Международный эндокринологический журнал 3 (35) 2011

Введение

В структуре смертности взрослого населения европейских стран патология системы кровообращения занимает доминирующие позиции [1]. Исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний является сердечная недостаточность (СН). Развитие СН характеризуется неуклонным прогрессированием, неблагоприятным течением и высокой смертностью. Значительные затраты связаны с госпитализацией и профилактическим лечением соответствующих групп пациентов. В последние 15–20 лет высокий, непрерывно возрастающий уровень распространенности СН в экономически развитых странах и в России позволяет говорить о надвигающейся «эпидемии» хронической сердечной недостаточности (ХСН) [2]. Патоморфологической основой СН является ремоделирование миокарда. У больных инфарктом миокарда (ИМ) левожелудочковая недостаточность обусловлена некротическим, а впоследствии рубцовым поражением миокарда [3].

Наличие метаболического синдрома (МС) значительно повышает риск ишемической болезни сердца (ИБС). Недавний анализ плацебо-групп в исследованиях Scandinavian Simvastin Survival Study (4S) и Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) показал, что риск развития коронарных осложнений у пациентов с МС (без сахарного диабета — СД 2-го типа) был в 1,5 раза выше, чем без него. При развитии сахарного диабета риск еще более увеличивался.

Работами последних лет установлена активная роль в развитии СН клеток иммунной системы. При повышении концентрации норадреналина и тканевого ангиотензина II (АII) происходит активация факторов роста и синтез провоспалительных цитокинов, которые вовлекают последние в ткани сердца и активируют их. Активированные лейкоциты, в свою очередь, продуцируют цитокины и активные формы кислорода, участвующие в ремоделировании миокарда. Установлено, что ФНО-a, ИЛ-la и ИЛ-6 обладают кардиодепрессивным действием. Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО-a связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, a ИЛ-la — с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода. Активные формы кислорода, генерируемые лейкоцитами, запускают оксидативный стресс, которому отводят ключевую роль в индукции апоптоза гладкомышечных клеток и ремоделировании миокарда [4].

Многие исследователи рассматривают ФНО-a как медиатор инсулинорезистентности (ИР) при ожирении. ФНО-a снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Как показано in vivo, ФНО-a может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами — ИЛ-1a и ИЛ-6, а также стимулировать секрецию лептина.

При своевременной диагностике ХСН имеет значение и правильное начало эффективного лечения этого синдрома. С внедрением в широкую клиническую практику принципов доказательной медицины цели медикаментозной терапии существенно трансформировались [5]. В центре внимания оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на качество жизни (КЖ) и выживаемость больных.

Селективные свойства суперселективного  b1-адрено-блокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола (небилета) обеспечивают его нейтральность в отношении показателей углеводного обмена, а его способность к периферической вазодилатации лежит в основе снижения уровня триглицеридов (ТГ) крови у больных СД. Возможно, что специфическое NO-модулирующее влияние оказывает и дополнительное воздействие на нормализацию чувствительности периферических тканей больных СД к инсулину. Снижая гиперсекрецию инсулина на фоне повышения инсулиночувствительности периферических тканей, небилет способен защищать больного СД от угрозы развития гипогликемических состояний.

Цель исследования — изучить иммунные, метаболические и нейрогормональные механизмы развития сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом типа 2; разработать инновационную стратегию ее медикаментозной профилактики, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости.

Материал и методы исследования

Клиническая характеристика обследованных больных. В протокол исследования включено 205 больных ИБС с манифестирующей ХСН II–IV функционального класса (ФК) по NYHA в возрасте от 40 до 72 лет ( средний возраст 54,2 ± 4,8 года), преобладали мужчины — 84,4 %, перенесшие ИМ давностью 6 месяцев и более. У большей части больных (n = 140) диагностировался СД типа 2. Длительность заболевания колебалась от 15 мес. до 21 года, в среднем 9,7 ± 3,4 года. Группу контроля (n = 20) составили практически здоровые лица (доноры). Группу сравнения составили 29 больных в возрасте от 40 до 54 лет (в среднем 48,0 ± 4,1 года) с ИБС без клинических проявлений СН.

Во всех случаях предусматривалось включение пациентов с ИБС с симптомами II–III–IV ФК ХСН (по NYHA) в проспективное (12 мес.) наблюдение с хорошей переносимостью БАБ, блокаторов АТ1-рецепторов ангиотензина и иммунотропных препаратов, а также наличие информированного согласия на участие в наблюдении.

Дизайн исследования. В исследование включались больные с верифицированным диагнозом СД типа 2, отягощенного ИМ давностью 6 месяцев и более, с наличием сердечной недостаточности III–IV ФК (по NYHA) (согласно критериям АТР III 2001 г., ЕОК).

В соответствии с целью и задачами исследования пациенты были рандомизированы в 4 основные группы: первые две группы в зависимости от тяжести ФК ХСН по NYHA, величины ФВ ЛЖ (А; В). Группа А (n = 45) — пациенты с умеренно сниженной  ФВ ЛЖ — от 30 до 40 %; группа В (n = 36) — пациенты с ФВ ЛЖ менее 30 %. В свою очередь, больные каждой из этих основных групп были распределены в подгруппы методом конвертов с учетом добавленного к базовой терапии иммуномодулятора или без него: группа А делилась на подгруппы А1, А2, А3; группа В — на В1, В2, В3.

В 3-ю группу — С (n = 65) вошли больные ИБС со стенокардией напряжения II–III функционального класса, ассоциированной с СД 2-го типа легкой и средней степени тяжести, 4-ю группу — D (n = 59) составили пациенты с ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа легкой и средней степени тяжести. В свою очередь, больные 3-й и 4-й групп были распределены в подгруппы методом конвертов, в зависимости от добавленного к базовой терапии иммуномодулятора или без него: 3-я группа делилась на подгруппы С1, С2, С3; 4-я группа — D1, D2, D3.

Обследованные пациенты 1-й и 2-й групп (А и В) получали лечение, включавшее карведилол (дилатренд) фирмы Roche, Германия. Карведилол в дозе 31,25 ± 3,25 мг/сут в два приема в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 14 ± 6 мг/сут получали 45 пациентов с ФВ ЛЖ 30–40 % в течение 12 мес.

В группе больных с ХСН с низкой ФВ ЛЖ (< 30 %, группа В) проводили лечение БАБ карведилолом у 36 больных в дозе 19,6 ± 5,4 мг/сут на фоне иАПФ эналаприлом в течение 12 мес.: эналаприл назначался индивидуально в таблетках путем титрования дозы по 5, 10, 20 мг (ренитек фирмы MSD, Нидерланды) в комбинации с карведилолом 45 пациентам (группа В), начиная с дозы 5 мг/сут, постепенно увеличивая ее до эффективной. Препарат назначали 2 раза в сутки в течение 12 месяцев. Эналаприл в составе комплексной терапии с карведилолом, СГ (дигоксином) и диуретиком фуросемидом получали 36 больных (группа В) в дозе 10 мг/сут в один прием в течение 12 мес.

Дигоксин назначался в индивидуально подобранных дозах в пределах 25–12,5 мг/сут (фирма «Мосхимпрепараты», Россия) в комбинированной терапии с карведилолом (19,6 ± 3,2 мг/сут) и диуретиком фуросемидом 36 больным, под контролем клинических и ЭКГ-показателей. Гипотиазид (таблетки 25 мг, фирма «Хиноим», Венгрия) назначался в комбинированной терапии с карведилолом, сердечным гликозидом (дигоксином) в дозе 25–50 мг/сут в один прием под контролем электролитного состава крови в течение 12 мес. В целях предотвращения нарушений электролитного обмена в тяжелых случаях ХСН гипотиазид назначался в сочетании с блокатором альдостерона верошпироном 25–100 мг/сут.

Обследованные пациенты 3-й группы (С) получали лечение, включавшее небиволол — таблетки 5 мг (фирма BERLIN-CHENIE AG/MENARINI GROUP, Германия), 30 больным подгруппы С1 небиволол назначался в виде монотерапии в дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут однократно в течение 12 месяцев.

Пациенты 4-й группы (D) получали лечение, включавшее блокатор АТ1 ангиотензиновых рецепторов лозартан в таблетках по 50 мг (козаар фирмы MSD, США). Лозартан назначался индивидуально в виде монотерапии, начиная с дозы 50 мг/сут, постепенно увеличивая ее до эффективной. Лозартан получали 22 пациента в дозе 75 ± 25 мг/сут. однократно в течение 12 месяцев.

Пациенты с ИБС были разделены на 3 группы вмешательства в зависимости от получаемой базовой терапии: группа, получавшая карведилол (n = 81), небиволол (n = 65) и лозартан (n = 59).

Пациенты с ХСН, принимавшие карведилол, были рандомизированы на 2 группы — А, В в зависимости от состояния насосной функции левого желудочка (ЛЖ), ФК ХСН (по NYHA) и на 6 подгрупп с учетом проводимой профилактики: в группе А (n = 45) со сниженной ФВ (от 30 до 40 %) применяли комбинацию карведилола с иАПФ (эналаприлом); в группе В (n = 36) (ФВ < 30 %) назначался карведилол, иАПФ (эналаприл), диуретик, СГ (дигоксин), верошпирон. Все пациенты, входившие в исследование, принимали аспирин в дозе 75–150 мг/сут. Пациентам с сопутствующим СД эндокринолог подбирал адекватную индивидуализированную сахароснижающую терапию (препараты из группы сульфанилмочевины: диабетон-МВ 1 табл. или манинил в дозе 1,75–5,00 мг, бигуаниды: сиофор 500–100 мг).

Для оценки клинико-иммунологического состояния пациентов внутри каждой группы вмешательства с ХСН методом случайного отбора (метод конвертов) были сформированы подгруппы, в которых оценивалась эффективность использования в комплексном лечении того или иного иммунотропного препарата.

