Международный эндокринологический журнал 1 (33) 2011

У прочитаній професором Циглером лекції висвітлено стан проблеми діабетичної периферичної автономної поліневропатії з оглядом міжнародних досліджень. Присутні мали можливість ознайомитися із найсучаснішими знаннями про те, як у світі з’ясовуються питання патогенезу, методів діагностики й лікування діабетичної поліневропатії, а також як представлені перспективи й можливі напрями подальших досліджень і розробки нових методів, що будуть запроваджені для надання допомоги хворим на цукровий діабет.

Незважаючи на видатні досягнення в галузі діабетології, проблема своєчасної діагностики й адекватного лікування діабетичної автономної поліневропатії й досі залишається актуальною. Так, за даними американського дослідження, проведеного серед лікарів-ендокринологів, лише 30 % із них зуміли правильно продіагностувати цю патологію. Метою іншого дослідження, проведеного у Великобританії, було визначення кількості пацієнтів, які ніколи не отримували лікування з приводу невропатичного болю, хоча ці симптоми були досить вираженими. З’ясовано, що тільки 40 % пацієнтів отримали адекватне лікування з приводу больових синдромів. Отже, попереду ще багато роботи з покращення як діагностики, так і лікування діабетичної поліневропатії.

Після прочитання лекції професор Ден Циглер люб’язно погодився відповісти на запитання.

— Пане Циглер, у вашій лекції більше уваги приділено саме двом клінічним наслідкам діабетичної поліневропатії: діабетичній кардіоміопатії та діабетичному гастропарезу. Чому саме на них ви зосереджуєте увагу українських ендокринологів?

— Під час роботи з хворим на цукровий діабет лікарю важливо пам’ятати не лише про діабетичну поліневропатію, а й про її клінічні наслідки, у тому числі діабетичну кардіоміопатію та діабетичний гастропарез, яким приділяється недостатньо уваги. Клінічними наслідками діабетичної дистальної симетричної поліневропатії є невропатичні симптоми, що можуть бути небольовими, і невропатичний дефіцит, який виявляють під час неврологічного огляду. І невропатичні симптоми, і невропатичний дефіцит суттєво впливають на якість життя, обмежуючи його, і з високою частотою призводять до інвалідності. Невропатичний дефіцит, як відомо, є причиною розвитку виразок стопи, стопи Шарко, діабетичної стопи, що вимагає проведення ампутації. Тому важливе адекватне поєднане застосування як профілактичних, так і інтервенційних методів терапії вказаних симптомів, метою яких є не тільки усунення вже наявних порушень і виниклих у зв’язку з цим клінічних симптомів (у першу чергу це стосується больового синдрому), а й уповільнення прогресування невропатичних порушень для того, щоб не вдаватися до ампутації й зберегти кінцівку.

— Які фактори ризику розвитку діабетичної поліневропатії у хворих на цукровий діабет?

— В останні роки в проведених численних дослідженнях (KORA-A: дослідження MONICA/KORA Augsburg S2+S3, Мічиганський скринінг невропатії) отримано чітку відповідь стосовно факторів ризику діабетичної поліневропатії. Важливим висновком указаних досліджень є те, що предіабет є фактором ризику розвитку поліневропатії. Окрім цього, до них відносять вік, масу тіла, захворювання периферичних артеріальних судин, а також низьку фізичну активність, ожиріння. Сьогодні загальноприйнятим є поняття «смертельний квартет», що включає діабет, гіпертензію, ожиріння та дисліпідемію, а пацієнти знаходяться в зоні ризику розвитку поліневропатії.

Дослідження DIAD (Young et al., 2009) чітко показало, що розвиток поліневропатії та автономної кардіальної невропатії є предиктором кардіальної смерті/інфаркту міокарда протягом 5 років. Рутинний скринінг поліневропатії в безсимптомних пацієнтів, хворих на цукровий діабет 2-го типу, підтверджує у них зниження чутливості, наявність невропатичного болю.

— Що ви можете сказати стосовно епідеміології поліневропатії у хворих із переддіабетом та цукровим діабетом?

— Це питання сьогодні активно вивчається. За даними Мічиганського скринінгу невропатії і дослідження MONICA/KORA Augsburg, ризик розвитку поліневропатії вірогідно зростає від станів порушення рівня глюкози натще та порушення толерантності до глюкози до захворювання на цукровий діабет. Така сама тенденція відзначається і щодо поширеності больової поліневропатії.

