете. Считают даже, что препараты этой группы следует применять у всех больных СД независимо от исходного уровня липидов. Такое отношение к статинам при СД основано на результатах ряда крупных рандомизированных испытаний, в которых использовались правастатин, симвастатин и аторвастатин. Сведений о влиянии розувастатина на риск возникновения сердечно-сосудистых событий при СД пока нет.

Существуют также данные о положительном клиническом действии фибратов у больных диабетом. Они получены в сравнительно небольших соответствующих подгруппах испытаний эффективности гемфиброзила в первичной профилактике у пациентов с гиперхолестеринемией (HelsinkiHeart Study) и во вторичной профилактике у больных КБС с низким содержанием ХС ЛПВП (VA HIT). Единственное специальное испытание фибрата (фенофибрата) при диабете FIELD дало неоднозначный результат: уменьшение частоты возникновения первичной конечной точки (смерть от коронарной болезни сердца (КБС) и нефатальный инфаркт миокарда) на 11 % было недостоверным, причем уменьшение на 24 % ее составляющей — частоты нефатальных инфарктов миокарда — сочеталось с хотя и не достоверным, но ощутимым увеличением смертности от КБС (отношение рисков 1,19; p = 0,22) (A. Keech, 2005). Те, кто склонен интерпретировать FIELD как испытание с положительным для фенофибрата исходом, делают упор на снижение частоты нефатальных инфарктов миокарда и на достоверное уменьшение на 11 % (р = 0,035) общего числа сердечно-сосудистых событий (кроме случаев смерти и инфарктов миокарда, эта конечная точка включала инсульты и процедуры коронарной и каротидной реваскуляризаций).

Таким образом, испытание FIELD не опровергло гипотезу о возможном позитивном влиянии фенофибрата на риск сердечно-сосудистых событий при СД, особенно при низком исходном уровне ХС ЛПНП (при включении в FIELD ХС ЛПВП учитывался только в соотношении с содержанием в крови ОХС и условием для включения было ОХС/ХС ЛПВП ≥ 4). Не исключено, что при СД существуют состояния, когда показаны статины и когда показано применение препарата из группы фибратов.

В настоящее время к важным характеристикам липидомодулирующих препаратов относят их влияние на маркеры воспаления, прежде всего на уровень С-РБ. Содержание С-РБ в крови связано с риском сердечно-сосудистых осложнений и его уменьшение параллельно снижению ХС ЛПНП у больных КБС ассоциируется со снижением риска этих осложнений. Другими маркерами воспаления, снижение содержания которых может рассматриваться как проявление положительного действия вмешательства, являются фибриноген и интерлейкин-6 (S.E. Nissen, 2005).

Полученные в настоящем исследовании данные о влиянии представителя группы статинов и фенофибрата на липидный спектр согласуются со стандартными представлениями об их действии и данными относительно небольших аналогичных сравнительных исследований других статинов (аторвастатина, симвастатина) и фенофибрата (J.B. Muhlestein, 2006). В этих исследованиях отмечалось снижение уровней ОХС и ХС ЛПНП, более выраженное в группах статинов, и снижение уровня ТГ, более выраженное в группах фенофибрата.

Розувастатин является относительно новым представителем ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы. Он превосходит другие статины по гипохолестеринемической активности, кроме того, он в большей степени, по крайней мере по сравнению с аторвастатином, повышает уровень ХС ЛПВП. В связи с тем что препарат только изучается в крупных рандомизированных исследованиях и данных о безопасности применения больших дозировок пока недостаточно, мы применили розувастатин в его начальной дозе — 10 мг. Во всяком случае эта дозировка оказалась достаточной, чтобы у большинства больных (14, или 82,3 %) достигнуть целевого для больных КБС и ее эквивалентами уровня ХС ЛПНП (2,5 ммоль/л). Как и ожидалось, розувастатин оказал более выраженное, чем фенофибрат, влияние на ОХС и ХС ЛПНП. Причем применение фенофибрата не обеспечило достижение «умеренного» целевого уровня ХС ЛПНП (2,5 ммоль/л) у 11 из 13 больных. По воздействию на ТГ и ХС ЛПВП препараты не различались.