В подгруппы А1, В1 вошли лица, не получавшие в комплексном лечении иммунотропные препараты:

— подгруппа А1 (карведилол и иАПФ (эналаприл) — n = 15;

— подгруппа В1 (карведилол, иАПФ (эналаприл) и диуретик, СГ (дигоксин)) — n = 13.

Подгруппы В2 и С2 получали комбинированное лечение совместно с полиоксидонием:

— подгруппа В2 (карведилол и иАПФ (эналаприл)) — n = 14;

— подгруппа С2 (карведилол, иАПФ (эналаприл) и диуретик, СГ (дигоксин)) — n = 11.

Подгруппы А3 и С3 получали комбинированное лечение совместно с rИЛ-2:

— подгруппа А3 (карведилол и иАПФ (эналаприл)) — n = 16;

— подгруппа В3 (карведилол, иАПФ (эналаприл) и диуретик, СГ (дигоксин)) — n = 12.

В группы С и D вошли больные ИБС с сопутствующим СД 2-го типа.

Для оценки клинико-иммунологического состояния пациентов внутри этих групп, получавших небиволол и лозартан, методом случайного отбора сформированы подгруппы, в которых оценивалась эффективность использования в комплексном лечении того или иного иммунотропного препарата.

В подгруппы С1 и D1 вошли лица, не получавшие в комплексном лечении иммунотропные препараты:

— подгруппа С1 (назначалась монотерапия небивололом) — n = 30;

— подгруппа D1 (назначалась монотерапия лозартаном) — n = 22.

Следующие четыре подгруппы рандомизировались в зависимости от получаемого иммунотропного препарата:

— подгруппа С2 (небиволол в сочетании с полиоксидонием) — n = 17;

— подгруппа D2 (лозартан в сочетании с поли- оксидонием) — n = 18;

— подгруппа С3 (небиволол в сочетании с rИЛ-2) — n = 18;

— подгруппа D3 (лозартан в сочетании с rИЛ-2) — n = 19.

Группу клинически здоровых людей представляли здоровые (n = 20). Группу сравнения (n = 88) составили больные, перенесшие крупноочаговый ИМ давностью 6 месяцев и более, которые до включения в исследование не имели признаков ХСН и получали базовую антиишемическую терапию без БАБ.

Полиоксидоний (фирма «Иммафарма», Россия) применяли в дозировке 0,006 мг при разведении в 2,0 мл физиологического раствора внутримышечно, ежедневно, 10 инъекций. Суммарная курсовая доза составляла 0,06 г. За 6 месяцев проводили 2 курса (1 раз в 3 месяца).

Рекомбинантный ИЛ-2 человека (Ронколейкин®, фирма «Биотех», Россия) применяли в дозировке 500 тыс МЕ/мл при разведении в 200 мл физиологического раствора с добавлением для стабилизации 10 мл 5% раствора альбумина внутривенно капельно, ежедневно, 10 инъекций. В течение 6 месяцев проводили 2 курса (1 раз в 3 месяца).

Группы вмешательств были сопоставимы по основным клиническим и демографическим характеристикам (возраст, пол, длительность ИБС), получаемой терапии (за исключением исследуемых препаратов).

Через 6, 12 месяцев от начала первичного обследования проводилось повторное обследование больных по схеме стандартизованного первичного обследования.

Методы исследования. Клиническое течение ИБС оценивалось по результатам жалоб, данных анамнеза, физикальным данным и результатам специальных функциональных, биохимических и иммунологических методов исследования.

ЭКГ регистрировалась у всех больных в начале и в конце исследования в 12 стандартных отведениях на аппарате MAC-1200 фирмы Marquette (США).

ЭхоКГ проводилась в начале и в конце исследования на аппарате ViViD FiVe (США). ЭхоКГ проводили в одно- и двухмерном, импульсном и постоянноволновом цветном допплеровском режиме с синхронной регистрацией ЭКГ во втором стандарт-ном отведении. Исследование в двухмерной ЭхоКГ выполняли в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации двухмерной ЭхоКГ. Дуплексное сканирование плечевой артерии для изучения функции эндотелия с использованием пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином (НТГ).

Биохимическое исследование крови, определение гематологических показателей, глюкозы (базальной и постпрандиальной), Hb A1с и определение липидного спектра проводили в начале и в конце исследования по стандартизованным методикам.

Определение ЦИК, ИГ, лимфоцитов и субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, аутоАТ к КЛ, концентрации цитокинов в сыворотке крови проводилось по стандартным методикам, стандартизированным в ГУ НИИ иммунологии (г. Москва) на базе иммунологической лаборатории МУ ГБ № 3 г. Нижневартовска.

Оценка КЖ проводилась согласно Миннесотскому опроснику качества жизни у больных ХСН (MLHFQ).

Статистический анализ полученных цифровых данных проводился при помощи пакетов статистических программ (Microsoft Access, Excel for Windows; Statistica 6). Для удобства восприятия количественные данные представлены в виде M ± m (среднее ± стандартная ошибка среднего). Достоверность различий между двумя независимыми количественными переменными при нормально распределенной совокупности оценивали, используя двусторонний вариант критерия Стьюдента с поправкой Йейтса для выявлений различий между группами (в случае нормального распределения признака). Анализ повторных измерений (сравнение двух значений признака, установленных до и после лечения) проводили (в зависимости от вида распределения) вычислением парного критерия Стьюдента. Сравнение дискретных величин между группами до и после лечения осуществляли с использованием критерия c2 Пирсона с поправкой Йейтса. Анализ времени наступления событий оценивали с помощью стандартных методов Каплана — Мейера. Статистически значимыми считали различия при  р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Cостояние клеточного и гуморального иммунитета в инициации и прогрессировании ишемической дисфункции ЛЖ, ХСН у больных, перенесших ИМ

В проведенном исследовании популяционного состава лимфоцитов периферической крови больных ХСН ФК II–IV не выявлено значительных изменений со стороны лейкоцитов, лимфоцитов, а также  Т- и В-клеток (CD3+, CD19/20+). В то же время у этих больных было обнаружено статистически значимое снижение со стороны Т-хелперной (СD3+/СD4+) и цитотоксической (СD3+/СD8+) субпопуляций Т-лимфоцитов (р = 0,05–0,01). Отмечалось статистически значимое усугубление отклонений показателей относительного и абсолютного количества СD3+/CD4+ и СD3+/CD8+ лимфоцитов с нарастанием тяжести  ФК ХСН (р = 0,05–0,01). ИРИ (СD4+/СD8+) статистически значимо снижался в группах пропорционально тяжести ФК ХСН и снижению насосной функции ЛЖ, в частности ФВ ЛЖ (р = 0,05–0,01).

Установлены статистически значимые увеличения в крови (р = 0,05–0,01) IgA, ЦИК и аутоАТ к КЛ, степень прироста которых была пропорциональна тяжести СН. Действительно, у больных группы А при III ФК СН — в 2,9 раза и в группе В (IV ФК СН) — в 3,5 раза (р = 0,01). АутоАТ к КЛ в сыворотке крови у здоровых лиц отсутствовали. В то же время у больных с ХСН уровень аутоАТ к КЛ в сравнении с донорами определялся статистически значимо повышенным (р = 0,01) и степень его прироста пропорционально соответствовала тяжести СН.

У больных группы А со сниженной ФВ ЛЖ до 30 % и нарастанием тяжести клинических проявлений ХСН, соответствовавшей III ФК по NYHA, сопутствовало статистически значимое (р = 0,01–0,05) и значительное увеличение содержания в крови цитокинов: ИЛ-2 (92,0 ± 6,1 пкг/мл) более чем в 3 раза, ФНО-a (29,4 ± 2,3 пкг/мл) — почти в 3 раза; значения ИЛ-6 и ИЛ-8 увеличились соответственно на 81 и 87 % по отношению к таковым в группе доноров.

У пациентов группы В с тяжелым течением ХСН (IV ФК) уровень цитокинов в крови был наиболее высоким. По сравнению с нормой у них почти в 4 раза статистически значимо возросло содержание ФНО-a  (40,5 ± 2,1 пкг/мл) (р = 0,01). Показатели ИЛ-2 (112,0 ± 6,3 пкг/мл), ИЛ-1a (118,0 ± 7,1 пкг/мл) и ИЛ-8 (96,0 ± 1,8 пкг/мл) статистически значимо превышали норму в 3,7; 3,4 и 3,1 раза соответственно (р = 0,01), а продукция ИЛ-6 (70,0 ± 1,8 пкг/мл) оказалась повышенной в 2,3 раза (р = 0,01). В целом по группе уровень содержания цитокинов в крови у больных с IV ФК ХСН был наивысшим по сравнению с первой группой.

Таким образом, у больных с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с ХСН III ФК (по NYHA), уровень ИЛ-2 являлся повышенным более чем в 3 раза, ФНО-a — на 141 %, при этом содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 имело лишь тенденцию к увеличению.

У больных, перенесших ИМ, отягощенный более тяжелой ХСН (IV ФК), происходила дальнейшая активация цитокинов, достигающая максимума: уровень ФНО-a возрос в 4 раза, ИЛ-2 — в 3,7 раза, ИЛ-1a — в 3,4 раза, ИЛ-8 — в 3,1 раза (р = 0,01) по сравнению с нормой.

У больных с постинфарктной ДФ ЛЖ обнаружены аутоАТ к КЛ, титр которых повышался с нарастанием тяжести СН (до 24,0 ± 2,3 МЕ/мл), а также статистически значимо увеличивалось содержание в крови IgA и ЦИК.

Следует также отметить, что показатели иммуногенеза, в частности аутоАТ к КЛ, содержание цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-1a, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8,  ФНО-a), можно использовать в качестве диагностических маркеров неблагоприятного течения ХСН и показателей эффективности проводимого восстановительного лечения у больных ИБС, перенесших ИМ.