— Розкажіть про сучасні стандарти діагностики діабетичної автономної поліневропатії в Німеччині?

— Сучасні стандарти діагностики діабетичної автономної поліневропатії ґрунтуються на розподілі усіх клінічних проявів діабетичної поліневропатії на дві групи: позитивні й негативні. До позитивних симптомів відносять стійке печіння або тупий біль, ознаки діабетичної поліневропатії, пароксизмальний електричний, стріляючий, колючий біль, дизестезії (неприємні парестезії), викликаний біль (гіпералгезія, алодинія), оніміння. До негативних симптомів (дефіциту) — гіпоалгезію, аналгезію, гіпоестезію, анестезію, відчуття тепла, вібрації, тиску, рефлексії.

— Чому, на вашу думку, зміни вібраційної чутливості можуть слугувати критерієм розвитку діабетичної поліневропатії?

— Для визначення чутливості широко використовують сенсорні тести, зокрема різні кількісні сенсорні тести, які дозволяють визначити поріг вібраційної, температурної чутливості. До недоліків указаних методів слід віднести те, що вони є нестандартизованими психофізичними, для проведення й оцінювання результатів яких необхідна концентрація пацієнта. Тому дані тести асоціюються з досить високою варіабельністю. З метою дослідження функції великих волокон застосовують градуйований камертон C-64 Hz Rydel-Seiffer, що досить широко використовується в країнах Європи і практично не використовується в США, та мікрофіламент 10 г, для дослідження функції малих волокон — TipTherm і нейропластир. Ней-ропластир — досить зручний скринінговий тест, що дає змогу визначити стан потовиділення протягом 10хв, змінюючи колір від блакитного до рожевого. Якщо пластир залишається блакитного кольору або стає двокольоровим (блакитним і рожевим), це свідчить про зниження потовиділення.

— Декілька слів про такий діагностичний метод, як шкірна біопсія.

— Метод шкірної біопсії є важливим для діагностики поліневропатії, оскільки дає змогу підрахувати кількість інтраепідермальних волокон. При діабетичній поліневропатії показано зниження щільності інтраепідермальних нервових волокон.

— Яка форма діабетичної стопи найчастіше діагностується у вашій практиці?

— У нашому університетському центрі відкрита клініка діабетичної стопи, де використовується техніка HPO, а також виконуються ампутації кінцівок. Що стосується запитання про те, які форми діабетичної стопи найчастіше зустрічаються, то слід зазначити, що в клінічній практиці досить рідко зустрічається якась одна форма, наприклад винятково невропатична діабетична стопа, частіше це комбіновані форми.

— Більша частина вашої лекції була присвячена проявам серцевих захворювань у пацієнтів із цукровим діабетом.

— Розвитку серцево-судинних захворювань при цукровому діабеті приділяється досить багато уваги, оскільки вони є однією з основних причин смертності пацієнтів з цукровим діабетом. Сьогодні провідні діабетологи усього світу ставлять собі питання, чи уражається безпосередньо міокард при цукровому діабеті. У більшості пацієнтів наявні симптоми кардіоневропатії, що діагностуються за допомогою простого тесту— зменшення варіабельності серцевого ритму (HRV), що нині розглядають як ранній показник діабетичної серцевої автономної поліневропатії.

Щодо цього інтерес становлять результати когортного дослідження Augsburg MONICA/KORA з участю діабетичної когорти віком 55–74 роки (n = 172) і осіб із нормальною варіабельністю серцевого ритму. Як показало це дослідження, знижена різниця максимального/мінімального інтервалів R-R свідчить про високу імовірність ранньої смертності.

Загалом до основних клінічних характеристик діабетичної серцевої автономної поліневропатії нині відносять: зменшення HRV (поширеність 20–30 %), збільшення серцевого ритму у стані спокою, синусову тахікардію, ортостатичну гіпотензію, систолічне зниження рівня артеріального тиску ≥ 30 мм рт.ст., подовження інтервалу QT, а також непереносимість фізичних навантажень, зниження діастолічної фракції наповнення/викиду лівого шлуночка, інтраопераційну серцево-судинну нестабільність, збільшення поширеності ішемії/інфаркту міокарда.

