Журнал «Здоровье ребенка» 1 (28) 2011

Введение

Наблюдаемый в последнее время выраженный рост распространенности острых инфекционных заболеваний респираторного тракта, вызванных резистентными штаммами к антибиотикам пенициллиновой группы и внутриклеточными патогенными бактериями, среди детской популяции предопределил широкое применение макролидов в педиатрической практике. Структурной основой молекулы антибиотиков группы макролидов является макроциклическое лактонное кольцо, которое связано с углеродными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце различают три основных подкласса макролидов — с 14-членным (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), с 15-членным (азитромицин) и с 16-членным лактонным кольцом (спирамицин, джозамицин, мидекамицин) [4, 13].

Первым представителем подкласса макролидов с 15-членным лактонным кольцом (азалидов) является полусинтетический антибиотик азитромицин — 9-Деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А (C38H72N2O12). Азитромицин был синтезирован в 1981 году группой ученых Gabrijela Kobrehel, Zrinka Tamburasev и Gorjana Radobolja-Lazarevski, работавших в компании «Плива» под руководством доктора Slobodan Dokic [27].

Химическая структура молекулы азитромицина

Азитромицин был получен путем включения азотистого остатка NH3 в 14-членное лактонное кольцо между 9-м и 10-м атомами углерода (рис. 1).

Механизм действия

Антибактериальный

Азитромицин, взаимодействуя с 50S-субъ­едини­цей рибосомы, ингибирует пептидтранслоказу на стадии трансляции и подавляет опосредованный мРНК биосинтез белка, замедляя рост и размножение бактерий [20, 24]. По отношению к b-гемолитическому стрептококку и пневмококку азитромицин (Сумамед®) может оказывать и бактерицидный эффект [4]. Азитромицин препятствует адгезии Р.аеruginosa к слизистой оболочке респираторного тракта, подавляет образование биопленки. Установлено, что азитромицин ингибирует продукцию аутоиндукторов у Р.aеruginosa, обеспечивающих работу механизма quorum-sensing [15].

Противомикробная активность

К азитромицину (Сумамед®) чувствительны грамположительные кокки: Streptococcus pneumoniae, St.pyogenes, St.agalactiae, Staphylococcus aureus, St.viridans; грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, B.parapertussis, Legionella pneumophila, H.ducrei, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella vaginalis; некоторые анаэ­робные микроорганизмы: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.; а также Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdoferi. Азитромицин является самым активным среди макролидов против H.influenzae, включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы. По эффективности в отношении данного патогена он в 2–8 раз превосходит эритромицин. Азитромицин превосходит кларитромицин по активности против С.burnetii — риккетсий, вызывающих атипичную пневмонию. В отличие от эритромицина азитромицин активен против T.gondii, причем действует и на цисты. В экспериментальных исследованиях выявлено, что азитромицин действует на Cryptosporidi­um spp. Азитромицин не активен в отношении грамположительных бактерий, устойчивых к эритромицину. Азитромицин, как и все препараты группы макролидов, не активен по отношению к энтерококкам [2, 7, 17, 22]. Сравнительная противомикробная активность азитромицина и других антибиотиков приведена в табл. 1 [5].

Постантибиотический эффект

Азитромицин (Сумамед®) проявляет постантибиотический эффект против таких микроорганизмов, как S.pyogenes, S.pneumoniae, H.influenzae, L.pneumophila, причем по продолжительности постантибиотического эффекта на гемофильную палочку и легионеллы он превосходит кларитромицин [7].

Модулирующее действие  на воспалительный процесс

Азитромицин обладает бифазным действием на неспецифические механизмы защиты. В первую фазу действия азитромицин стимулирует дегрануляцию нейтрофилов и оксидативный взрыв, усиливая антибактериальный эффект, а во вторую фазу — по достижении эрадикации бактерий — ингибирует продукцию IL-8 и активирует апоптоз нейтрофилов, подавляя активность воспалительного процесса [3, 18].

