Международный эндокринологический журнал 8 (32) 2010

Вступ

Підбір адекватної цукрознижувальної терапії і досягнення бажаного ступеня компенсації захворювання у хворих на цукровий діабет (ЦД) 2-го типу становить певні труднощі [1]. Це обумовлено значною гетерогенністю даного захворювання, що утруднює пошук патогенетичного лікування в кожному конкретному випадку. На сьогодні інсулінорезистентність (ІР) розглядається як провідний чинник в розвитку метаболічного синдрому, ЦД 2-го типу і прогресування атеросклерозу. Подолання ІР відкриває перспективи не тільки вторинної профілактики судинних ускладнень ЦД 2-го типу (насамперед серцево-судинної патології), але й первинної профілактики діабету [2].

Серед таблетованих цукрознижувальних препаратів одне з чільних місце належить похідним сульфонілсечовини. В основі цукрознижувальної дії більшості цих препаратів лежить стимуляція вироблення інсуліну β-клітинами підшлункової залози [3].

Крім цього, тривале застосування препаратів сульфонілсечовини призводить до виснаження функції β-клітин підшлункової залози, що супроводжується погіршенням компенсації ЦД, значною гіперглікемією, яка, у свою чергу, посилює наявну при ЦД 2-го типу інсулінорезистентність (вторинна інсулінорезистентність).

Серед препаратів свого класу глімепірид (використовується в Україні з 1998 року) виділяється поєднанням потужної гіпоглікемізуючої дії зі здатністю зменшувати резистентність периферичних тканин до інсуліну (так званий інсуліноміметичний ефект), а також іншими корисними ефектами, що мають пряме відношення до профілактики серцево-судинних ускладнень ЦД. При цьому глімепірид має більш швидкий початок і триваліший період активності при значно нижчих дозах.

Глімепірид має важливу відмінність від інших похідних сульфонілсечовини: цукрознижувальний ефект препарату є наслідком не лише його центральної, але ще й периферичної (інсуліноміметичної) дії. Так, у лабораторії під керівництвом G. Muller упродовж багатьох років проводяться дослідження в цьому напрямку. При вивченні in vitro та in vivo впливу глімепіриду, гліпізиду, глібенкламіду і гліклазиду на максимальне зниження рівня глюкози крові й мінімальне збільшення секреції інсуліну протягом 36 годин після прийому зазначених препаратів було встановлено, що ­глімепірид у дозі 90 мкг/кг сприяв максимальному ­зниженню вмісту глюкози в крові при мінімальній секреції інсуліну; гліпізид у дозі 180 мкг/кг мав найнижчу цукрознижувальну активність і спричиняв максимальне збільшення секреції інсуліну; глібенкламід у дозі 90 мкг/кг і гліклазид у дозі 1,8 мг/кг посідали проміжне положення між двома екстремальними показниками. Криві динаміки концентрації інсуліну та глюкози в крові при застосуванні зазначених препаратів сульфонілсечовини були практично ідентичними. Однак при визначенні коефіцієнта (середнє збільшення рівня інсуліну в плазмі до середнього зниження вмісту глюкози в крові) ці показники виявилися неоднаковими: глімепірид — 0,03; гліклазид — 0,07; гліпізид — 0,11 і глібенкламід — 0,16. Ця відмінність була наслідком більш низької секреції інсуліну: у глімепіриду середній рівень інсуліну в плазмі 0,6 мкОД/мл, у гліклазиду — 1,3; у гліпізиду — 1,6 і глібенкламіду — 3,3 мкОД/мл (G. Muller, 2000). Найменший стимулюючий вплив глімепіриду на секрецію інсуліну забезпечує менший ризик розвитку гіпоглікемії і знижує ймовірність розвитку вторинної інсулінорезистентності.