— За допомогою яких діагностичних методів можна передбачити та/або верифікувати наявність варіабельності серцевого ритму?

— Із методів серцево-судинного автономного тестування широко використовують тест автономної функції (визначення HRV у стані спокою, тест Вальсальви, вимірювання рівня АТ при зміні положення тіла), холтерівське моніторування, дещо рідше проводиться визначення барорефлекторної чутливості тощо.

Загалом близько однієї третини усіх хворих на цукровий діабет мають порушення з боку серцево-судинної системи, що виявляються при використанні вказаних тест-систем.

— Як часто виявляється автономна кардіальна нев­ропатія у хворих на цукровий діабет?

— Поширеність автономної кардіальної невропатії суттєво відрізняється залежно від типу цукрового діабету. Як свідчать дані багатоцентрового дослідження DiaCAN, частота кардіальної невропатії у хворих на цукровий діабет 1-го типу становить 8,5–16,8 %, тоді як у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу частота виявлених кардіальних порушень становила 12,2–22,1%.

— Чи існує взаємозв’язок між рівнем артеріального тиску, частотою серцевих скорочень і ступенем вираженості автономної кардіальної невропатії?

— Такий взаємозв’язок, безумовно, існує, більше того, він був переконливо продемонстрований у численних дослідженнях і стосується не лише автономної кардіальної невропатії. Як відомо, артеріальна гіпертензія є передвісником периферичної поліневропатії при цукровому діабеті як 1-го, так і 2-го типу.

— Як часто уражається травна система при цукровому діабеті?

— Сьогодні очевидно, що гастроінтестинальні порушення частіше виникають у хворих на цукровий діабет. Також очевидно, що добрий метаболічний конт­роль є найкращим способом впливу на ускладнення цукрового діабету, у тому числі й гастроінтестинальні порушення. Добрий контроль глікемії дає змогу запобігти розвитку і зменшити симптоми, ускладнення. Складність гастроінтестинальних функцій визначається багаторівневою формою організації травної системи, причому різні ускладнення цукрового діабету можуть уражати травну систему на всіх рівнях, що визначає великий вибір лікувальної тактики й вимагає розуміння патофізіології гастроінтестинальних ускладнень цукрового діабету.

Діабетичний гастропарез нині розглядається як ще один варіант діабетичної поліневропатії, що має багатогранні клінічні прояви. Діабетичний гастропарез, при якому сповільнене спорожнення шлунка, впливає на варіабельність всмоктування глюкози, що зумовлює складність контролю глікемії і може призвести до хронізації симптомів гастропарезу й низького глікемічного контролю. Діабетичний ­гастропарез часто поєднується з недостатнім вживанням їжі й непередбачуваною абсорбцією поживних речовин. Тому у хворих гіпоглікемія чергується з гіперглікемією.

Загалом діабетичний гастропарез становить міждисциплінарний інтерес, оскільки спонукає діабетолога до діагностичного пошуку із залученням інших фахівців — гастроентеролога, невролога і т.д.

— Які дослідження проводять для виявлення діабетичного гастропарезу?

— Діагностика діабетичного гастропарезу ґрунтується перш за все на виключенні інших органічних захворювань шлунка. Для цього проводять ендо-скопічне дослідження, з метою виявлення моторних розладів використовують стандартні методи, перш за все 13C-октановий дихальний тест, який нині замінив сцинтиграфію. Діагностичну цінність можуть мати й інші методи, які використовуються у клінічній практиці рідше, — сонографія, дуплексна сонографія, рентгеноконтрастні маркери, МРТ (Intralipid 10%, Gd-DOTA), манометрія для вимірювання внутрішньопросвітного тиску, електрогастрографія — для діагностики гастральної дисритмії.

— Як часто діагностується діабетичний гастропарез у пацієнтів із цукровим діабетом у клініці?

— Із метою виявлення діабетичного гастропарезу в нашій клініці широко використовується 13С-октановий дихальний тест. Загалом у нашій клініці нині проходять лікування близько 5 тис. пацієнтів із цукровим діабетом 1-го і 2-го типів, частина з яких мають симптоми порушень із боку шлунково-кишкового тракту, у тому числі й гастропарезу. Це приблизно 40 % пацієнтів, у яких наявні ознаки порушення спорожнення шлунка. У цілому до 20 % хворих із ЦД мають ознаки зниження спорожнення шлунка. Це достатньо високий показник.