Антиишемическая, гемодинамическая  эффективность и безопасность  12-месячной комбинированной терапии карведилолом, иАПФ эналаприлом  с иммунотропным препаратом  (полиоксидонием и rИЛ-2) на развитие постинфарктного ремоделирования ЛЖ, регресс ХСН и выживаемость

Результатом 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом явилось снижение частоты приступов стенокардии и явное уменьшение потребности в НТГ, улучшение показателей гемодинамики, ТФН и КЖ в обеих подгруппах.

Суточная потребность в НТГ у больных подгруппы А1 в результате терапии карведилолом и эналаприлом статистически значимо снижалась на 63,7 % (р = 0,01). От начала терапии реже [69,5 % (р = 0,05)] встречались приступы стенокардитических болей. ТФН по результатам теста 6-минутной ходьбы статистически значимо повышалась на 55,2 % (р = 0,01). КЖ статистически значимо улучшалось на 24,2 % (р = 0,05), снизившись с 58,4 ± 4,3 до 44,8 ± 3,3 балла.

В подгруппе В1 в дополнение к базовой терапии (диуретики и СГ) больным назначали карведилол и иАПФ эналаприл в максимально переносимой дозе. Доза карведилола в среднем составила 19,5 ± 5,5 мг/сут. Антиишемическая эффективность комбинированной терапии у этих больных характеризовалась статистически значимым снижением (р = 0,01) суточной потребности в НТГ на 63,2 % и количества приступов стенокардии на 64,5 % (р = 0,01). ЧСС (76,4 ± 3,2) к исходу 12-месячной терапии статистически значимо снижалась на 21,5  % (р = 0,05). Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы возросла на 34,6 % (р = 0,01). Этому сопутствовало улучшение внутрисердечной гемодинамики, в частности КДР снизился на 21,3 % (р = 0,05) по отношению к исходному значению, КСР — на 22,8 % (р = 0,05).

Таким образом, 12-месячная курсовая комбинированная терапия a1-, b-адреноблокатором нового поколения карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом в обеих подгруппах оказывала явное кардиопротективное антиишемическое действие, предотвращая прогрессирование коронарной и миокардиальной недостаточности с урежением частоты и тяжести стенокардии, а также снижала суточную потребность в НТГ. Этому сопутствовало улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики, в частности ФВ ЛЖ повышалась на 16,6 и 33,6 % в исследованных подгруппах А1 и В1 соответственно, что ассоциировалось со статистически значимым повышением физической работоспособности по данным теста 6-минутной ходьбы на 55 % у больных подгруппы А1 и на 35 % — в подгруппе В1, а также повышением КЖ на 24,2 % в подгруппе А1 и на 27,8 % в подгруппе В1. Выраженных побочных эффектов 12-месячной курсовой терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом не было зарегистрировано.

Влияние длительной, 12-месячной,  курсовой терапии a1-, b-адреноблокатором карведилолом с иАПФ эналаприлом  на динамику клинико-иммунологических показателей и регресс ХСН

Годовая терапия a1-, b-адреноблокатором карведилолом с иАПФ эналаприлом больных подгрупп А1, В1 незначительно уменьшала статистически значимое снижение (р = 0,05) Т-хелперной (CD3+/CD4+), цитотоксической (CD3+/CD8+) субпополяций  Т-лимфоцитов и роста ИРИ (CD4+/CD8+).

У больных подгруппы В1 исходный уровень IgA, ЦИК и аутоАТ к КЛ оказался повышенным в сравнении с показателями больных подгруппы А1 в 1,2, 1,2 и 1,3 раза соответственно, статистически значимо превышавшим таковые у здоровых лиц (р = 0,05–0,01). При повторном исследовании спустя 12 месяцев после курсового лечения карведилолом установлена положительная динамика содержания IgA в сыворотке — в 1,6 и 1,4 раза в подгруппах А1 и В1 соответственно, но при этом оно все же было выше, чем у доноров. Уровни ЦИК, аутоАТ к КЛ имели тенденцию к снижению в исследуемых подгруппах и по своим средним значениям приближались к значениям группы сравнения.

После проведенного лечения карведилолом больных подгруппы А1 наблюдалась положительная динамика содержания в крови ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-a, которое снизилось в среднем в 1,1–1,3 раза.

Исходный уровень цитокинов в крови больных подгруппы В1 оказался наиболее высоким и в целом в этой подгруппе уровень содержания цитокинов в крови был наивысшим по сравнению с первой подгруппой. К окончанию 12-месячной курсовой терапии карведилолом в целом произошло снижение содержания цитокинов. Однако уровень в крови ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-a, ФНО-a оставался статистически значимо повышенным в сравнении с группой доноров на 96,8, 184, 74,5, 263 % соответственно (р = 0,05).

При этом не наблюдалось прироста числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппах А1 и В1: 3 (37,5 %) (c2 = 0,23) и 2 пациента (40 %) (c2 = 0,28) соответственно на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (50 %) (c2 = 0,21) и 3 человек (60 %) (c2 = 0,28) соответственно.

Таким образом, установлено, что 12-месячная терапия карведилолом в дозе 19,5 ± 5,5 мг/сут и иАПФ эналаприлом в дозе 10 мг/сут приводит к улучшению клинической симптоматики, КЖ, уменьшая активацию аутоиммунного воспаления, понижая уровень содержания цитокинов, обеспечивает коррекцию инфекционного синдрома вторичного иммунодефицита.

Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии карведилолом в комбинации  с иммунокорректором полиоксидонием  на клиническую симптоматику СН  и гемодинамику у больных ИБС с ХСН

Через 6 месяцев курсовой терапии ЧСС составила в среднем 86,2 ± 4,2 уд/мин, снизившись на 17,3 %, к концу 12 месяцев — 72,5 ± 6,2 уд/мин, что было на 30,3 % (р = 0,05) статистически значимо ниже исходных значений. Физическая толерантность статистически значимо повысилась на 57,4 % через 12 месяцев терапии (р = 0,05). При этом показатели КЖ статистически значимо улучшились на 19,2 % (р = 0,05), снизившись на 28,8 % (р = 0,05) к исходу 12-месячной терапии — с 73,0 ± 5,6 до 52,0 ± 8,2 балла. Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались статистически значимым регрессом ремоделирования ЛЖ, в связи с чем исходно увеличенные КДР и КСР ЛЖ через 12 месяцев курсового лечения снизились на 22,5 и 22,4 % (р = 0,05) соответственно.

В результате 6-, 12-месячного проспективного наблюдения после четырехкратного курса терапии полиоксидонием показатели системной и внутрисердечной гемодинамики не претерпели существенных изменений в сравнении с подгруппами пациентов, получавших карведилол в монотерапии или в комбинации с иАПФ эналаприлом, СГ и диуретиками. Вместе с тем отмечалось улучшение клинической симптоматики ИБС, выразившееся в снижении частоты приступов стенокардии и суточной потребности в НТГ в подгруппах А2, В2 соответственно на 76,2 и 61,0 % (р = 0,01). Через 12 месяцев проспективного наблюдения прослеживалась более выраженная направленность положительных изменений в течении ИБС со значительным регрессом клинических симптомов СН и улучшением КЖ. Курсовое назначение иммунокорректора полиоксидония в комплексной 6-, 12-месячной профилактике ХСН не вызывало негативных коронарогенных, гемодинамических, ино-тропных или хронотропных эффектов.

Влияние курсовой терапии карведилолом, иАПФ эналаприлом в комплексе  с иммунокорректором полиоксидонием на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной ДФ сердца, отягощенной ХСН

Годовая терапия полиоксидонием больных подгруппы А2 уменьшала снижение Т-хелперной (CD3+/CD4+) и цитотоксической (CD3+/CD8+) субпопуляций Т-лимфоцитов и роста ИРИ (CD4+/CD8+), приближая показатели к значениям нормы. Оценка эффективности курсовой 6-, 12-месячной терапии у больных подгруппы В2 показала положительное влияние полиоксидония на динамику субпопуляционного состава Т-лимфоцитов. Через 6 месяцев терапии абсолютное количество CD3+/CD4+, CD3+/CD8+ клеток статистически значимо снижалось в сравнении с группой клинически здоровых доноров в 2,4 и 1,8 раза соответственно (р = 0,05); в 2,3 и 1,7 раза соответственно (р = 0,05) — через 12 месяцев лечения.

У больных подгруппы А2 с более тяжелыми клиническими симптомами (III ФК ХСН) исходный уровень IgA, ЦИК и аутоАТ к КЛ оказался статистически значимо повышенным в сравнении с показателями здоровых лиц в 2,9, 1,9 и 1,8 раза соответственно. При повторном исследовании спустя 12 месяцев после курсового лечения полиоксидонием установлено улучшение клинической симптоматики СН и КЖ, которому сопутствовала статистически значимая положительная динамика содержания IgA в сыворотке (в 2,4 раза) (р = 0,01).

У больных подгруппы В2 с наиболее тяжелым течением ХСН (IV ФК) исходные уровни IgA, ЦИК и аутоАТ к КЛ оказались статистически значимо наиболее высокими в сравнении со здоровыми лицами в 3,2, 2,2 и 2,4 раза (р = 0,01) соответственно. После 12 месяцев терапии наибольшее снижение достигалось у IgA, статистически значимо снизившегося в 1,8 раза по отношению к исходному уровню, но при этом все же превышавшего таковой у доноров (р = 0,01). Уровень аутоАТ к КЛ статистически значимо снизился на 29 % и по своим средним значениям (17,0 ± 3,3 МЕд/мл) приближался к значениям группы сравнения.

На фоне лечения полиоксидонием больных подгруппы А2 спустя год после курсового лечения некоторые гуморальные показатели претерпевали положительную динамику: содержание ИЛ-2, ИФ-a, ФНО-a снизилось в 1,4, 1,2 и 1,7 раза соответственно.

