Международный эндокринологический журнал 1 (33) 2011

Течение сахарного диабета (СД) 2-го типа практически никогда не удается длительно контролировать коррекцией образа жизни и очень редко — монотерапией каким-либо из пероральных сахароснижающих средств. Повсеместно применяемый на практике критерий эффективности терапии — достижение и поддержание уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c ) ≤ 7 % — принят на основании консенсуса ведущих экспертных организаций — Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейского общества по изучению сахарного диабета (EASD), но придерживаться его в реальной практике довольно трудно. В то же время экспертами по СД 2-го типа не достигнуто единого соглашения по срокам начала и оптимальному составу комбинированной терапии. В данном обзоре рассмотрены различные варианты начала комбинированной терапии с использованием наиболее популярной и патогенетически обоснованной комбинации двух классов пер-оральных сахароснижающих средств — производных сульфонилмочевины (ПСМ) и бигуанидов.

Традиционный ступенчатый подход к назначению сахароснижающих средств и проблема недостижения целевых уровней гликемии

В совместном консенсусе Американской диабетической ассоциации и Европейского общества по изучению сахарного диабета, который с момента опубликования в 2006 г. [1] стал практическим руководством для многих эндокринологов во всем мире, назначение сахароснижающей терапии пациентам с впервые выявленным СД 2-го типа рекомендуется проводить поэтапно. Согласно новой редакции этого консенсуса [2] первым препаратом, который должен получить пациент с СД 2-го типа с момента установления у него диагноза, является метформин. В случае отсутствия результата, то есть недостижения целевого уровня HbA1c ≤ 7 %, рекомендуется последовательно добавлять к метформину еще один препарат: производное сульфонилмочевины или базальный инсулин (уровень рекомендаций 1). У отдельных категорий пациентов эксперты предлагают присоединять к метформину препараты класса тиазолидиндионов (пиоглитазон) или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (эксенатид) (уровень рекомендаций 2).

К сожалению, на практике результаты лечения СД 2-го типа оставляют желать лучшего. Для описания этой проблемы американские авторы вводят новое понятие — «клиническая инерция», под которым подразумевают недостижение целевых значений гликемии и другие факторы риска у больных СД 2-го типа по ряду причин, связанных как с восприятием лечения пациентами, так и с особенностями клинического мышления врачей [3].

Следствием недостаточной приверженности больных к терапии является невыполнение врачебных рекомендаций: пропуск приема препаратов, самостоятельное прекращение лечения, а также пропуск визитов к врачу, «ускользание» из-под наблюдения. Негативное восприятие присоединения дополнительных препаратов особенно характерно для пожилых пациентов, которые вынуждены ежедневно принимать множество лекарств для лечения сопутствующих заболеваний. Многие больные негативно воспринимают интенсификацию терапии не только в связи с усложнением схемы приема. Им трудно объяснить, что присоединение второго препарата вызвано необходимостью поддерживать целевой уровень гликемии, а не является следствием катастрофического прогрессирования болезни.

Врачебный фактор инерции можно представить в виде наиболее распространенных заблуждений и ошибок:

— искаженное понимание целевого уровня HbA1c, когда пациенты с множественными факторами риска и исходно высокими показателями гликемии расцениваются врачами как заведомо «безнадежные» в плане достижения целевых уровней и не получают должного внимания, и наоборот, отсутствие понимания, что в некоторых случаях добиться снижения уровня HbA1c до 7 % невозможно, необходимо оценить потенциальный риск и пользу интенсификации лечения у каждого конкретного больного, учитывая, в частности, риск развития гипогликемии;

— формальный подход к выполнению клинических рекомендаций без учета всех звеньев патогенеза заболевания при подборе терапии;

— несвоевременное усиление терапии из-за боязни вызвать побочные эффекты, в результате чего лечение диабета обычно начинают с монотерапии метформином или препаратами сульфонилмочевины и только при выраженном ухудшении гликемического контроля добавляют второй препарат или инсулин [3].

