Международный эндокринологический журнал 1 (33) 2011

Введение

Синдром Марфана (болезнь Марфана, Marfan syndrome) — заболевание из группы наследственных коллагенопатий, заболеваний соединительной ткани человека [1–3]. Частный случай дифференцированной дисплазии соединительной ткани человека. Заболевание имеет полиорганные проявления. Помимо характерных изменений в органах опорно-двигательного аппарата (удлиненные кости скелета, гиперподвижность суставов), наблюдается патология в органах зрения и сердечно-сосудистой системы, что составляет классическую триаду [4, 5]. При синдроме Марфана соединительная ткань имеет дефекты, что может проявляться патологиями разных систем организма, включая скелет, глаза, кровеносные сосуды, нервную систему, кожу, легкие и др. Синдром Марфана встречается у представителей всех рас и этнических групп, как у мужчин, так и у женщин [6].

Первые признаки заболевания были описаны Вильямсом (1876), в последующие годы эта болезнь наблюдалась французским педиатром А. Марфаном (1896), давшим патологии свое имя. Позже были описаны первые фенокопии марфаноподобных синдромов, в частности синдром эктопии хрусталиков с аутосомно-доминантным наследованием, синдром дилатации и расслоения аорты, пролапс митрального клапана, эктазии твердой мозговой оболочки [7].

Синдром Марфана развивается вследствие дефекта (изменения) в гене, который определяет структуру фибрина, который играет огромную роль в соединительной ткани [8]. Человек с синдромом Марфана рожден с нарушением, даже если это не было установлено в течение жизни [9]. Хотя каждый человек с синдромом Марфана имеет дефект определенного гена, изменения специфичны для каждой семьи и не каждый может испытывать подобные симптомы в одинаковой степени. Это подразумевает, что дефектный ген проявляется у различных людей в различной степени [10, 11].

Синдром Марфана — один из наиболее частых (5:100000) наследственных синдромов дисгистогенеза соединительной ткани. Тип наследования — аутосомно-доминантный, с высокой пенетрантностью гена. Частота= 1 : 25 000 [12]. Все доказанные случаи синдрома Марфана — следствие мутации гена фибриллина-1. Локализация гена — в длинном плече 15-й хромосомы, поле 21 (15ql5-q21.3). Суть мутации — замена в белке фибриллина пролина на аргинин. В результате происходит повышение синтеза коллагена типа 3 и уменьшение содержания коллагена типа 1, в норме соотношение коллаген-1:коллаген-3 = 6 : 4; а при синдроме Марфана — 3 : 7. Выявлено множество различных мутаций, что объясняет значительную клиническую полиморфность заболевания [13–15]. Свыше 15 % случаев — следствие новых мутаций. Атипичные формы синдрома Марфана могут быть вызваны мутациями в других генах, например в гене белка, трансформирующего фактор роста р (14q24). Частота — 1 случай на 10 000–20 000 [14].

Термин «функционально-неактивная аденома гипофиза» (ФНАГ) включает в себя различные по морфологии типы опухолей, которые объединяет между собой отсутствие гиперсекреции каких-либо гормонов. Поэтому у больных с ФНАГ отсутствуют клинические проявления эндокринных расстройств, указывающих на избыточную гормональную секрецию, что характерно для акромегалии, гигантизма или болезни Иценко — Кушинга, за исключением синдрома галактореи-аменореи. Последний наблюдается, как правило, при супраселлярном распространении опухоли и связан с так называемым эффектом пересеченной ножки гипофиза.

ФНАГ все еще представляет собой клиническую проблему, поскольку, как правило, поздно диагностируется, в большинстве случаев приводит к пангипопитуитаризму, из-за больших размеров опухолей трудно поддается тотальному удалению.

ФНАГ встречается в 25–43 % всех гипофизарных аденом. Их распространенность в общей популяции — около 50 случаев на один миллион населения. Опухоли наиболее часто диагностируются в среднем возрасте, главным образом между 35 и 50 годами, в равной степени как у мужчин, так и у женщин. Однако по мере роста опухоли гипофиза развивается гипопитуитаризм — снижение секреции тропных гормонов гипофиза. При этом известно, что дефицит гормонов гипофиза обычно развивается в определенной последовательности. В первую очередь при аденомах гипофиза выпадает или снижается секреция гормона роста, а затем, по мере роста опухоли, и другие тропные гормоны: ЛГ, ФСГ, ТТГ и в последнюю очередь— АКТГ [15].