Исходный уровень цитокинов в крови больных подгруппы В2 с ХСН IV ФК оказался наиболее высоким по сравнению с первой подгруппой, имевшей ХСН III ФК. К окончанию 12-месячной курсовой терапии полиоксидонием в целом в обеих подгруппах произошло снижение содержания цитокинов (р = 0,05–0,01). Наибольшим оно было в отношении ИЛ-2 (в 1,2 раза), ИЛ-1a (в 1,4 раза), ИФ-a (в 1,3 раза). Однако уровень в крови ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-a, ФНО-a оставался статистически значимо повышенным (р = 0,05)в сравнении с группой доноров на 25,7, 18,8, 20 и 22 % соответственно.

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппах А2 и В2: 2 (15,4 %) (c2 = 1,66) и 1 пациент (16,7 %) (c2 = 1,15) соответственно на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (30,8 %) (c2 = 1,19) и 3 человек (50 %) (c2 = 0,53) соответственно.

Таким образом, установлено, что 6-, 12-месячная профилактическая комбинированная терапия новым иммунокорректором полиоксидонием приводит к улучшению клинической симптоматики, КЖ и уменьшает активацию аутоиммунного воспаления, понижая уровень содержания цитокинов, обеспечивает коррекцию инфекционного синдрома вторичного иммунодефицита. Применение иммунокорректора полиоксидония в комплексной терапии больных ИБС не только оправданно, но и может служить одним из средств патогенетической терапии ХСН у больных ИБС, перенесших ИМ. Вместе с тем для окончательного решения этих сложных в теоретическом отношении вопросов, представляющих большой интерес для клинической практики, необходимо проведение солидных, хорошо рандомизированных клинически контролируемых долгосрочных исследований.

Оценка влияния на клиническую симптоматику СН и иммунологические показатели крови 6-, 12-месячной терапии карведилолом в комбинации  с рекомбинантным ИЛ-2 у больных ИБС с ХСН

Иммуномодулятор rИЛ-2 способствовал значительному субъективному улучшению клинической симптоматики ИБС, проявившемуся снижением частоты приступов стенокардии, снижением суточной потребности в НТГ в обеих подгруппах соответственно на 75 и 57 % через 6 месяцев и на 85 и 76 % — через 12 месяцев.

У пациентов подгруппы А3 ФВ ЛЖ в среднем была 35,1 ± 4,2 %. Толерантность к физическим нагрузкам (ТФН) по результатам теста 6-минутной ходьбы в среднем достигала 248,0 ± 17,7; 119,8 ± 23,5 м в подгруппах А3, В3 соответственно и 25,2 ± 2,4 Вт по данным велоэргометрии (ВЭМ) в подгруппе А3. КЖ по обеим подгруппам было явно сниженным и по средним значениям составляло соответственно 52,7 ± 5,3, 70,5 ± 7,4 балла. У пациентов подгруппы В3 с ХСН IV ФК исходно регистрировалась тахикардия — 96,6 ± 4,3 уд/мин, превышая на 15 % ЧСС у пациентов группы А3.

В подгруппе А3 после 6-месячной комбинированной терапии суточная потребность в НТГ статистически значимо снизилась на 75 %, частота стенокардии уменьшилась на 67,6 % (р = 0,05). Через год проспективного наблюдения эти показатели статистически значимо снизились на 85 и 78,4 % от исходных данных (р = 0,01). ЧСС в покое к концу 6-го месяца терапии в среднем в подгруппе статистически значимо уменьшилась на 21,4 %, а еще через 6 месяцев — на 25 %, что было ниже исходных данных (р = 0,05). АДд при определенных вариациях колебалось в течение 12-месячного проспективного наблюдения в пределах физиологической нормы (р = 0,05). Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы статистически значимо повысилась на 21,9 и 57,3 % соответственно через 6 и 12 месяцев терапии (р < 0,05). Статистически значимый прирост ТФН по результатам ВЭМ составил 47 и 70,6 % через 6 и 12 месяцев соответственно, КЖ достоверно улучшалось на 24,5 и 39,6 % (р = 0,05). Внутрисердечная гемодинамика характеризовалась статистически значимым снижением конечнодиастолического размера (КДР) на 18,5 % (р = 0,05).

У больных подгруппы В3 через 6 месяцев терапии суточная потребность в НТГ статистически значимо уменьшалась на 57 % и на 76 % к исходу 12 месяцев (р = 0,05–0,01). Частота стенокардии статистически значимо снизилась на 55 и 74 % через 6 и 12 месяцев соответственно (р = 0,05). ЧСС статистически значимо снизилась на 30 % по отношению к исходному уровню (р = 0,05), достигнув к концу 12 месяцев терапии в среднем 68,0 ± 5,5 уд/мин. Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы статистически значимо возрастала на 69 % через 12 месяцев терапии (р = 0,05). КЖ улучшилось на 35 % к исходу 12 месяцев терапии (р = 0,05). Внутрисердечная гемодинамика характеризовалась существенным снижением КДР к концу 12 месяцев — на 22 % (р = 0,05).

Влияние 6-, 12-месячной терапии  карведилолом и иАПФ эналаприлом  в комплексе с рекомбинантным ИЛ-2  на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной дисфункцией сердца

При первоначальном исследовании пациенты подгруппы А3 имели статистически значимое снижение абсолютного количества CD3+/CD4+ и CD3+/CD8+ клеток (р = 0,05). Применение иммуномодулятора rИЛ-2 в течение 6-, 12-месячной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом привело к некоторому увеличению Т-хелперов (CD3+/CD4+) и цитотоксических (CD3+/CD8+) клеток. Прирост абсолютного количества CD3+/CD4+ клеток в подгруппе А3 к концу 12-месячного проспективного наблюдения составил 3,9 %; CD3+/CD8+ клеток — 10,5 %. Однако процентное соотношение прироста у больных подгруппы А3 не обеспечивало сокращения дефицита в относительных и абсолютных значениях субпопуляционного состава Т-лимфоцитов в сравнении с группой доноров.

Динамика показателей субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у пациентов подгруппы В3 после курсовой терапии rИЛ-2 отражала лишь тенденцию к улучшению. Так, абсолютные показатели CD3+/CD4+ клеток (353 ± 100) (р = 0,05) и CD3+/CD8+ клеток (350 ± 115) (р = 0,05) при исходном определении были статистически значимо сниженными по сравнению с группой доноров. Профилактическое назначение 4 курсов комбинированной терапии  rИЛ-2 позволило увеличить их количество на 6,6 и 16 % соответственно. Однако абсолютное количество CD3+/CD4+-клеток спустя год после начала иммуномодулирующей терапии сохранялось статистически значимо низким по сравнению с группой здоровых лиц (р = 0,05).

Применение rИЛ-2 у больных подгруппы А3 через 12 месяцев курсовой терапии стабилизировало фракции иммуноглобулинов сыворотки. Содержание IgA сыворотки у больных было статистически значимо выше в сравнении с группой доноров (5,8 ±  ± 1,2) (р  = 0,05). Исходно высокое значение аутоАТ к КЛ при 12-месячной курсовой терапии статистически значимо уменьшилось в подгруппе А3 в 1,1 раза (р = 0,05).

Исходно высокое (6,3 ± 1,2) содержание IgA отмечено у больных подгруппы В3 в сравнении с группой доноров (р = 0,05). Профилактическая 12-месячная терапия rИЛ-2 снизила содержание IgA в 1,7 раза, но его уровень оставался повышенным в 1,9 раза в сравнении с нормой. В этой подгруппе при первоначальном определении наблюдали статистически значимое повышение (р = 0,05) ЦИК и аутоАТ к КЛ (в среднем до 78 ± 11,2 усл.ед. и 24 ± 2,3 МЕ/мл соответственно) в сравнении с группой доноров. В динамике 12-месячной терапии содержание ЦИК и ­аутоАТ к КЛ снизилось в 1,4 и 1,5 раза соответственно, приближаясь к данным у больных группы сравнения, но при этом оставалось повышенным в 1,5 и 1,6 раза соответственно в сравнении с группой доноров.

Анализ исходных значений показал, что у пациентов обеих подгрупп имелось избыточное содержание цитокинов в крови (в частности, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a). При этом у больных подгруппы В3 отмечалось исходно статистически значимое повышение ИЛ-2 (92,0 ± 6,1), ИЛ-6 (56,0 ± 1,2), ИЛ-8 (58,0 ± 2,1), ФНО-a (29,4 ± 2,3) в сравнении с группой доноров (р = 0,05). Профилактическая 12-месячная терапия rИЛ-2 привела к снижению показателей цитокинового статуса. Так, ИЛ-2 снизился на 73 %, ИЛ-6 — на 38 %; ИЛ-8 — на 29 %; ФНО-a — на 50 %, однако их содержание оставалось статистически значимо высоким в сравнении с группой доноров (р = 0,05).

Пациенты подгруппы В3 имели исходно низкую ФВ ЛЖ и сниженную физическую толерантность, которые ассоциировались с повышенным содержанием цитокинов сыворотки в сравнении с группой доноров (р = 0,05). Через 6 месяцев комбинированной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с rИЛ-2 наблюдали статистически значимое (р = 0,05) снижение ИЛ-2 — на 22 %, ИЛ-8 — на 12 %, ФНО-a на 25 %. После годового курса лечения уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 оставались статистически значимо повышенными в сравнении с группой доноров на 77 и 129 % соответственно (р = 0,05).

К концу 12 месяцев проспективного наблюдения снизилось число больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппах А3 и В3: 2 (120 %) (c2 = 0,66) и 2 пациента (25 %) (c2 = 0,43) соответственно на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 3 (30 %) (c2 = 0,69) и 3 человек (37,5 %) (c2 = 1,83) соответственно.

Таким образом, установлено отсутствие негативных иммунных коронарогенных, гемодинамических эффектов у больных ИБС с ХСН при назначении терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с rИЛ-2. Препарат оказывал супрессивное влияние на уровень цитокинов сыворотки, способствуя тем самым коррекции иммунной недостаточности на фоне манифестирующей ХСН.