Наявні також відомості про антиагрегаційний та антиатерогенний ефекти глімепіриду [4]. Вивчення гемодинамічних показників in vivo при застосуванні різних препаратів сульфонілсечовини (глімепіриду, гліклазиду, глібенкламіду) виконувалося за умов контрольованих експериментів на собаках (A. Vegh, J.G. Рарр, 1996). Додаткові дослідження, проведені авторами на собаках з відкритою грудною кліткою на тлі інтракоронарної інфузії глібенкламіду, гліклазиду і глімепіриду в еквівалентних цукрознижувальних дозах, показали зниження коронарного кровотоку, підвищення опору коронарних судин, пригнічення механічної активності серця, посилення екстракції кисню міокардом, зниження рівня калію в сироватці крові, помірний підйом ендокардіального сегмента ST. При цьому при застосуванні глімепіриду зазначені зміни були вірогідно менш вираженими, ніж при введенні глібенкламіду та гліклазиду. Крім зниження рівня глікемії, поліпшення чутливості тканин до інсуліну, глімепірид сприятливо впливає на ліпідний профіль (підвищується рівень ліпопротеїнів високої щільності, знижується вміст тригліцеридів). З огляду на те, що цей препарат має як секретогенний ефект, так і периферичну дію (синтез глікогену і ліпідів на периферії), для отримання максимального терапевтичного ефекту необхідно 2–3 міс. За результатами клінічних досліджень і даними літератури, глімепірид забезпечує зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) при монотерапії приблизно на 0,5–2 % [5]. Препарати цього класу можуть застосовуватися в поєднанні з бігуанідами, інгібіторами альфа-глюкозидази, інсуліном. Поєднання з метформіном обґрунтоване у зв’язку з тим, що дія бігуанідів скерована здебільшого на пригнічення глюконеогенезу, а дія глімепіриду — на підвищення периферичного засвоєння глюкози. Явища гіпоглікемії при використанні глімепіриду трапляються рідко, але, цей препарат як і бігуаніди, здатен підвищувати частоту гіпоглікемічних реакцій у поєднанні з іншими препаратами.

2010 року найбільша у світі генерична компанія «Тева» представила на ринку України свій досить популярний у Німеччині аналог глімепіриду — Амапірид. Дослідження біоеквівалентності Амапіриду оригінальному глімепіриду здійснювалося у великому міжнародному дослідницькому центрі в Канаді і засвідчило їхню максимальну подібність.

Метою даного дослідження була оцінка ефективності й переносимості препарату Амапірид, таблетки по 4 мг виробництва «Тева», у хворих на ЦД 2-го типу, вивчення впливу препарату на стан вуглеводного й ліпідного обміну, виникнення побічних ефектів, гіпоглікемічних реакцій.

Матеріали та методи дослідження

Під спостереженням перебували 26 хворих (8 чоловіків і 18 жінок) на ЦД 2-го типу. Критерії включення в дослідження: чоловіки й жінки віком від 38 до 68 років (у середньому 56,5 ± 8,5 року) з діагнозом ЦД 2-го типу, у стані декомпенсації ЦД (HbA1c > 8–9 %, глікемія натще > 8,8 ммоль/л, постпрандіальна глікемія > 11,1 ммоль/л), які приймали до цього пероральні цукрознижувальні засоби, тривалість ЦД 2-го типу перебувала в межах від 6 до 11 років; інформована письмова згода пацієнта на участь у дослідженні. Показник індексу маси тіла (ІМТ) становив 29,3 ± 2,3 кг/м2.

Критерії виключення з дослідження: ЦД 1-го типу; відома гіперчутливість до глімепіриду; вагітність, лактація; використання пероральних контрацептивів; побічні явища при прийомі Амапіриду, не сумісні з подальшим його призначенням; значне погіршення загального стану в період дослідження, що потребувало призначення інших лікарських засобів; недотримання режиму призначення препарату; захворювання крові та кровотворної системи; тяжкі психоневрологічні захворювання, зловживання алкоголем, лікарська або наркотична залежність; наявність тяжких ускладнень ЦД (синдром діабетичної стопи, діабетична гангрена, проліферативна ретинопатія або нефропатія V ст. за Могенсеном, кетоз, кетоацидоз); серцева недостатність ІІІ–IV класу (за NYHA); гостра і хронічна ниркова недостатність; наявність супутніх декомпенсованих захворювань або гострих станів, здатних істотно вплинути на результати дослідження; участь у будь-якому іншому клінічному випробуванні.

До призначення Амапіриду хворі отримували інші цукрознижувальні препарати: монотерапію метформіном (n = 8), метформіном і глібенкламідом (n = 9), метформіном і гліклазидом MR (n = 9).

Враховуючи тривалий перебіг і стан декомпенсації ЦД, Амапірид призначали в дозі 4 мг до або під час сніданку, в один і той же час: 7 хворих — у вигляді монотерапії; 19 — у поєднанні з метформіном (у добовій дозі від 1700 до 2550 мг) замість препаратів глібенкламіду та гліклазиду MR у випадку недостатньої ефективності останніх. За необхідності добову дозу Амапіриду поступово збільшували до 6 мг. Корекцію дози в кожному конкретному випадку проводили, ґрунтуючись на показниках глікемії і суб’єктивних скаргах пацієнта. Курс лікування для кожного пацієнта становив 30 днів.