В конечном итоге многие пациенты длительно получают монотерапию пероральным сахароснижающим препаратом, которым не всегда является метформин. Такая тактика приводит к тому, что большинство больных в первые годы лечения находятся в состоянии декомпенсации, а функция b-клеток постепенно снижается. Учитывая прогрессирующую природу СД 2-го типа, в дальнейшем получить эффект от лечения становится еще более затруднительным вследствие снижения количества функционирующих b-клеток. В широко цитируемом исследовании UKPDS показано, что через 3 года после установления диагноза СД 2-го типа только у половины больных на фоне монотерапии поддерживался рекомендованный уровень HbA1c, а к 9-му году наблюдения удержание целевого уровня наблюдалось менее чем у 25 % пациентов [4]. Даже в США — стране с развитой системой здравоохранения и страховой медициной — достижение целевого значения HbA1c, рекомендованного экспертами ADA и EASD, колеблется в пределах от 49,8 до 57,1 % [3, 5, 6]. Интенсификация терапии далеко не всегда улучшает результаты лечения. По результатам ретроспективного когортного исследования DARTS (Великобритания) с включением данных о лечении 2920 пациентов, доля больных, которые выполняли назначенный режим приема лекарств более чем 90 % дней в году, при монотерапии ПСМ составляла 31%, при монотерапии метформином — 34 %. В дальнейшем при усилении терапии приверженность к ней достоверно снижалась обратно пропорционально количеству дополнительно назначенных таблеток (p = 0,001) [7].

Определенные сомнения вызывает и сочетание пер­оральных сахароснижающих средств с инсулинотерапией. В ретроспективном исследовании, проведенном на выборке 5135 пациентов с СД 2-го типа в Германии, оценивались фактические назначения эндокринологов и их соотношение с результатами лечения. Общий анализ данных выявил, что на фоне проводимой терапии у 52,7 % больных не был достигнут целевой уровень HbA1c, при этом отмечались статистически достоверные различия в частоте нормализации гликемии между группами пациентов, получавших разные схемы лечения. Больные, которые находились на монотерапии инсулином или получали инсулин в комбинации с пероральным сахароснижающим препаратом, реже достигали целевого значения HbA1c (26,4 и 22,9 % соответственно), хотя результат в группе комбинированной пероральной терапии был не намного лучше— 31,9 % [8].

Стартовая комбинированная терапия: альтернатива или необходимость?

С другой стороны, конструктивной критике подвергается и сам ступенчатый подход к сахароснижающей терапии, задекларированный в консенсусе ADA и EASD. Основным его недостатком называют ориентированность на быстрое достижение целевого уровня HbA1c без учета всех звеньев патогенеза СД 2-го типа и клинических перспектив пациента [9–11]. Если для пациентов, не достигших целевых показателей на фоне монотерапии одним из пер-оральных сахароснижающих препаратов, необходимость перевода на комбинированную терапию не вызывает сомнения, то назначение комбинированной терапии в качестве стартовой еще не стало общепринятым, хотя активно обсуждается авторитетными зарубежными эндокринологами. По алгоритму ADA/EASD-2009 стартовую комбинированную сахароснижающую терапию необходимо назначать пациентам с уровнем HbA1c > 8,5 % или при наличии осложнений СД на момент установления диагноза. Учитывая проблему поздней диагностики СД 2-го типа, актуальную во всем мире, можно предположить, что комбинированную терапию после первого визита к эндокринологу должны получать большинство пациентов, однако на практике этого не происходит. Еще одной клинической ситуацией, в которой составители консенсуса рекомендуют переход к комбинированной терапии, является наличие противопоказаний к назначению метформина или плохая переносимость высоких доз этого препарата. В случае комбинированной сахароснижающей терапии контроль гликемии удается поддерживать меньшими дозами каждого из компонентов, что улучшает переносимость терапии.

Согласно современным представлениям о патогенезе СД 2-го типа данное заболевание рассматривается как многофакторное. При этом основной определяющий признак СД — хроническая гипергликемия — возникает как следствие сочетания инсулинорезистентности периферических тканей, нарушенной секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы и повышенной секреции глюкагона в связи с дисфункцией инкретиновой регуляторной системы. Все перечисленные патофизиологические дефекты у большинства пациентов присутствуют уже на ранних стадиях СД. Поэтому появляется все больше сторонников назначения комбинированной сахаро-снижающей терапии, ориентированной на перечисленные звенья патогенеза, всем пациентам уже в начале лечения, а не только в ситуациях, которые перечислены в консенсусе ADA/EASD-2009 [9, 10].