Для изучения временной зависимости случаев неблагополучного течения ХСН на фоне монотерапии карведилолом и в комбинированном лечении с иммунотропными препаратами — полиоксидонием и rИЛ-2 по отношению к группе сравнения в группах обследованных был проведен анализ выживаемости по Каплану — Мейеру, в котором комбинированная конечная точка включала летальные исходы от сердечно-сосудистых причин, развитие ИМ, мозговые инсульты.

В ходе исследования по результатам анализа выживаемости по Каплану — Мейеру выявлено различие в частоте комбинированной конечной точки в группе пациентов с ХСН на фоне монотерапии карведилолом — 23,1 % и при комбинированной терапии с rИЛ-2 — 24,4 %, с полиоксидонием — 19,5 %, по отношению к пациентам группы сравнения — 67,1 %. Результаты анализа свидетельствуют о повышении риска неблагоприятных клинических событий в группе сравнения на 44 % в сравнении с группой пациентов с ХСН на фоне монотерапии карведилолом, по сравнению с пациентами, принимавшими комбинированное лечение карведилолом с полиоксидонием на 47,6 % по сравнению с пациентами, принимавшими комбинированное лечение карведилолом с rИЛ-2, — 42,7 % (р = 0,01).

Оценка влияния 6-, 12-месячной  курсовой терапии суперселективным  b1-адреноблокатором c NO-модулирующим действием небивололом  на постинфарктное ремоделирование  левого желудочка у больных ИБС,  ассоциированной с СД типа 2

В подгруппе С1 исходно статистически значимое повышенное АДс (р = 0,001) к концу лечения снизилось на 17,5 % (р = 0,001), достигнув к концу терапии 132,0 ± 4,3 мм рт.ст., АДд снизилось на 10,5 % через 6 месяцев (р = 0,05) и на 11,6 % через 12 месяцев, потребность в НТГ снизилась на 51 % (р = 0,01).

Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались статистически значимым снижением конечносистолического объема (КСО) ЛЖ на 16,2 % через 6 месяцев и на 17,6 % через 12 месяцев (р = 0,05–0,01). Улучшилось состояние диастолической функции ЛЖ, в связи с чем пик Е/А достиг 1,0 ± 0,2, увеличившись на 25 %, однако оставался значимо сниженным в сравнении с донорами (р = 0,05). Показатели физической толерантности по результатам ВЭМ статистически значимо возросли на 11,2 и 19,1 % (р = 0,05), а по результатам теста 6-минутой ходьбы — на 26,8 и 31,3 % через 6 и 12 месяцев соответственно (р = 0,001) в сравнении с исходными данными в группе.

Оценка влияния 6-, 12-месячной курсовой терапии небивололом на показатели  углеводного и липидного обмена у больных ИБС, ассоциированной с СД типа 2

В подгруппе С1 исходно статистически значимо повышенный (р = 0,005) уровень общего холестерина (ОХС) через 6, 12 месяцев снизился на 9,5 и 14,3 %. Снижение статистически значимо повышенных в сравнении с донорами ТГ и ЛПНП (р = 0,05) через 12 месяцев произошло на 17,4 и 18,4 % соответственно. В связи с чем ИА статистически значимо уменьшился на 23,2 % через 6 месяцев (р = 0,001) и на 43,5 % — через 12 месяцев (р = 0,001) в сравнении с исходными показателями в группе и к концу лечения составил 3,9 усл.ед. Исходно статистически значимо повышенная базальная гликемия (р = 0,001) снизилась на 8,7 и 10,9 % соответственно через 6 и 12 месяцев, достигнув к концу наблюдения 8,2 ± 0,8 ммоль/л (р = 0,001), постпрандиальная гликемия (р = 0,001) — на 11,3 % через 6 месяцев и 13,2 % через 12 месяцев, составив 9,2 ± 0,9 ммоль/л, HbA1с (р = 0,05) к концу терапии уменьшился на 4,8 %, оставаясь статистически значимо повышенным в сравнении с донорами (р = 0,005–0,001).

Оценка влияния на иммунный статус  6-, 12-месячной курсовой терапии  небивололом у больных ИБС,  ассоциированной с СД типа 2

У больных подгруппы С1 наблюдался исходный статистически значимый умеренный лейкоцитоз (р = 0,05) в сравнении с группой клинически здоровых доноров. В то же время у этих больных обнаруживался дисбаланс пула активированных Т- и В-лимфоцитов со статистически значимым повышением Т-лимфоцитов (CD3+/HLA DR+ %) (р = 0,05) на фоне снижения В-лимфоцитов (CD3-/HLA DR+). По окончании лечения наблюдался абсолютный лимфоцитоз, статистически значимо увеличенный в сравнении с исходными значениями. Относительное (р = 0,005) и абсолютное (р = 0,001) количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA DR+) после лечения сохранялось статистически значимо повышенным в сравнении с нормой и с исходными данными в группе. Исходно сниженное абсолютное количество активированных В-клеток (CD3-/HLA DR+) в процессе 6,- 12-месячного проспективного наблюдения статистически значимо увеличилось на 81,5 и 139 % (р = 0,05) в сравнении с исходными данными в группе, соответствуя показателям доноров.

Исходно статистически значимо повышенное содержание IgA (p = 0,001), аутоАТ к КЛ (p = 0,001) в сравнении с группой доноров к концу годовой терапии небивололом достоверно уменьшалось на 39,7 (p = 0,001) и 10 % соответственно, оставаясь статистически значимо повышенным в 1,8 и 36 раз по сравнению с группой здоровых лиц (р = 0,01).

У больных подгруппы С1 исходный уровень цитокинов в крови оказался статистически значимо повышенным в сравнении с группой клинически здоровых доноров (р = 0,05–0,001). Наметившееся к 6 месяцам курсовой терапии небивололом снижение содержания цитокинов по окончании 12-месячного наблюдения было наибольшим в отношении ИЛ-1a (на 29,2 %), ИЛ-6 (на 32 %), ИЛ-8 (на 25 %), ФНО-a (на 23 %). При этом уровень в крови ИЛ-2 и ИЛ-8 оставался статистически значимо (р = 0,050–0,005) повышенным и по сравнению с группой доноров.

После проведенного лечения не наблюдалось прироста числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе С1: 6 (37,5 %) (c2 = 0,16 ) человек на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 9 пациентов (56,3 %)  (c2 = 0,15 ).

Таким образом, установлено, что суперселективный b1-адреноблокатор нового поколения с дополнительным No-модулирующим действием небиволол хорошо переносится пациентами, при длительной (12 мес.) курсовой терапии обеспечивает антигипертензивную коррекцию, предотвращая ишемическое и гемодинамическое ремоделирование сердца и улучшая метаболический профиль, прежде всего у больных ИБС с СД 2-го типа. Это позволяет рекомендовать более широкое использование небиволола в клинической практике для вторичной антиишемической, антигипертензивной и метаболической профилактики у больных ИБС с СД 2-го типа легкой и средней степени тяжести.

Новыми и оригинальными представляются факты умеренного иммуносупрессивного влияния небиволола, прежде всего у больных СД типа 2, проявившиеся умеренным снижением исходно повышенного уровня содержания в крови исследованных цитокинов: ИЛ-1a, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-a. Это позволяет надеяться на более широкое, успешное и безопасное применение небиволола у больных с СД 2-го типа с манифестирующими метаболическими нарушениями, АГ и ИБС, для длительной эффективной вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС, ассоциированной с СД типа 2.

Оценка влияния 6- и 12-месячной терапии небивололом в комбинации  с иммунокорректором полиоксидонием на постинфарктное ремоделирование ЛЖ, коронарную и сердечную недостаточность

Показатели АДс в подгруппе С2 исходно оказались статистически значимо выше и составили 155,0 ± 4,0 мм рт.ст. (p = 0,001). Через 12 месяцев терапии АДс статистически значимо снизилось на 12,3 % (p = 0,05), но оставалось повышенным в сравнении с группой здоровых лиц. КСО ЛЖ исходно составил 69,4 ± 7,0 и был статистически значимо выше, чем у доноров (p = 0,005), потребность в НТГ статистически значимо снизилась на 59 % (р = 0,001).

Показатели внутрисердечной гемодинамики, определенные методом ЭхоКГ, характеризовались статистически значимым снижением КСО — на 12,1 и 16,4 % соответственно через 6 и 12 месяцев (р = 0,05), соотношение пика Е/А статистически значимо увеличилось на 22,2 % через 6 месяцев и 33,3 % — через 12 месяцев (р = 0,05), отражая явный регресс  ДФ ЛЖ, но при этом они не достигали нормальных показателей. ТЗС ЛЖ уменьшилась на 12,5 % к концу 12 месяцев. Статистически значимый прирост ТФН по данным ВЭМ-пробы составил 7,6 и 14,8 %, по результатам теста 6-минутной ходьбы — на 45,2 и 58,5  % (р = 0,001) соответственно через 6 и 12 месяцев, однако физическая толерантность оставалась статистически значимо пониженной в сравнении с донорами (р = 0,010–0,005). Показатели КЖ к концу терапии существенно улучшились — на 37,8 % (р = 0,01) в сравнении с исходными данными.

Влияние 6- и 12-месячной  комбинированной терапии небивололом  с иммунокорректором полиоксидонием  на показатели углеводного и липидного обмена

Анализ липидного спектра в сыворотке крови у пациентов исходно указывал на явные проявления атерогенной дислипидемии. Диагностировалась исходно статистически значимая базальная (8,6 ± 0,8 ммоль/л; р = 0,001) и постпрандиальная гипергликемия (10,6 ± 0,6 ммоль/л; р = 0,001), с уровнем HbA1с  8,4 ± 1,3 % (р = 0,001). Курсовая терапия небивололом с полиоксидонием обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена. Так, статистически значимо снизился уровень ОХС через 6 месяцев на 19,4 %, а через 12 месяцев — на 23,9 % (р = 0,05), ИА — на 31,6 и 42,1 % соответственно (р = 0,05–0,01), в сравнении с исходными данными. Уровень базальной гликемии снизился к концу терапии на 3,5 %, постпрандиальной — на 12,3 %, HbA1с — на 7,1 %, однако эти показатели оставались статистически значимо повышенными в сравнении с донорами (р = 0,05-0,01).