— Чи існують у Німеччині школи цукрового діабету, де пацієнти можуть отримати всю необхідну для них інформацію про своє захворювання? Чи покриваються витрати на навчання в таких школах страховими компаніями?

— У Німеччині відкрито діабетичні центри, що знаходяться на території університетів і діабетичних лікарень. Такий центр є і при нашій клініці. Відкриті також амбулаторні центри, які називають центрами діабетичної практики, у яких використовують структурований стандартизований підхід до навчання хворих на діабет. Усі витрати на навчання пацієнтів беруть на себе страхові компанії. Слід зазначити, що практично повністю покривається страховими компаніями лікування цукрового діабету, у тому числі й діабетичного нутритивного синдрому.

— Чи існує зв’язок між тривалістю захворювання на цукровий діабет і ефективністю лікування діабетичної поліневропатії?

— На сьогодні відсутні чіткі дані стосовно залежності між тривалістю захворювання на цукровий діабет та ефективністю лікування діабетичної поліневропатії.

— Які основні напрями лікування діабетичної невропатії?

— У лікуванні діабетичної невропатії, як і самого діабету, украй важливим є досягнення глікемічного контролю. Важливою є корекція факторів ризику. За наявності невропатичного болю як симптоматичну терапію призначають аналгетичні засоби, довготривалі ефекти яких нині ще недостатньо вивчені та потребують додаткових досліджень. Важливим також є й патогенетичне лікування з максимально можливим урахуванням патогенетичних механізмів діабетичної поліневропатії, що будуе ефективним, незважаючи на персистуючу гіперглікемію.

Вплив інтенсивної терапії діабету на розвиток та прогресування невропатії переконливо продемонстрований у численних дослідженнях: DCCT, Stockholm Study, Oslo Study — для цукрового діабету 1-го типу і UKPDS, Kumamoto Study, VADT, ADVANCE Study, ACCORD Study, Steno Type 2 Study — для цукрового діабету 2-го типу. Так, у дослідженні DCCT/EDIC чітко продемонстровано зменшення випадків діабетичної поліневропатії після попередньої інтенсивної та стандартної інсулінотерапії в пацієнтів із ЦД 1-го типу до 13–14-го року (Albers et al. // Diabetes Care. — 2010). У той самий час, за даними дослідження VADT, при цукровому діабеті 2-го типу відсутній вірогідний вплив інтенсивної терапії діабету на поліневропатію порівняно зі стандартною схемою. Більше того, при цукровому діабеті 2-го типу відзначається тенденція до збільшення захворюваності на автономну невропатію через 5–6 років (Duckworth et al. // N. Engl. J. Med. — 2009).

— Які нині призначаються препарати з метою патогенетичного лікування діабетичної поліневропатії?

— Інгібітори альдозоредуктази (ARIs). За даними Cochrane Database Syst. Rev. (2007), на сьогодні не накопичено достатньої доказової бази щодо ефективності ARIs при діабетичній поліневропатії. Такі дослідження ще тривають. Активація транскетолази похідними тіаміну блокує шляхи гіперглікемічного ураження, впливаючи на поліоловий, гексозаміновий шляхи та шлях протеїнкінази C і AGE (HammesH.-P. et al. // Nature Medicine.— 2003; Babaei-Jadidi R. et al. // Diabetes.— 2003), таким чином запобігаючи розвитку мікросудинних ускладнень. На експериментальній моделі продемонстрований інгібуючий вплив бенфотіаміну на гіперглікемічне ураження та можливість запобігання на фоні його застосування розвитку експериментальної діабетичної ретинопатії (Hammes etal.// Nature Medicine. — 2003). Дослідження Thornalley etal. (Diabetologia. — 2007) показали, що в пацієнтів із цукровим діабетом посилене виведення тіаміну, унаслідок чого знижується концентрація тіаміну в плазмі крові. Призначення бенфотіаміну в дозі 600 мг перорально з a-ліпоєвою кислотою 1200 мг нормалізує рівні сироваткового ангіопоетину-2, модифікованого внутрішньоклітинного протеїну (GlcNAc) у моноцитах, 6-keto-PGF1a у сироватці крові через 4 тижні терапії, блокуючи патологічні шляхи при ЦД 1-го типу (Du X. et al. // Diabetologia.— 2008).