В свою очередь, проблема дефицита гормона роста (ДГР) у взрослых является одной из актуальных проблем современной нейроэндокринологии. Обзор литературы подтверждает расширение показаний к заместительной терапии гормоном роста на основе анализа результатов мультицентрических исследований и необходимость дальнейшего изучения эффективности его применения в различных группах взрослых больных с ДГР, включая пациентов с различными объемными образованиями гипофиза, при гипопитуитаризме вследствие селективной гипофизэктомии или радиотерапии [17].

Сочетанное течение двух самостоятельных заболеваний— ФНАГ с различными нейроэндокринными осложнениями и синдрома Марфана — явление редкое и представляет определенный интерес для клинициста как с точки зрения прогноза заболеваний, усугубляющих течение друг друга, так и с точки зрения их лечения и ведения больного. В таких случаях необходимо провести дифференциальную диагностику и исключить у пациента гигантизм вследствие ГР-секретирующей опухоли гипофиза, а также семейную или конституциональную высокорослость.

Цель — описать клинический случай сочетания функционально-неактивной опухоли гипофиза с гипопитуитаризмом и с синдромом Марфана.

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением находится пациент А. 1989г.р. (22 г.), мужского пола, холостой. Данному пациенту был выполнен комплекс общеклинических, гормональных (ГР, ИФР-1, пролактин, ТТГ, ФСГ, ЛГ, тестостерон и др.), рентгенологических (МРТ гипофиза, рентгенограмма кисти, денситометрия), антропометрических исследований и др.

Результаты исследования

Жалобы на снижение остроты зрения, высокий рост и продолжение роста (1 см в год), выпадение волос на голове, снижение памяти, кратковременные «отключения» сознания без судорог, боли в икроножных мышцах, быструю утомляемость, пониженное настроение, иногда носовые кровотечения, снижение либидо.

Из анамнеза: считает себя больным в течение четырех лет. Начало болезни ни с чем не связывает. По профессии— аппаратчик на металлургическом заводе, негативные факторы и перенесенные заболевания отрицает. Средний родительский рост равен 170 см, проектируемый рост — 173 см.

Клинический диагноз. Основной: функционально-неактивная микроаденома гипофиза эндоселлярной локализации. Синдром Марфана. Сопутствующий: миопия средней степени. Диффузный зоб 0–1-й ст. Гипотиреоз средней степени выраженности. Petit mal.

Осложнения основного диагноза: гипопитуитаризм; гипогонадотропный гипогонадизм; дефицит гормона роста взрослых; высокорослость; остеопения; пролапс митрального клапана 2-й ст.

Объективно. Общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Кожные покровы чистые, обычной окраски, сухие. В легких везикулярное дыхание. Область сердца без видимой патологии. Тоны сердца неприглушенные, ритмичные, расщепление первого тона. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Стул и диурез без патологии. Рост 196 см. Избыток роста 23 см. Вес 71 кг. АД 100/90 мм рт.ст., пульс 78 уд/мин, ритмичный. Объем талии — 77 см. Объем бедер — 93 см. ОТ/ОБ = 0,8 (в норме для мужчин < 1). Индекс массы тела (ИМТ) = 18, 6 (в норме). Арахнодактилия. Воронкообразная деформация грудной клетки. Астенический тип конституции. Сколиоз в грудном отделе позвоночника. Щитовидная железа мягкой консистенции, увеличена до 1 ст. Вторичные половые признаки: отмечается скудость оволосения в подмышечных впадинах и на лобке.