Сравнительные исследования влияния фенофибрата и статинов на маркеры воспаления немногочисленны. Обычно действие статина на изучавшиеся показатели было более выраженным, однако и фенофибрат оказывал существенное положительное влияние на некоторые параметры. Интересно, что при изучении функции эндотелия с помощью регистрации реакции плечевой артерии на увеличение кровотока положительные изменения у больных с ХС ЛПВП > 40 мг/дл отмечены только при использовании статина (симвастатина), а у больных с ХС ЛПВП ≤ 40 мг/дл — только при использовании фенофибрата (J.C. Hogue, 2008).

В настоящей работе применение изучаемых препаратов, несмотря на отчетливый гиполипидемический эффект, не сопровождалось достоверными изменениями уровней С-РБ, ИЛ-6, фибриногена и влиянием на функцию эндотелия. Отсутствие снижения концентрации С-РБ в обеих группах могло быть связано с его низким средним уровнем в начале исследования. В крупных клинических исследованиях, в которых статины оказывали значимое влияние на уровень С-РБ (например, PROVE-IT), его исходные уровни были существенно выше (P.M. Ridker, 2006).

У больных СД типа 2 с избыточной массой тела и сниженным уровнем ХС ЛПВП применение начальной дозы розувастатина (10 мг/сут) и стандартной дозы фенофибрата (200 мг/сут) в течение трех месяцев привело к статистически значимому и сопоставимому (между двумя группами вмешательства) снижению уровней ТГ и повышению уровня ХС ЛПВП. Снижение уровней ОХС и ХС ЛПНП при применении розувастатина в небольшой дозе было более выраженным, чем при применении фенофибрата в стандартной дозе. Заметных изменений средних уровней фибриногена, С-реактивного белка, интерлейкина-6, а также параметров функции эндотелия за время исследования (3 месяца) не произошло.

Таким образом, в группе больных диабетом типа 2 с низким уровнем ХС ЛПВП не было выявлено каких-либо преимуществ фенофибрата по сравнению с розувастатином в низкой дозе.

Выводы

1. В изученной группе из 182 больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом измерение лодыжечно-плечевого индекса позволяет выявить окклюзирующий атеросклероз артерий нижних конечностей у каждого 4-го пациента (23,6 %).

2. Факторами, наиболее тесно связанными с окклюзирующим атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей (низкий ЛПИ), являлись: возраст, курение, более высокий уровень лейкоцитов и более низкий индекс массы тела.

3. Сочетание индекса массы тела ниже 30,8 кг/м2 и уровня лейкоцитов свыше 7,6 тыс/мл позволяет наилучшим образом выделять среди больных диабетом типа 2 и предиабетом категорию с риском выявления окклюзирующего атеросклероза нижних конечностей (сниженный ЛПИ).

4. У больных сахарным диабетом типа 2 со сниженным уровнем холестерина ЛПВП применение розувастатина в дозе 10 мг и фенофибрата 200 мг в течение 12 недель благоприятно влияет на липидный спектр, что проявляется снижением уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, а также повышением содержания холестерина ЛПВП.

5. Более выраженное действие на ХС ЛПНП оказал розувастатин. По изменениям уровней ХС ЛПВП и ТГ группы достоверно не различались. Имелась тенденция к более выраженному снижению уровня ТГ и повышению уровня ХС ЛПВП в группе фенофибрата, однако она не достигла статистической значимости.

6. Несмотря на отчетливый гиполипидемический эффект, как розувастатин, так и фенофибрат при краткосрочном применении не оказали значимого влияния на уровни С-РБ, ИЛ-6, фибриногена, показателей, характеризующих состояние системы гемостаза, а также функцию эндотелия у больных сахарным диабетом типа 2 со сниженным уровнем ХС ЛПВП.