Исходя из многофакторности патогенеза СД 2-го типа и рассмотренных выше проблем с достижением и удержанием целевых значений гликемии вследствие низкого комплайенса больных и врачебных ошибок, становятся очевидными следующие преимущества стартовой комбинированной терапии:

— раннее влияние на разные звенья патогенеза заболевания — инсулинорезистентность, нарушение секреции инсулина b-клетками, инкретиновую систему (при адекватном подборе препаратов с разными механизмами дейстивия);

— улучшение переносимости терапии за счет снижения доз каждого из компонентов;

— более полный контроль над симптомами диабета и профилактика осложнений с момента постановки диагноза до повторного визита;

— отсутствие необходимости объяснять пациентам причину интенсификации терапии.

Первое преимущество соответствует главному принципу лечения СД 2-го типа с точки зрения современных представлений о патофизиологии заболевания. Три последних преимущества способствуют формированию у пациентов доверия к врачу и повышению их приверженности к терапии в дальнейшем.

Выбор препаратов для комбинированной терапии

Патогенез СД 2-го типа достаточно хорошо изучен, а производители лекарств предлагают средства с разными механизмами действия, которые перекрывают весь спектр известных метаболических и молекулярно-рецепторных нарушений при данной патологии. Тем не менее вопрос оптимальной лекарственной комбинации для длительной терапии остается открытым и вызывает активные дискуссии. В последние годы предложены различные схемы комбинированной терапии, в том числе для назначения пациентам, которые только начинают лечение.

Известный американский диабетолог Ralph A. DeFronzo обосновывает агрессивное начало медикаментозной терапии СД 2-го типа с тройной комбинации «тиазолидиндион + метформин + эксенатид» с позиций многофакторности патогенеза заболевания и ключевой роли сохранения b-клеток для прогноза [10]. Альтернативная схема терапии, предложенная E.E. Wright с соавторами, включает стартовое назначение метформина и препарата с инкретиновым механизмом действия на фоне мероприятий по изменению образа жизни с последующим присоединением базального инсулина при недостижении целевого уровня гликемии в течение первых 3 месяцев лечения [11]. Безусловно, новые средства терапии диабета — агонисты глюкагоноподобного пептида 1 и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), которые показали способность предотвращать прогрессирующее разрушение b-клеток и модифицировать течение заболевания, заслуживают пристального внимания, но еще недостаточно изучены в клинических исследованиях с оценкой долгосрочных исходов. Вызывает сомнение и раннее начало инсулинотерапии. На сегодня из соображений эффективности достижения гликемических целей, а также безопасности и экономической доступности по-прежнему актуальна комбинация двух классов сахароснижающих препаратов — бигуанидов (метформина) и ПСМ. Эти средства являются наиболее изученными в крупных долгосрочных клинических исследованиях при назначении в режиме монотерапии и в комбинации как на старте лечения СД 2-го типа, так и на последующих этапах.

Данная комбинация хорошо вписывается в патофизиологическую концепцию лечения СД, поскольку ее компоненты действуют синергично: метформин повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, а ПСМ стимулируют секрецию гормона b-клетками.

Двойная терапия метформином и ПСМ (с использованием глибенкламида, глимепирида или гликлазида) остается самой популярной в Европе. Это можно объяснить тем, что ПСМ обеспечивают выраженный эффект стимуляции секреции инсулина b-клетками, следовательно, способствуют быстрому достижению целевого уровня гликемии, а метформин является обязательным компонентом медикаментозной терапии во всех алгоритмах лечения. По количеству продаваемых упаковок сахароснижающих средств в экономически развитых европейских странах (Германии, Италии, Швеции, Дании, Норвегии) лидируют метформин, глибенкламид и глимепирид.