Фармакокинетика  и фармакодинамика

Азитромицин быстро всасывается в пищеварительном тракте — после приема внутрь 500 мг азитромицина площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (ПФК0–72) составляет 4,3 мг • ч/л, максимальная концентрация азитромицина (Сумамед®) Сmах — 0,5 мкг/мл в плазме крови достигается уже через 2,5–2,96 ч. Биодоступность азитромицина (Сумамед®) — 38 %. Одновременный прием азитромицина и пищи сопровождается снижением величины Сmах на 52–56 %. Поэтому азитромицин рекомендуется принимать за один час до или через 2 часа после приема пищи. В кровеносном русле азитромицин связывается белками плазмы и транслоцируется в ткани, где накапливается в концентрациях, которые значительно превышают уровень его содержания в плазме. В связи с этим азитромицин считается тканевым антибиотиком и не может быть использован независимо от способа введения препарата при состояниях, патогенетической основой которых является бактериемия. В очаге воспаления азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в течение 5–7 дней после приема последней дозы, что позволяет применять короткие курсы лечения. Концентрация азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы, и в альвеолярных макрофагах достигает максимума 3,12 ±  ± 0,93 мкг/мл, 464 ± 65 мкг/мл соответственно к 5-м суткам лечения. Высокая концентрация азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы, и в тканевых макрофагах сохраняется на 7-е и 21-е сутки после начала лечения. Период полувыведения составляет в среднем 68 часов. Распределение азитромицина в тканях и жидкостях организма человека представлено в табл. 2. Длительный период полувыведения азитромицина (ТЅ — 35–50 часов) позволяет назначать Сумамед® 1 раз в сутки, что обеспечивает высокую комплайентность лечения. В печени азитромицин деметилируется, теряя активность, 50 % выводится с желчью в неизмененном виде и около 6 % экскретируется с мочой [1, 12, 16, 19, 26; 27].

Профиль безопасности

Азитромицин (Сумамед®) относится к группе наиболее безопасных препаратов. Наиболее частыенежелательные явления — диарея (6 %), боли в животе (1–4 %), тошнота (0,5–2 %), рвота (1–6 %). Уровень безопасности азитромицина (Сумамед®) таков, что позволяет назначать препарат и недоношенным детям. Азитромицин не оказывает токсического действия на плод [7, 23, 25].

Эффективность терапии азитромицином респираторных инфекций

Международные, российские и украинские формуляры антибактериальной терапии рекомендуют азитромицин в качестве одного из препаратов первого ряда для лечения острых инфекционных заболеваний респираторного тракта у взрослых и детей [8]. В многочисленных многоцентровых контролируемых исследованиях была продемонстрирована высокая эффективность терапии азитромицином (Сумамед®) острых респираторных инфекций у детей. Показано, что лечение азитромицином (Сумамед®) детей, больных острым отитом, тонзиллофарингитом, синуситом, достигает практически 100% клинической эффективности. С учетом свойственного азитромицину постантибиотического эффекта сроки применения этого антибиотика обычно сокращены — в большинстве рекомендаций они определены в 3–5 суток.

Особенности действия азитромицина (Сумамед®) обусловливают возможность применения и очень коротких схем лечения. Так, было показано, что однократное назначение азитромицина в дозе 60 мг/кг при остром среднем отите по эффективности не уступает десятидневной терапии амоксициллином c клавулановой кислотой в суточной дозе 90/6,4 мг/кг [10]. Подобные результаты были получены при сравнительном анализе результатов лечения однократной дозой азитромицина 378 пациентов и амоксициллином с клавулановой кислотой на протяжении 10 суток 371 пациента с острым синуситом [11]. Двойное слепое рандомизированное исследование терапии короткими курсами азитромицина больных с острыми тонзиллофарингитами, которые вызваны b-гемолитическим стрептококком группы А, показало, что ее эффективность составляет 96–99 % [14].

На основании данных метаанализа R. Panpanich и соавт. [11] показали, что при лечении острых бронхитов и внебольничных пневмоний назначение азитромицина по эффективности превосходит применение амоксициллина или амоксициллина/клавуланата.

Эффективность терапии азитромицином при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей у детей представлена в табл. 3, 4 соответственно.

Заключение

Таким образом, Сумамед® является эффективным антибиотическим средством с выраженным бактериостатическим и для некоторых бактериальных штаммов бактерицидным действием. В связи с наличием детских форм препарата, а также высокого уровня безопасности и комплайентности терапии антибиотик Сумамед® может быть рекомендован как стартовый препарат для этиологического лечения острых бактериальных инфекционных заболеваний как верхних, так и нижних дыхательных путей у детей.