Влияние 6- и 12-месячной  комбинированной терапии небивололом с иммунокорректором полиоксидонием на иммунологические показатели крови  у больных ИБС, ассоциированной  с СД типа 2

Исходно в подгруппе С2 наблюдался дисбаланс пула активированных Т- и В-лимфоцитов со статистически значимым повышением количества Т-лимфоцитов (CD3+/HLA DR+ %; р = 0,05) и снижением В-лимфоцитов (CD3-/HLA DR+; р < 0,05). Полугодовая терапия небивололом с полиоксидонием позволила статистически значимо уменьшить абсолютное (р = 0,01) количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA DR+) в 2,4 и 2,6 раза в сравнении с исходными значениями. Количество активированных В-лимфоцитов (CD3-/HLA DR+) продолжало снижаться в 1,2 и 1,3 раза в сравнении с исходными значениями и оставалось статистически значимо сниженным в сравнении с донорами (р = 0,05). При этом обнаружено статистически значимое повышение цитотоксических лимфоцитов (CD3+/CD8+) и снижение ИРИ в сравнении с донорами (р < 0,05–0,01). Положительное влияние небиволола с полиоксидонием на динамику субпопуляционного состава Т-лимфоцитов привело к статистически значимому снижению относительного количества CD3+/CD8+клеток на 22 % (р = 0,001) в сравнении с исходными данными, соответствуя значениям доноров. Динамика ИРИ претерпевала положительные изменения за 6-, 12-месячное наблюдение, статистически значимо увеличившись на 19 (р = 0,05) и 31 % (р = 0,005) соответственно в сравнении с исходными данными в группе, соответствуя значениям доноров.

Исходно статистически значимое увеличение содержание IgA (p = 0,001), аутоАТ к КЛ (p = 0,001) в сравнении с группой доноров к концу годовой терапии небивололом с полиоксидонием достоверно снижалось на 50 и 56 % соответственно (p = 0,001), оставаясь повышенным в 1,5 и 18 (р = 0,01) раз по сравнению с группой здоровых лиц. При этом IgG и ЦИК исходно оказались повышенными, после проведенной годовой терапии их содержание статистически значимо снизилось на 31 и 32 % соответственно (р = 0,05).

Установлено исходно повышенное более чем в 2 раза содержание в крови ИЛ-1a (74 ± 7,1 пкг/мл при норме 35,0 ± 1,5 пкг/мл; р = 0,05), ИЛ-2 — > 2,9 раза (88,0 ± 3,7 пкг/мл при норме 30,0 ± 1,2 пкг/мл; р = 0,01), ФНО-a — > 2,7 раза (28,0 ± 4,6 пкг/мл при норме 10,2 ± 3,4 пкг/мл) (р = 0,01), содержание ИЛ-6, ИЛ-8 превышало (р = 0,005) норму соответственно на 48,4 и 58,1 %.

Терапия небивололом с полиоксидонием по окончании 12-месячного наблюдения наибольшее статистически значимое супрессивное влияние оказала (р = 0,05) в отношении ФНО-a — на 46,4 %, ИЛ-1a, ИЛ-2 — на 39 %, ИЛ-6 — на 32,6 %, ИЛ-8 — на 30,6 %. Ни в одном случае применения полиоксидония нами не отмечено ни местных, ни общих побочных реакций в течение всего проспективного наблюдения. Следовательно, новый синтетический иммуномодулятор полиоксидоний является препаратом с широким спектром фармакологического действия. Он хорошо переносится, способствует восстановлению нарушенных звеньев иммунитета, тем самым корригируя вторичное иммунодефицитное состояние у больных ИБС с СД 2-го типа.

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе С2: 2 случая (c2 = 1,21) на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (36,4 %) (c2 = 1,49).

Таким образом, установлено, что 6-месячная комбинированная терапия небивололом с полиоксидонием снижала уровнь АДс и АДд, урежала ЧСС, уменьшала показатели ТЗС ЛЖ, КСО и КДО, улучшала показатель диастолической функции ЛЖ — пик Е/А. Физическая толерантность по тесту 6-минутной ходьбы и ВЭМ-пробы увеличилась, улучшилось КЖ. Терапия небивололом в комбинации с полиоксидонием умеренно уменьшала активацию аутоиммунного процесса, понижала уровень содержания в крови цитокинов, обеспечивая коррекцию инфекционного синдрома на фоне вторичного иммунодефицита. Препарат продемонстрировал свою метаболическую нейтральность, не ухудшив показатели липидного и углеводного обмена, а у больных с СД 2-го типа даже улучшив эти показатели, в частности снизился уровень ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и ИА, увеличился уровень ЛПВП, снизились показатели базальной и постпрандиальной гликемии в большей степени у больных с СД 2-го типа. Полученные данные свидетельствуют о том, что небиволол в комплексной терапии с полиоксидонием обладает явным позитивным иммуномодулирующим действием в отношении клеточного и гуморального звена иммунитета.

Оценка влияния 6- и 12-месячной терапии небивололом в комбинации  с рекомбинантным ИЛ-2  на постинфарктное ремоделирование ЛЖ у больных ИБС с СД типа 2

Через 6 месяцев терапии в подгруппе С3 исходно статистически значимо повышенное (р = 0,001) АДс снизилось на 9,7 %, через 12 месяцев — на 12,9 % (р = 0,05), АДд — на 12,7 и 13,8 % (р = 0,05), потребность в НТГ статистически значимо уменьшилась на 46 % (р = 0,01) в сравнении с исходными данными. Показатели внутрисердечной гемодинамики, оцененные методом ЭхоКГ, характеризовались уменьшением КСО на 5,6 и 9 % через 6 и 12 месяцев соответственно, но остались статистически значимо повышенными в сравнении с нормальными показателями (р = 0,005–0,001). Показатель Е/А в сравнении с исходными данными через 12 месяцев терапии увеличился на 22,2 %, но оставался статистически значимо повышенным в сравнении с нормой (р = 0,05). Статистически значимый прирост ТФН по данным ВЭМ-пробы составил 9,5 и 18,5 %, по результатам теста 6-минутной ходьбы — 51,4 и 60,3 % (р = 0,001) через 6 и 12 месяцев соответственно, но они по-прежнему были ниже, чем в группе здоровых лиц. КЖ статистически значимо улучшилось (р = 0,05) в сравнении с исходными данными.

Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии небивололом в комбинации  с рекомбинантным ИЛ-2 на показатели углеводного и липидного обмена

Анализ липидного спектра в сыворотке крови у пациентов исходно выявил явные проявления атерогенной дислипидемии со статистически значимым снижением содержания ХС ЛПВП (p = 0,05) на фоне увеличения ХС ЛПНП (p = 0,01) и ИА (p = 0,005) в сравнении с донорами.

Курсовая терапия небивололом с rИЛ-2 обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена. В частности, ОХС статистически значимо снижался на 12,5 и 14,3 % через 6 и 12 месяцев (р = 0,05), ИА — на 33,9 и 42,4 % (р = 0,05) в сравнении с исходными данными. Статистически значимо повышенный уровень базальной гликемии (р = 0,001) исходно снизился на 10,4 и 15,6 %, пост­прандиальной (р = 0,001) — на 8,5 и 11,3 %, Hb A1с (р = 0,05) — на 7,0 и 9,3 % соответственно через 6 и 12 месяцев, но в сравнении с группой здоровых лиц эти показатели оставались повышенными (р = 0,001).

Влияние 6- и 12-месячной терапии  небивололом с рекомбинантным ИЛ-2  на иммунологические показатели крови  у больных ИБС с СД 2-го типа

Исходно наблюдавшийся в подгруппе С3 статистически значимый лейкоцитоз (р = 0,05) на фоне статистически значимого дисбаланса пула активированных Т- и В-лимфоцитов с повышением уровня Т-лимфоцитов (CD3+/HLA DR+; р = 0,005) и снижением В-лимфоцитов (CD3-/HLA DR+; р = 0,05) после полугодовой терапии небивололом с rИЛ-2 снизился на 17,6 %. Относительное (р = 0,05) и абсолютное (р = 0,01) количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA DR+) после лечения статистически значимо снизилось в 2,1 и 2,5 раза в сравнении с исходными значениями. Количество активированных В-лимфоцитов (CD3-/HLA DR+) также снизилось в 1,2 и 1,3 раза в сравнении с исходными значениями, оставаясь статистически значимо сниженным в сравнении с нормой (р = 0,05).

Обнаружено статистически значимое повышение цитотоксических лимфоцитов (CD3+/CD8+; р = 0,005) и снижение ИРИ (р = 0,05) в сравнении с донорами. Положительное влияние небиволола с rИЛ-2 на динамику субпопуляционного состава Т-лимфоцитов привело к постепенному снижению относительного и абсолютного количества CD3+/CD8 + клеток на 32 (р = 0,001) и 43,7 % (р = 0,05) соответственно в сравнении с исходными данными в группе, соответствуя значениям доноров. Динамика ИРИ претерпевала положительные изменения в течение 12-месячного наблюдения, статистически значимо увеличившись на 33,3 % (р = 0,005) в сравнении с исходными данными в группе, соответствуя значениям доноров.

Исходно статистически значимо повышенное содержание IgA (p = 0,001), аутоАТ к КЛ (p = 0,001) в сравнении с группой доноров (в 3 и 42 раза) к концу годовой терапии небивололом с rИЛ-2 уменьшилось на 52,5 и 34 % соответственно (p = 0,001), оставаясь повышенным в 1,4 и 1,5 (р = 0,001) раза по сравнению с группой здоровых лиц.