В настоящее время в Германии ведется масштабный проспективный регистр DiaRegis, цель которого — изучить результаты коррекции медикаментозного лечения СД 2-го типа при неэффективности предыдущей терапии в условиях первичного звена здравоохранения [12]. Согласно промежуточным результатам исследования, из более чем 4000 больных со средней длительностью заболевания 5,5 года 68,6 % получали на момент включения монотерапию, 31,4% — комбинированную сахароснижающую терапию. В режиме монотерапии чаще всего назначали метформин (79 %) и ПСМ (14,8 %). Во всех схемах комбинированной терапии присутствовал метформин, к которому присоединяли ПСМ (55,8 %), тиазолидиндионы (15,5 %), ингибиторы ДПП-4 (12,6 %) или глиниды (8,6 %). При проведении коррекции терапии во время повторного визита немецкие эндокринологи чаще отдавали предпочтение ингибиторам ДПП-4: число их назначений увеличилось с 4,9 до 38,8 %. В то же время использование ПСМ практически не изменилось (28,9 % до проведения коррекции, 26,3 % — после). Таким образом, при тенденции к более активному назначению препаратов новых поколений комбинация «метформин + ПСМ» удерживает позиции.

Косвенным показателем популярности двойной терапии метформином и ПСМ также можно считать количество фармацевтических компаний, которые производят фиксированные комбинации этих препаратов.

Преимущества фиксированной комбинации

Изначально фиксированные комбинации создавались для повышения удобства приема лекарств и приверженности больных к лечению. При лечении диабета сочетание метформина и ПСМ в одной таблетке обеспечивает следующие преимущества:

— обладает наиболее выраженным сахароснижающим эффектом и оказывает влияние на два ключевых звена патогенеза СД, что с первых месяцев терапии является залогом компенсации углеводного обмена и профилактики осложнений;

— позволяет уменьшить дозу каждого из компонентов и тем самым снизить до минимума их побочные эффекты;

— позволяет не изменять режим приема лекарств, как при добавлении второго препарата, что повышает приверженность больных к лечению;

— является наиболее доступным с экономической точки зрения;

— нет необходимости в парентеральном введении препаратов, которого так стараются избежать врачи и пациенты.

Одной из самых популярных и доступных фиксированных комбинаций метформина и ПСМ является препарат Глибомет («Берлин-Хеми», Германия). Глибомет представляет собой комбинацию глибенкламида (2,5 мг) и метформина гидрохлорида (400 мг) в одной таблетке.

Компоненты комбинации: механизмы действия и клинические эффекты

Действие метформина на углеводный обмен осуществляется посредством нескольких механизмов, напрямую не влияющих на выделение инсулина b-клетками. Метформин подавляет продукцию глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, что способствует нормализации уровня гликемии натощак. В инсулиночувствительных тканях (печень, мышцы, жировая ткань) препарат повышает активность тирозинкиназы инсулиновых рецепторов, а также улучшает транспорт глюкозы белками-переносчиками — GLUT-1 и GLUT-4, за счет чего повышается чувствительность тканей к эндогенному инсулину и улучшается тканевая утилизация глюкозы. Метформин не оказывает прямого стимулирующего действия на b-клетки, поэтому не может вызывать гипогликемию. Из наиболее изученных дополнительных эффектов метформина следует отметить его свойство повышать фибринолитическую активность крови, которая у больных СД 2-го типа снижена [13].

Метформин является единственным пероральным сахароснижающим средством из применявшихся в рамках масштабного исследования UKPDS, в отношении которого было доказано снижение риска макрососудистых ­осложнений СД 2-го типа и увеличение продолжительности жизни больных. Интенсивный контроль гликемии с помощью метформина уменьшал показатель общей смертности больных на 42 %, а риск развития инфаркта миокарда — на 39 % по сравнению с группой диетотерапии [4].

Глибенкламид (глибурид) стимулирует постпрандиальную секрецию инсулина посредством ингибирования АТФ-зависимых калиевых каналов на плазматической мембране b-клеток поджелудочной железы. В классе ПСМ глибенкламид обладает самым высоким сродством к рецепторам сульфонилмочевины на b-клетках и самым мощным сахароснижающим эффектом. Кроме того, глибенкламид обладает экстрапанкреатическим эффектом: посредством активации рецепторной тирозинкиназы стимулирует синтез гликогена в мышечной ткани [14].

По данным исследования UKPDS, в группе интенсивной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины (хлорпропамидом, глибенкламидом или глипизидом) или инсулином риск развития всех микрососудистых осложнений в среднем за 10 лет наблюдения снизился на 25% (p = 0,0099) в сравнении с группой немедикаментозного ведения больных [15].