У дослідженні BENDIP порівнювався вплив оригінального бенфотіаміну1 у двох дозуваннях (600 і 300мг) протягом 6 тижнів на невропатичні симптоми. У групі пацієнтів, які вживали бенфотіамін у дозі 600 мг, показано вірогідно кращу динаміку зменшення невропатичного болю, зокрема таких його складових, як біль, оніміння, печіння, парестезії, порівняно з плацебо і групою, у якій бенфотіамін застосовували в дозі 300 мг.

Обґрунтування застосування a-ліпоєвої кислоти у складі патогенетичної терапії пов’язане із впливом оксидантного стресу на розвиток діабетичної поліневропатії. Зокрема, збільшення секреції плазмового су пероксид-аніону пов’язане з тяжкістю перебігу діабетичної поліневропатії. Супероксид-аніон сигналізує про зміни в середніх значеннях сенсорних NCV протягом 6 років у хворих на цукровий діабет.

— Чи розвиваються порушення з боку серця у пацієнтів, які приймають a-ліпоєву кислоту?

— У моїй практиці таких випадків не було.

— Як ви вважаєте, чи є ефективним регулярне застосування бенфотіаміну з метою запобігання розвитку діабетичної поліневропатії?

— Показано ефективність як бенфотіаміну, так і a-ліпоєвої кислоти у профілактиці розвитку діабетичної поліневропатії, ці цікаві дані продовжують вивчати в різних клінічних дослідженнях.

— Декілька слів про симптоматичне лікування болю при діабетичний поліневропатії.

— Симптоматичне лікування болю має важливе значення як при діабетичній кардіоміопатії, так і діабетичному гастропарезі. Однак слід пам’ятати про те, що симптоматичне лікування діабетичної поліневропатії тільки полегшує біль, не впливаючи на механізми розвитку та прогресування невропатії, що пов’язується із несприятливим прогнозом (виразки, ампутації).

— У чому полягає лікування діабетичного гастропарезу?

— Перш за все необхідно суворо контролювати час уведення інсуліну та уникати його ін’єкцій в інтервалах між прийомами їжі. По можливості слід модифікувати харчування, зменшивши вміст жирів та клітковини, а також збільшивши частоту прийому їжі. У разі потреби призначають прокінетичні засоби, виконують стимуляцію шлунка.

— Отже, на чому нині потрібно зосередити увагу лікаря-ендокринолога?

— Перш за все потрібно сприяти більшій поінформованості лікарів щодо діабетичної поліневропатії, що поліпшить ранню діагностику для запобігання розвинутим стадіям та ускладненням, які пов’язані зі значними рівнями захворюваності, зростанням смертності та зниженням якості життя.

Бесіду провів професор В.І. Паньків

Коментар головного редактора

Доктор медичних наук, професор, керівник відділу Українського научно-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України Володимир Іванович ПанькІв

Для всієї ендокринологічної спільноти України важливою є швидка поява в нашій країні нового оригінального препарату Бенфогама, одна таблетка якого містить 300 мг бенфотіаміну. Це дасть змогу українським лікарям-ендокринологам проводити більш ефективну профілактику та лікування ускладнень цукрового діабету, використовуючи лікувальні дози бенфотіаміну, а пацієнтам, хворим на цукровий діабет, якомога довше залишатися активними, зупиняючи прогресування небажаних проявів цього захворювання. Зареєстрованими показаннями до призначення Бенфогами є лікування поліневропатії та кардіоваскулярних порушень, що спричинені дефіцитом вітаміну В1; недостатнє або погане харчування (наприклад, бері-бері), парентеральне живлення упродовж тривалого періоду часу, «нульова» дієта, гемодіаліз, порушення всмоктування поживних речовин; недостатність вітаміну В1, що не усувається шляхом зміни харчування; хронічний алкоголізм (алкогольна кардіоміопатія, енцефалопатія Верніке, синдром Корсакова). Ми впевнені, що Бенфогама ефективно поповнить арсенал лікарів у боротьбі з наслідками цукрового діабету!