У больных определялось статистически значимое избыточное содержание в крови исследованных цитокинов, за исключением ИФ-a. Доминировало содержание ИЛ-2 и ФНО-a, составив по своим средним значениям 86,0 ± 3,3 и 29,0 ± 3,5 пкг/мл, фактически в 2 раза статистически значимо превышая (p = 0,001) норму. Уровни ИЛ-1a (72 ± 8 пкг/мл), ИЛ-6 (44,0 ± 3,9 пкг/мл), ИЛ-8 (49 ± 8 пкг/мл) были статистически значимо выше (p = 0,05) соответствующих показателей — на 205,7, 142 и 158 % соответственно. Терапия небивололом с rИЛ-2 по окончании 12-месячного наблюдения наибольшее статистически значимое влияние оказала (р = 0,005) в отношении ФНО-a — на 58,6 %, ИЛ-1a — на 40 %, ИЛ-2 — на 38,4 %, ИЛ-6 — на 31,8 %, ИЛ-8 — на 32,7 %.

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе С3: 3 (25 %; c2 = 0,43) на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (33,3 %; c2 = 0,97).

Резюмируя представленные данные, особо следует подчеркнуть, что исследование тонких механизмов патогенетических взаимосвязей между специфическими нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и нарушениями нейрогуморальной регуляции с позиции новых теоретических представлений имеет исключительно важное значение для правильного понимания факторов инициации, прогрессирования и регресса СН, а также для разработки и совершенствования эффективных, безопасных методов лечения и вторичной профилактики этой тяжелой патологии. Использованный для этих целей rИЛ-2 оказался препаратом с достаточно широким фармакологическим спектром действия, безвредным, с хорошей переносимостью и способностью восстанавливать нарушенные звенья иммунитета. Отмечено супрессивное влияние rИЛ-2 на уровень в крови цитокинов и ЦИК. Все эти свойства rИЛ-2 указывают на перспективность его использования в кардиологической практике для коррекции инфекционного синдрома на фоне вторичного иммунодефицитного состояния при ИБС, ассоциированной с ХСН. Таким образом, установлено, что 6- и 12-месячная комбинированная терапия небивололом с rИЛ-2 снижает уровень АДс и АДд, уменьшает ТЗС ЛЖ и КСО, улучшает показатели диастолической функции ЛЖ — пика Е/А. Физическая толерантность по тесту 6-минутной ходьбы и ВЭМ-пробы увеличилась. Препарат продемонстрировал свою метаболическую нейтральность, не ухудшив показатели липидного и углеводного обмена, а у больных с СД 2-го типа улучшив эти показатели, в частности, снизился уровень ТГ, увеличился уровень ЛПВП, снизились показатели базальной и постпрандиальной гликемии.

В ходе исследования по результатам анализа выживаемости по Каплану — Мейеру выявлено различие в частоте комбинированной конечной точки в группе пациентов с ХСН на фоне монотерапии небивололом — 46,7 % и при комбинированной терапии с rИЛ-2 — 33,3 %; с полиоксидонием — 35,3 %, по отношению к пациентам группы сравнения — 67,1 %. Результаты анализа свидетельствуют о повышении риска неблагоприятных клинических событий в группе сравнения на 20,4 % в сравнении с группой пациентов с ХСН на фоне монотерапии небивололом по сравнению с пациентами, принимавшими комбинированное лечение небивололом с полиоксидонием, на 31,8 %, по сравнению с пациентами, принимавшими комбинированное лечение небивололом с rИЛ-2, — на 33,8 % (p = 0,01). Наибольшая частота неблагоприятных исходов в обеих группах приходится на сроки от 6 до 10 месяцев.

Сравнивая статистическую значимость повышенного риска наступления неблагоприятных клинических событий у больных ХСН на фоне монотерапии небивололом и в комбинации с иммунотропными препаратами (полиоксидонием, rИЛ-2) с группой сравнения, установили максимальную частоту комбинированной конечной точки по отношению к группе сравнения и группе пациентов, принимавших небиволол в монотерапии. Риск таковых в группах пациентов с монотерапией небивололом или небивололом в комбинации с rИЛ-2 в 1,7 раза меньше, а в сравнении с группами, принимавшими монотерапию небивололом или в комбинации небиволола с полиоксидонием, — в 2,1 раза.

Оценка влияния 6- и 12-месячной курсовой терапии блокатором АТ1-рецепторов  лозартаном в комбинации  с иммунотропными препаратами  на постинфарктное ремоделирование  левого желудочка у больных СД типа 2

В подгруппе D1 исходно статистически значимо повышенное АДс (р = 0,001) снизилось через 6 месяцев на 14,6 % (до 135 ± 5,7; р = 0,05), через год наблюдения — на 16,5 % (р = 0,01), потребность в НТГ статистически значимо снизилась на 56 % (р = 0,01) к концу лечения в сравнении с исходными данными. Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались уменьшением исходно статистически значимо повышенных КСР ЛЖ (р = 0,005) через 12 месяцев на 11,9 %, составив 3,7 ± 0,3 см, и уровня КСО ЛЖ (р = 0,05) — на 4,9 %, составив к концу лечения 59,0 ± 3,3 мл. Статистически значимо улучшилось состояние ДФ ЛЖ, в связи с чем исходно сниженный (р = 0,001) пик Е/А достиг 1,2 ± 0,1, увеличившись на 33,3 % через 6 и 12 месяцев (р = 0,05) в сравнении с исходными показателями в группе, но все же оставался повышенным в сравнении с группой доноров (р = 0,01). Показатели физической толерантности по результатам ВЭМ статистически значимо увеличились на 13,8 и 19,6 % через 6 и 12 месяцев лечения (р = 0,05–0,01) в сравнении с исходными данными, превышая показатели нормы (р = 0,005), а по результатам теста 6-минутой ходьбы ТФН возросла на 31,6 и 35,5 % через 6 и 12 месяцев (р = 0,05), тем не менее не достигнув показателей группы доноров (р = 0,05).

Оценка влияния 6-, 12-месячной курсовой терапии лозартаном на показатели  углеводного и липидного обмена у больных ИБС, ассоциированной с СД типа 2

Анализ липидного спектра сыворотки крови у пациентов исходно показал явные проявления атерогенной дислипидемии, которые выражались в статистически значимой гиперхолестеринемии (6,1 ± 0,3 ммоль/л; р = 0,001), умеренной гипертриглицеридемии (2,4 ± 0,1 ммоль/л; р = 0,005), со снижением антиатерогенного ХС ЛПВП до 0,8 ± 0,1 ммоль/л (р = 0,001). Этому также сопутствовали нарушения углеводного обмена: диагностировалась исходно базальная гликемия — 9,0 ± 0,8 ммоль/л (р = 0,001) с пост­прандиальной гипергликемией (8,6 ± 0,7 ммоль/л; р = 0,005). При этом уровень HbA1c достигал 8,1 ± 0,7 % (р = 0,01). Уровень общего ХС снизился на 8,2 и 9,9 %, ТГ — на 20,8 и 25,0 % (р = 0,005; р = 0,05), в связи с чем ИА (р = 0,001) статистически значимо уменьшился на 30,3 и 39,4 %, составив к концу лечения 4,0 ± 0,3 усл.ед.  (р = 0,001), оставаясь повышенным в сравнении с донорами (р = 0,05).

Исходно статистически значимо повышенная базальная гликемия (р = 0,001) снизилась на 11,1 и 12,2 % через 6–12 месяцев соответственно, достигнув к концу наблюдения — 7,9 ± 0,4 ммоль/л (р = 0,001), постпрандиальная гликемия (р = 0,005) снизилась на 11,3 и на 13,2 % соответственно через 6 и 12 месяцев терапии, HbA1c (р = 0,01) — на 12 % через 6 месяцев и на 13,3 % через 12 месяцев, составив к концу терапии 7,2 ± 0,4 (р = 0,05) и оставаясь повышенными в сравнении с группой клинически здоровых лиц (р = 0,050–0,001).

Оценка влияния на иммунный статус  6- и 12-месячной курсовой терапии  лозартаном у больных СД типа 2,  ассоциированным с ИБС

У больных подгруппы D1 наблюдался исходный статистически значимый лейкоцитоз (р = 0,05) в сравнении с группой клинически здоровых доноров. Полугодовая терапия лозартаном привела к уменьшению лейкоцитоза. Абсолютный лимфоцитоз статистически значимо снизился через 12 месяцев лечения в сравнении с исходными данными (р = 0,001). Наблюдавшийся статистически значимый прирост через полгода терапии абсолютного количества В-клеток (CD19/20+) (р = 0,05) на 46,6 % к концу лечения снизился на 14,6 %, соответствуя нормальным значениям.

Исходно статистически значимо повышенное относительное и абсолютное (р = 0,001) количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA DR+) после годового лечения увеличилось на 114 и 64 % соответственно (р = 0,01) в сравнении с исходными значениями и сохранялось достоверно повышенным в сравнении с нормой (р = 0,01).

Нами обнаружено исходное статистически значимое увеличение со стороны цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов (CD3+/8+; р = 0,05), которое после проведенной терапии несколько снизилось по относительным значениям в сравнении с исходными данными, приближаясь к нормальному распределению. Положительное влияние лозартана на динамику исходно сниженного ИРИ (р = 0,05) привело к его приросту на 40 %, что приблизило к показателям нормального распределения.

Исходно повышенное содержание IgA (p = 0,001), АутоАТ к КЛ (p = 0,001) в сравнении с группой доноров к концу годовой терапии статистически значимо уменьшилось на 42 (p = 0,001) и 23,8 % (p = 0,05) соответственно, оставаясь повышенным в 1,8 и 32 раза по сравнению с группой здоровых лиц (р = 0,005–0,001).