Таким образом, восстанавливая адекватную секрецию инсулина и повышая чувствительность периферических тканей к инсулину, комбинация метформина и глибенкламида влияет на ключевые звенья патогенеза СД 2-го типа, способствует профилактике макро- и микрососудистых осложнений заболевания и увеличению продолжительности жизни больных.

Фиксированная комбинация в качестве стартовой и второй линии терапии. Доказательная база

Эффективность и безопасность двойной терапии метформином и ПСМ, в частности глибенкламидом, хорошо изучены методами доказательной медицины в различных клинических ситуациях. Это сочетание претендует называться стандартом терапии СД 2-го типа, с ним сравнивают все новые подходы. Фиксированная комбинация «глибенкламид + метформин» также доказала свои преимущества во многих клинических исследованиях в качестве стартовой терапии и терапии второй линии СД 2-го типа.

Достижение гликемических целей и безопасность

Возможности фиксированной комбинации «глибенкламид + метформин» в отношении контроля гликемии у пациентов с неудовлетворительным ответом на начальную монотерапию сахароснижающим препаратом изучались в ряде рандомизированных двойных слепых исследований с длительностью наблюдения не менее 16 недель [16–19]. Эти работы подтвердили факт улучшения метаболического контроля на фоне приема фиксированной комбинации по сравнению с монотерапией ПСМ или метформином. При этом частота всех нежелательных явлений, серьезных побочных эффектов и прекращения лечения по причине их развития была такой же или даже ниже, чем в группах монотерапии ПСМ или метформином. Очевидно, лучшая переносимость связана с более низкими дозами компонентов комбинации по сравнению с монотерапией, что наблюдалось во всех упомянутых исследованиях.

 В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании, проведенном в Италии, 88 больных СД 2-го типа (исходный уровень HbA1c 8,0 ± 1,0 %; возраст 57,3±7,1 года; длительность диабета 9,8 ± 8,2 года) были распределены в три группы: монотерапии метформином (доза титровалась от 500 до 3000 мг/сут), глибенкламидом (5–15 мг/сут) и двойной терапии препаратом Глибомет от 1 до 6 таблеток в сутки (метформин от 400 до 2400 мг/сут + глибенкламид от 2,5 до 15 мг/сут). Первый период активной терапии длился 6 месяцев, после чего в группах производилась перекрестная смена назначений и лечение продолжалось еще 6 мес. Таким образом, каждый из включенных в исследование пациентов в течение определенного времени получал монотерапию или фиксированную комбинацию. Отличие данного исследования от других состоит также в более агрессивном снижении уровня HbA1c: дозы препаратов титровались для достижения цели ≤ 6 %.

80 пациентов завершили оба периода лечения и были включены в анализ эффективности. В группах монотерапии максимальная доза метформина потребовалась для достижения гликемического контроля 21 пациенту, а максимальная доза глибенкламида — 25 больным. Из них у 8 и 15 соответственно была достигнута максимальная доза Глибомета в период комбинированной терапии, то есть конечные дозы фиксированной комбинации в среднем были ниже доз монотерапии. В ходе исследования целевого уровня HbA1c ≤ 6% достигли 4 пациента группы метформина (10 %), 7 пациентов группы глибенкламида (17,1 %) и 31 пациент группы комбинированной терапии (39,2 %). Когда эффективность комбинированной терапии в сравнении с монотерапией рассчитали отдельно для каждого пациента, различия в пользу Глибомета достигли статистической достоверности: HbA1c 6,1 ± 1,1 % против 7,3 ± 1,4 % на монотерапии метформином и 6,5 ± 0,7 % против 7,6± ±1,5 % на монотерапии глибенкламидом (р < 0,0001 для всех сравнений). Таким образом, преимущество фиксированной комбинации в достижении гликемического контроля с возможностью уменьшения доз компонентов было подтверждено для каждого пациента [20].

Целью еще одного итальянского исследования было сравнить эффективность фиксированной комбинации 2,5 мг глибенкламида с 400 мг метформина (препарат ­Глибомет) и монотерапии глибенкламидом в дозе 5 мг/сут, то есть превышающей дозировку фиксированной комбинации в 2 раза. В исследовании участвовали 40 пациентов с избыточным весом или ожирением, средний возраст 55,86 года, средняя длительность СД 2-го типа — 9,37 года. По окончании 6-месячного периода активной терапии авторы сделали вывод о более высокой эффективности фиксированной комбинации в достижении целевых показателей углеводного обмена [21].