Дослідження включало такі етапи: скринінг (період набору пацієнтів) і період лікування (30 днів). Перед проведенням дослідження реєстрували скарги хворих (сухість у роті, спрага, часте сечовипускання, свербіж шкіри та інші), проводили об’єктивний огляд і лабораторні дослідження (HbA1c, глікемічний профіль, визначення добового діурезу, глюкозурії, ацетонурії, загальні аналізи крові та сечі, біохімічний аналіз крові). За період лікування проводили лабораторні дослідження в динаміці, оцінювали можливі побічні ефекти (3, 7, 14 та 30-й дні), проводили оцінку переносимості (3, 7, 14 та 30-й дні) та ефективності (7, 14 та 30-й дні). При цьому враховувалися демографічні дані — вік, стать, маса тіла, зріст, окружність талії та стегон. З анамнезу захворювання встановлювали початок і перебіг ЦД, попередню цукрознижувальну терапію. В анамнезі життя враховували перенесені й супутні захворювання та проведене у зв’язку з цим лікування.

Ефективність препарату Амапірид оцінювалась на підставі показників: глікемія натще; постпрандіальна глікемія; глюкозурія; наявність гіпоглікемічних станів.

При оцінці ефективності препарату Амапірид порівнювали результати лікування хворих, які отримували його як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з метформіном, а також залежно від попереднього цукрознижувального лікування (табл. 1).

Для оцінки переносимості препарату враховували самопочуття хворого, об’єктивні симптоми, дані клінічного обстеження, дані лабораторних показників. Якщо при об’єктивному огляді не виявлялося будь-яких патологічних змін або клінічно значущих відхилень, не відбувалося посилення вираженості суб’єктивних скарг пацієнта, дані лабораторного обстеження вірогідно не змінювалися й не виходили за межі норми, пацієнт не відзначав появи побічних явищ, переносимість препарату Амапірид оцінювалася як добра.

Якщо при об’єктивному огляді в динаміці виявлялися незначні зміни минущого характеру, що не потребували зміни схеми лікування й проведення додаткових медичних заходів, і/або спостерігалися незначні побічні явища, що не завдавали серйозних проблем пацієнтові та не призводили до відміни препарату, визначали задовільну переносимість.

Переносимість розцінювали як незадовільну, коли при об’єктивному огляді в динаміці виявляли патологічні зміни, що потребували відміни препарату та проведення додаткового обстеження й інтерпретації даних, і/або відзначалося небажане побічне явище, що негативно впливало на стан хворого та призводило до відміни препарату й застосування додаткових медичних заходів.

Під час проведення дослідження пацієнтам рекомендувалось дотримуватись звичного режиму харчування й фізичного навантаження, уникати прийому алкоголю. Під час проведення дослідження допускалось призначення засобів, які постійно використовувались для лікування супутніх захворювань, за умови, що ці засоби приймались у постійній підібраній дозі. При проведенні дослідження не дозволялось призначення пацієнтам таких лікарських засобів: препаратів, що потенціюють гіпоглікемізуючий ефект глімепіриду (бета-блокаторів, непрямих антикоагулянтів, нестероїдних протизапальних засобів); засобів, що зменшують гіпоглікемізуючу дію глімепіриду (тіазидних діуретиків, кортикостероїдів, естрогену, барбітуратів, препаратів тиреоїдних гормонів у супресивних дозах).

Результати дослідження та їх обговорення

Вивчення рівня глікемії у хворих на ЦД 2-го типу під час прийому препарату Амапірид протягом 30 днів доводить його виражену цукрознижувальну дію незалежно від характеру попереднього лікування, що дозволяє в більшості випадків досягнути стану компенсації ЦД як при монотерапії, так і в комбінації з метформіном. Так, у хворих, які отримували Амапірид у комбінації з метформіном, рівень глікемії натще до 30-ї доби спостереження знижувався майже на 32,3 % від початкового рівня (до лікування) і становив у середньому 7,11 ± 0,56 ммоль/л. Слід відзначити, що в 11 обстежених хворих (57,9 %) спостерігалась повна компенсація рівня глюкози крові натще (< 6,8 ммоль/л), у 6 хворих (31,6 %) цей показник перебував у межах 8,19 ± 0,72 ммоль/л, що відповідає стану субкомпенсації. Ще у двох хворих стан субкомпенсації був досягнутий після включення до лікування метформіном і Амапіридом базального інсуліну (добова доза до 14 ОД). У 7 хворих, які перебували на монотерапії Амапіридом, рівень глюкози крові натще на 30-ту добу спостереження становив у середньому 6,81 ± 0,41 ммоль/л, що на 29,5 % нижче, ніж до початку лікування. У всіх пацієнтів відзначено зменшення або зникнення притаманних для ЦД скарг.