Обследование: 1) ГР — 0,04 нг/мл (в норме от 2 до 10), ИФР — 1–90,31 нг/мл (в норме — 150–350 нг/мл), ФСГ — 5,84 мМЕ/л, ЛГ — 3,27 мМЕ/л, ТТГ 1,44 мМЕ/л, кортизол 283,8 нмоль/л, тестостерон 4,16 нг/мл (в норме от 10 до 40нг/мл), пролактин 7,8 нмоль/мл (соответствует норме); 2) рентгенограмма кисти: зоны роста открыты, костный возраст от 19 лет и более; 3) МРТ гипофиза от 06.01.2011: гипофиз размерами: высота 0,7см, сагиттальный диаметр— 1,0 см, фронтальный — 1,4 см, асимметричен, структура аденогипофиза неоднородная, микроаденома гипофиза, признаки умеренной внутричерепной гипертензии; 4) денситометрия: остеопения; 5) ЭЭГ — судорожная готовность коры головного мозга, преимущественно в лобно-височных отведениях; 6)Эхо-ЭКГ — сердце расположено типично, 83 уд/мин. Клапанный аппарат: отмечается систолическое пролабирование задней створки митрального клапана (7 мм). Аорта расположена типично, диаметром 2,5 см. Показатели сократительно-насосной функции левого желудочка: фракция выброса по Teighgolz= 67 %, фракция укорочения волокон миокарда = 37 %, скорость циркулярного укорочения волокон миокарда = 1,1 м/с, конечно-диастолический объем левого желудочка=111см3, конечно-систолический объем левого желудочка = 36 см3, ударный объем 74 см3, минутный объем 6,2 л/мин. Заключение: сократительная функция миокарда не снижена, пролапс митрального клапана 2-й ст., без регургитации; 7) оценка вопросника дефицита гормона роста у взрослых QoL KIMS — 22 балла (норма— менее 11 б.); 8) консультация генетика: синдром Марфана; 9) КТ гипофиза от 01.05.07: арахноидальная киста черепной ямки с гиподенсивными показателями плотностью +3+5 ЕД.Н., размерами патологических зон до 0,57 см, гипертрофия носовых раковин. По задней стенке турецкого седла определяется участок уплотнения размером 0,48 ´ 0,39см, неоднородной структуры, плотностью +23+48 ЕД.Н., 10) острота зрения: OU = 0,3.

Обсуждение результатов исследования

У данного пациента, несмотря на имеющийся достоверный дефицит ГР и ИФР-1 в крови, имеет место продолжение линейного роста (1 см в год), что объясняется дефицитом гонадотропинов и наличием задержки скелетного развития (зоны роста открыты), а также сопутствующим заболеванием — синдромом Марфана, характеризующимся рядом нарушений, а также высокорослостью. В свою очередь, дефицит ГР, ИФР-1, ФСГ и ЛГ — это результат последовательного выпадения тропных гормонов гипофиза, наблюдающийся по мере роста опухоли [15].

Клиника гипопитуитаризма возникает, если повреждено не менее 75 % клеток аденогипофиза. Наиболее вероятным механизмом, лежащим в основе развития гипопитуитаризма, является, во-первых, сдавление портальных сосудов в гипофизарной ножке, во-вторых, рост массы опухоли или повышение инстраселлярного давления [15].

Обычно взрослые больные с ДГР имеют все признаки метаболического синдрома — абдоминальное ожирение, дислипидемию, инсулинорезистентность и артериальную гипертензию, а также отмечается обратная связь между висцеральным ожирением и пиком секреции ГР [16]. Однако у нашего пациента ИМТ в пределах нормы, имеет место астенический тип конституции, так как в нашем случае пациент, страдающий синдромом Марфана, обратился на ранних стадиях развития микроаденомы гипофиза с гипопитуитаризмом.

Для остановки линейного роста, ускорения созревания скелета и закрытия зон роста, а также с целью заместительной гормональной терапии вторичного гипогонадизма больному рекомендованы синтетические препараты тестостерона (сустанон, омнандрен) длительно, препараты кальция (идеос 500). Рекомендованы тиреоидные гормоны и йодсодержащие препараты (йодбаланс 100, левотироксин (длительно), противосудорожные препараты. Для восполнения дефицита гормона роста взрослых данному больному необходимо провести лечение микроаденомы гипофиза (достинекс 5 мг) длительно с последующим назначением генноинженерного гормона роста (нордитропин, хуматроп и др.) под контролем МРТ.

Выводы

1. Сочетанное течение ФНАГ, осложненной гипопитуитаризмом, с синдромом Марфана значительно усугубляет клиническую симптоматику заболеваний, маскируя течение и проявление ДГР.

2. Клиническая картина сочетания ФНАГ и синдрома Марфана характеризуется диссоциацией симптомов (ДГР вследствие ФНАГ и высокорослость как ­проявление ­синдрома Марфана).