В исследовании российских авторов назначение комбинированного препарата Глибомет пациентам с длительностью СД 2-го типа от 3 месяцев до 15 лет и неудовлетворительным уровнем компенсации углеводного обмена в течение 12 нед. позволило достоверно снизить показатель HbA1c в среднем с 7,8 ± 1,1 % до 7,0± 0,9 % (p < 0,001) во всех возрастных группах и независимо от длительности заболевания. Средняя доза препарата к концу исследования составила 2,5 таблетки в сутки. 43 % больных получали в сутки не более 5мг глибенкламида. При анализе подгруппы пациентов, которые получали монотерапию глибенкламидом до включения в исследование, оказалось, что средняя доза его на фоне приема Глибомета снизилась с 9,5± 4,5 мг/сут до 6,5 ± 3,2 мг/сут (p < 0,001). Средняя доза метформина у этих больных составила 1,1 ± 0,5г. Переносимость лечения препаратом Глибомет была расценена авторами как хорошая: нежелательные явления отмечены только у 9 пациентов. У 5 больных были отмечены эпизоды легкой гипогликемии, верифицированные измерением уровня гликемии, которые были связаны с несоблюдением режима лечения (пропуск приема пищи, внеплановая физическая нагрузка). Тяжелых гипогликемий зарегистрировано не было [22].

Учитывая вопрос, поднятый в начале статьи (оптимальное время начала комбинированной терапии), более подробно остановимся на результатах исследований с применением фиксированной комбинации метформина с глибенкламидом у первичных пациентов, то есть в качестве стартовой терапии СД 2-го типа.

В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 806 больных СД 2-го типа средней длительностью 3 года, у которых контроль гликемии не достигался на фоне мероприятий по коррекции образа жизни, пациентов случайным образом распределяли в 4 группы: 1) плацебо, 2) глибенкламид 2,5мг/сут, 3) метформин 500 мг/сут, 4) фиксированная комбинация «глибенкламид + метформин» (1,25/250 мг или 2,5/500 мг один раз в сутки). После 4-недельной терапии фиксированными дозами разрешалось титровать дозы в течение последующих 8 недель для достижения оптимального контроля гликемии. Результаты терапии оценивались на 20-й неделе. У пациентов из группы лечения фиксированной комбинацией отмечалось более выраженное снижение уровня HbA1c (в среднем –1,48 % при приеме таблеток 1,25/250 мг и –1,53 % при приеме таблеток 2,5/500 мг) по сравнению с группами плацебо (–0,21 %; р < 0,001 в сравнении с обеими дозировками фиксированной комбинации), глибенкламида (–1,24 %; p = 0,016 в сравнении с дозировкой 1,25/250 мг и p = 0,004 в сравнении с дозировкой 2,5/500 мг) и метформина (–1,03 %; p <0,001 в сравнении с обеими дозировками фиксированной комбинации). Кроме того, отмечались статистически достоверные преимущества фиксированной комбинации в нормализации гликемии натощак и постпрандиальной гликемии. Так в клинике впервые получила подтверждение гипотеза о преимуществах раннего воздействия на два основных патофизиологических дефекта при СД 2-го типа путем назначения двойной терапии метформином и ПСМ первичным пациентам [23].