Аналіз показників глікемії у постпрандіальному періоді доводить, що використання препарату Амапірид у комбінації з метформіном упродовж одного місяця призводить до вірогідного зниження рівня глікемії в середньому на 25–35 % від початкового рівня у відповідні строки спостереження, що свідчить про досягнення стану компенсації. У той же час використання Амапіриду у вигляді монотерапії також вірогідно знижує рівень глікемії в постпрандіальному періоді в середньому на 23–32 %. Рівень глікемії при цьому також в середньому відповідає критеріям компенсації ЦД (показник глікемії в постпрандіальному періоді < 8,8 ммоль/л).

При цьому різниця між показниками глікемії як натще, так і в постпрандіальному періоді серед хворих, які отримували монотерапію Амапіридом і Амапірид у поєднанні з метформіном, на 30-ту добу спостереження не була вірогідною. Середня доза Амапіриду, необхідна для досягнення стану компенсації вуглеводного обміну, становила 3,8 мг при поєднанні з метформіном, 4,2 мг — при монотерапії.

Гіпоглікемізуючий ефект Амапіриду підтверджується показниками добової глюкозурії: вже на 7-му добу спостереження нами відзначено зниження глюкозурії на 49,5 % від початкового рівня, а до 30-ї доби спостереження показник глюкозурії знижувався вже на 67,5 % від початкового рівня (при комбінації Амапіриду з метформіном). При монотерапії Амапіридом ці показники становлять відповідно 42,8 та 61,7 %.

Практично всі хворі, які отримували Амапірид, відзначили суттєве зниження добового діурезу вже з 6-ї доби спостереження. До 30-ї доби спостереження практично в усіх хворих, які отримували Амапірид (залежно від поєднання з метформіном), спостерігалося вірогідне зниження об’єму сечі, що виділяється за добу.

З огляду на те, що на початок лікування показники (ступінь глікемії натще, показники постпрандіальної глікемії, глюкозурії та добового діурезу) у групі хворих на комбінованій терапії Амапіридом із метформіном були меншими, кінцеві результати в групі осіб, які отримували монотерапію Амапіридом, виглядають дещо кращими.

Важливою є відсутність гіпоглікемічних станів у 26 хворих на ЦД 2-го типу впродовж лікування. За період 30-денного застосування препарату Амапірид побічні реакції, пов’язані з його прийомом, виявлені не були. Переносимість препарату оцінювалася як добра.

Упродовж періоду спостереження за хворими на ЦД 2-го типу нами не встановлено вірогідного впливу лікування на показники ліпідного спектра крові та артеріального тиску, розвиток і прогресування серцево-судинних чи інших ускладнень. У процесі лікування Амапіридом нами не зареєстровано будь-яких змін із боку показників серцево-судинної системи (за даними ЕКГ), загальних аналізів крові й сечі, концентрації білірубіну, сечовини, креатиніну в сироватці крові.

Отримані результати дослідження дозволяють рекомендувати препарат Амапірид для використання в лікуванні пацієнтів, хворих на ЦД 2-го типу. Його початкову й підтримуючу дозу встановлюють індивідуально на основі результатів регулярного контролю рівня глікемії. Отже, за сумарними показниками ефективності Амапірид являє собою лікарський препарат, що сприяє поліпшенню показників вуглеводного обміну у хворих на ЦД 2-го типу і не призводить до виникнення побічних реакцій.

Висновки

1. При застосуванні препарату Амапірид вдається досягнути стану компенсації ЦД 2-го типу незалежно від попередньої цукрознижувальної терапії та тривалості захворювання.

2. Під впливом препарату Амапірид відзначається позитивний терапевтичний ефект при лікуванні хворих на цукровий діабет 2-го типу, що проявляється в нормалізації та підтримці стану компенсації вуглеводного обміну впродовж періоду терапії.

3. Препарат Амапірид добре переноситься, побічні ефекти не виявлені. При використанні препарату Амапірид не зареєстровано випадків гіпоглікемічних реакцій у хворих на цукровий діабет 2-го типу.