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании первичным пациентам (n = 486) с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне диеты и физических упражнений (7 % < HbA1c > 12 %) назначали стартовую терапию фиксированной комбинацией «глибенкламид + метформин» (1,25 мг глибенкламида и 250мг метформина) или монотерапию одним из препаратов — глибенкламидом (2,5 мг) или метформином (500мг). К 16-й неделе лечения в группе комбинированной терапии отмечалось более выраженное снижение среднего уровня HbA1c от исходного (2,27%), чем в группах монотерапии метформином (1,52%) и глибенкламидом (1,90 %), причем эти различия между группами были статистически достоверными (р=0,0003). У 79 % больных из группы комбинированной терапии было достигнуто целевое значение HbA1c≤7 %. В группах монотерапии этот показатель составил 62 и 68% для метформина и глибенкламида соответственно. Фиксированная комбинация продемонстрировала достоверные преимущества перед монотерапией в контроле обеих фаз секреции инсулина. У пациентов группы «глибенкламид+ метформин» гликемия натощак снизилась в среднем на 3,5 ммоль/л от исходных значений против 2,4 ммоль/л в группе метформина (р <0,001) и 2,9ммоль/л в группе глибенкламида (р=0,007). Также достоверными были различия в динамике постпрандиальной гликемии, определяемой через 2 ч после приема стандартного раствора глюкозы: –4,6 ммоль/л в группе комбинированной терапии против –3,9 ммоль/л на монотерапии метформином (р = 0,016) и –3,5 ммоль/л на монотерапии глибенкламидом (р < 0,001). Обращает на себя внимание тот факт, что на момент окончания исследования средние суточные дозы глибенкламида и метформина при приеме фиксированной комбинации были более чем в 2 раза ниже (3,7 мг и 735 мг), чем дозы этих же препаратов в режиме монотерапии: в группе метформина 1796 мг, в группе глибенкламида 7,6 мг. Таким образом, теоретические предпосылки к снижению доз компонентов фиксированной комбинации еще раз подтвердились на практике. При этом фиксированная комбинация «глибенкламид + метформин» обеспечивала лучший контроль гликемии и более высокий процент достижения у пациентов целевого уровня HbA1c ≤ 7 %, рекомендованного ADA и EASD [24].

Результаты трех многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследований с назначением фиксированной комбинации были включены в метаанализ [25] для оценки эффективности и переносимости данного подхода в сравнении с монотерапией метформином или глибенкламидом в зависимости от исходных значений HbA1с, возраста больных и индекса массы тела (ИМТ). 1856 участников трех исследований были разделены на подгруппы по исходному уровню HbA1с (< 8 % или > 8 %), возрасту (моложе или старше 65 лет) и значению ИМТ (<28 кг/м2 или > 28 кг/м2). В каждой из подгрупп анализировались эффективность лечения по достижению целевого уровня HbA1с, а также частота симптомов гипогликемии. В результате двойная терапия с использованием фиксированной комбинации оказалась более эффективной, чем монотерапия глибенкламидом или метформином, независимо от исходных значений HbA1с, возраста больных и ИМТ. Антигипергликемический эффект терапии во всех группах был выражен в большей мере у пациентов с исходными значениями HbA1с ≥ 8 %. Большинство симптомов гипогликемии в группах монотерапии глибенкламидом и приема фиксированной комбинации наблюдалось у пациентов с исходно невысокими значениями HbA1с < 8 %. В подгруппе пациентов старше 65 лет эффективность лечения была сравнимой с таковой у более молодых больных. При этом возраст не влиял и на частоту развития гипогликемии. Авторы исследования заключили, что фиксированная комбинация «глибенкламид + метформин» более эффективна, чем ее компоненты в режиме монотерапии, и хорошо переносится пациентами независимо от исходной выраженности гипергликемии, а также возраста и ИМТ на момент начала лечения.

Влияние на комплайенс

Доказательства улучшения приверженности больных к терапии фиксированной комбинацией по сравнению с двойной терапией разными препаратами ПСМ и метформина получены в двух ретроспективных когортных исследованиях с общим числом участников 1727 [26, 27]. В них включались пациенты, которые только начинали лечение СД, и больные, которых переводили на прием фиксированной комбинации после монотерапии или двойной терапии. Приверженность к терапии выражалась в процентах и определялась как соотношение количества дней приема прописанных препаратов к общему количеству дней в периоде наблюдения. В общей популяции больных приверженность к лечению была выше при приеме фиксированной комбинации, чем при одновременном приеме двух препаратов — глибенкламида и метформина:84 против 76 % дней без пропусков приема таблеток, р< 0,001. Уровень приверженности был достоверно выше у пациентов, которых переводили с монотерапии на прием фиксированной комбинации, чем в группе переключения на двойную терапию разными препаратами глибенкламида и метформина: 77 против 54 % (р<0,001). Кроме того, приверженность существенно улучшалась при переводе с двойной терапии на фиксированную комбинацию (с 71 до 87 %; р < 0,001).

Дополнительные преимущества

У большинства больных СД 2-го типа наряду с неконтролируемой гипергликемией отмечается повышение уровня атерогенных липидов крови, что является дополнительным фактором развития ишемической болезни сердца и смерти. В связи с этим достаточно интересными представляются данные о наличии у некоторых сахароснижающих средств гиполипидемического эффекта. Такие данные были получены, в частности, на фоне двойной терапии ПСМ и метформином. В открытом 52-недельном исследовании G.E. Dailey и соавторов [28] изучалось влияние фиксированной комбинации «глибенкламид + метформин» на липидный спектр крови у больных СД 2-го типа, в том числе в подгруппе с исходно высокими показателями гипергликемии и дислипидемией. Это исследование было продолжением 32-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с назначением фиксированной комбинации «глибенкламид + метформин». Популяция пациентов (n=828) была сформирована из трех групп: 1)завершившие участие в двойном слепом исследовании (n= 515); 2)выбывшие из исследования досрочно (n= 138); 3) группы больных, которые были исключены из двойного слепого исследования на первичном этапе по критериям исключения— глюкоза крови нато-щак >240 мг/дл, HbA1c > 12 % (n= 175). Таким образом, пациенты третьей группы, которые изначально имели высокие показатели гипергликемии и дислипидемию, были включены в открытое исследование без прохождения двойного слепого периода терапии. В сформированной популяции среднее значение HbA1c составляло 8,74%, средняя длительность диабета — 3,25 года, средний индекс массы тела — 30 кг/м2.

Пациенты с уровнем HbA1c < 9 % получали таблетки, содержащие 1,25 мг глибенкламида и 250 мг метформина, дважды в день, при HbA1c ≥ 9 % назначалась дозировка 2,5/500 мг дважды в день. Исходно и на 52-й неделе терапии измерялись такие показатели, как концентрация в плазме крови общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ).

Положительная динамика показателей липидного обмена наблюдалась уже через 13 недель от начала исследования. К 52-й неделе среднее снижение ОХ от исходного составило 8,0 мг/дл в общей популяции пациентов (95%ДИ от –10,9 до –5,2; р < 0,05) и 23,2 мг/дл в группе 175 пациентов с исходно плохим контролем гликемии и наличием дислипидемии (95% ДИ от –30,1 до –16,4; р<0,05). Среднее снижение холестерина ЛПНП составило 2,86 мг/дл в общей популяции (95% ДИ от –5,3 до –0,4; р < 0,05) и 13,3 мг/дл в третьей группе пациентов (95% ДИ от –18,5 до –8,1; р < 0,05). Уровень холестерина ЛПВП практически не реагировал на терапию. Среднее снижение ТГ составило 27,8 мг/дл в общей популяции исследования (95% ДИ от –42,9 до –12,8; р< 0,05) и 99,7мг/дл в третьей группе пациентов (95% ДИ от –152,5 до –46,8; р < 0,05).

Таким образом, на фоне приема фиксированной комбинации «глибенкламид + метформин» пациентами с СД 2-го типа отмечался стойкий эффект снижения уровней атерогенных фракций холестерина крови, особенно выраженный у больных с исходно высокими показателями гипергликемии и наличием дислипидемии. Очевидно, этот дополнительный эффект двойной сахароснижающей терапии заслуживает более детального изучения.

Выводы

Учитывая рассмотренные преимущества двойной терапии в лечении СД 2-го типа, можно представить профиль пациентов для назначения фиксированной комбинации «глибенкламид + метформин» (Глибомет):

1) все пациенты с СД 2-го типа, у которых с помощью монотерапии метформином, ПСМ или другим сахароснижающим агентом не удается достичь или поддерживать целевой уровень гликозилированного гемоглобина, рекомендованный ADA и EASD (HbA1c ≤ 7 %);

2) для стартовой терапии СД 2-го типа у пациентов с исходным уровнем HbA1c выше 8,5 %, при поздней диагностике, агрессивном течении заболевания с быстрым развитием и прогрессированием осложнений.

В обоих случаях выбор фиксированной комбинации, а не терапии двумя препаратами обоснован результатами исследований, в которых изучалось влияние различных режимов приема препаратов на комплайенс и достижение гликемических целей.