У больных подгруппы D1 исходный уровень цитокинов в крови оказался явно повышенным в сравнении с группой клинически здоровых доноров (р = 0,050–0,001). Наметившееся к 6 месяцам курсовой терапии лозартаном снижение содержания цитокинов в крови по окончании 12-месячной терапии было наибольшим в отношении ФНО-a (на 30 %; р = 0,05) и ИЛ-2 (на 32 %; р = 0,001). При этом уровень в крови ИЛ-6 оставался повышенным (р = 0,05) по сравнению с группой доноров.

После проведенного лечения не наблюдалось прироста числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе D1: 4 (c2 = 0,14) человека на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 7 пациентов (c2 = 0,11).

Таким образом, установлено, что 6-месячная комбинированная терапия лозартаном приводила к хорошему гипотензивному эффекту, улучшала показатели внутрисердечной гемодинамики, обеспечивая регресс диастолической ДФ ЛЖ, в связи с чем соотношение пика Е/А увеличивалось на 33,3 % через 6 и 12 месяцев (р = 0,05) в сравнении с исходными показателями. Этому сопутствовало повышение ТФН на 19,6 %, а по результатам теста 6-минутной ходьбы — на 35,5 %, а также позитивное влияние на липидный спектр крови и углеводный обмен с умеренным уменьшением активации аутоиммунного процесса и понижением уровня содержания цитокинов в крови.

Оценка влияния 6- и 12-месячной терапии блокатором АТ1-рецепторов лозартаном  в комбинации с иммунокорректором  полиоксидонием на постинфарктное  ремоделирование ЛЖ, ассоциированного с СД типа 2

В подгруппе D2 исходно статистически значимо повышенное АДс (р = 0,001) через 6 месяцев терапии статистически значимо снизилось на 12,3 %, через 12 месяцев — до 136,0 ± 6,2 (р = 0,05), потребность в НТГ статистически значимо уменьшилась на 54 % (р = 0,01) к концу лечения в сравнении с исходными данными. Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались уменьшением к концу лечения исходно статистически значимо увеличенного КСО ЛЖ (р = 0,005) на 16,4 %. ТЗСЛЖ уменьшилась на 12,5 и на 18,8 % (р = 0,05; р = 0,01) через 6 и 12 месяцев лечения соответственно. Улучшилось состояние диастолической функции ЛЖ, в связи с чем значимо сниженный пик Е/А достиг 1,2 ± 0,1 усл.ед. (р = 0,001), увеличившись на 33,3 % через 12 месяцев, оставаясь существенно сниженным (р = 0,01) в сравнении с показателями здоровых лиц.

Показатели ТФН по результатам ВЭМ значимо возросли на 7,6 % через 6 месяцев и на 25 % — через 12 месяцев лечения (р = 0,05) в сравнении с группой доноров и исходными данными (р = 0,05), а по результатам теста 6-минутой ходьбы — улучшились на 45,2 % через 6 месяцев и на 58,2 % — через 12 месяцев (р = 0,001), при этом не достигнув показателей группы доноров.

Влияние 6- и 12-месячной терапии  блокатором АТ1-рецепторов лозартаном  в комбинации с иммунокорректором  полиоксидонием на показатели  углеводного и липидного обмена

Курсовая комбинированная терапия лозартаном с полиоксидонием обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена. В частности, на 19,4 % статистически значимо снизился уровень ОХС через 6 месяцев и на 22,4 % — через 12 месяцев терапии (р = 0,05), ЛПНП — на 17,5 и 15,4 % через 6 и 12 месяцев, что привело к статистически значимому снижению ИА — на 31,6 % через 6 месяцев и на 42,1 % — через 12 месяцев (р = 0,001).

Влияние 6-, 12-месячной терапии  блокатором АТ1-ангиотензиновых  рецепторов лозартаном в комбинации  с иммунокорректором полиоксидонием  на иммунологические показатели крови  у больных ИБС с СД 2-го типа

Исходно в подгруппе D2 наблюдался статистически значимый лейкоцитоз — 7680 ± 420 кл/мкл (р = 0,05) на фоне статистически значимого снижения абсолютного количества активированных В-клеток (CD3-/ HLA DR+; р = 0,05), отмечалось статистически значимое повышение абсолютного количества активированных Т-лимфоцитов (CD3+/HLA DR+ %; р = 0,01) в сравнении с группой клинически здоровых лиц. Комбинированная терапия лозартаном с полиоксидонием сопровождалась уменьшением лейкоцитоза через год наблюдения на 10,2 %. Исходно повышенное абсолютное количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA DR+; р = 0,01) после лечения уменьшилось на 34 %, а количество активированных В-лимфоцитов (CD3-/HLA DR+; р = 0,05) увеличилось на 2,2 % в сравнении с исходным уровнем.

Обнаружено исходное статистически значимое увеличение со стороны цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов (CD3+/8+; р = 0,01), которая уменьшилась по относительным и абсолютным значениям после проведенной терапии в сравнении с исходными данными (р = 0,001) и приблизилась к нормальному распределению. Исходно сниженный иммунореактивный инсулин (ИРИ) (р = 0,05) при данной терапии увеличился на 11 %, приблизившись к показателям нормального распределения.

Исходное содержание IgA (p = 0,001), аутоАТ к КЛ (p = 0,001) статистически значимо было повышено в сравнении с группой доноров. К концу годовой терапии данными препаратами их уровень статистически значимо уменьшился на 59,4 и 63,6 % соответственно (p = 0,001).

Исходно высокое содержание цитокинов в крови установлено у больных подгруппы D2: статистически значимо повышено более чем в 2 раза содержание ИЛ-1a, (72 ± 7,3 пкг/мл при норме 35,0 ± 1,5 пкг/мл;  р = 0,01), ИЛ-2 — > 2,9 раза (86,0 ± 3,1 пкг/мл при норме 30,0 ± 1,2 пкг/мл; р = 0,001), ФНО-a — > 2,7 раза  (31,0 ± 3,8 пкг/мл при норме 10,2 ± 3,4 пкг/мл; р = 0,001), а ИЛ-6 (р = 0,005), ИЛ-8 превышали (р = 0,001) норму соответственно на 48,4 и 54,8 %.

Комбинированная терапия лозартаном с полиоксидонием по окончании 12-месячного наблюдения сопровождалась супрессивным влиянием (р = 0,005) в отношении ФНО-a — на 51,6 %, ИЛ-2 — на 47,7 %, ИЛ-6 — на 37 %, ИЛ-1a, ИЛ-8 — на 33,3 %. Наряду с этим произошло умеренно выраженное снижение для ИФ-a — на 14,7 %.

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе  D2: 2 (c2 = 1,51) на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (c2 = 2,02).

Ни в одном случае применения полиоксидония не отмечено ни местных, ни общих побочных реакций в течение всего проспективного наблюдения. Следовательно, новый синтетический иммуномодулятор полиоксидоний является препаратом с широким спектром фармакологического действия. Он хорошо переносится, способствует восстановлению нарушенных звеньев иммунитета, тем самым обеспечивая коррекцию вторичного иммунодефицитного состояния на фоне инфекционного синдрома у больных ИБС с СД 2-го типа.

Таким образом, установлено, что 6- и 12-месячная комбинированная терапия лозартаном с полиоксидонием обеспечивала контроль уровня АДс, регресс гипертрофии ЛЖ, в частности ТЗС ЛЖ, КСО, улучшала диастолическую функцию ЛЖ путем увеличения пика Е/А. Физическая толерантность по тесту 6-минутной ходьбы и ВЭМ-пробы существенно увеличилась, сопровождаясь улучшением КЖ. Терапия лозартаном в комбинации с полиоксидонием способствовала умеренному уменьшению активации аутоиммунного процесса, понижая уровень содержания цитокинов в сыворотке крови. Препарат продемонстрировал свою метаболическую нейтральность, в частности в отношении ОХС, ХС ЛПНП и ИА.

Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ1-рецепторов лозартаном  в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2  на постинфарктное ремоделирование ЛЖ и симптомы коронарной и СН

Исходно статистически значимо повышенный уровень АДс (р = 0,001) через 12 месяцев терапии в подгруппе D3 снизился на 13,6 %, АДд — на 13,8 % (р = 0,05), потребность в НТГ — на 59 % (р < 0,01) в сравнении с исходными данными. Показатели внутрисердечной гемодинамики по данным ЭхоКГ характеризовались уменьшением исходно статистически значимо повышенного (р = 0,001) КСО на 11 % через 12 месяцев терапии, но он остался повышенным в сравнении с нормой (р = 0,005). Показатель Е/А в сравнении с исходными данными повысился на 33,3 % к концу терапии, оставаясь повышенным в сравнении с нормой (р = 0,01). Прирост ТФН по данным ВЭМ-пробы достигал 9,5 и 28,7 % (р = 0,01), по результатам теста 6-минутной ходьбы — на 51,4 и 61 % (р = 0,001) через 6 и 12 месяцев терапии, но она оставалась ниже, чем в группе здоровых лиц. Показатели КЖ статистически значимо улучшились на 24,5 % в сравнении с исходными данными (р = 0,01).

Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ1-рецепторов лозартаном  в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2  на показатели углеводного и липидного обмена у больных ИБС с СД 2-го типа

Анализ липидного спектра в сыворотке крови у пациентов исходно выявил явные признаки атерогенной дислипидемии. Уровень ОХС исходно в данной подгруппе составил 5,6 ± 0,2 ммоль/л (р = 0,001), ХС ЛПНП — 3,7 ± 0,3 ммоль/л (р = 0,01), ХС ЛПВП — 0,8 ± 0,2 ммоль/л (р = 0,05), ИА — 5,9 ± 0,8 усл.ед (р = 0,001), статистически значимо превышая показатели доноров. Диагностировалась исходно статистически значимая базальная (7,6 ± 0,5 ммоль/л; р = 0,001) и постпрандиальная (10,6 ± 0,6 ммоль/л; р = 0,001) гипергликемия с уровнем HbA1с  7,5 ± 1,0 %. Курсовая терапия лозартаном с rИЛ-2 обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена. В частности, уровень ОХС статистически значимо снизился на 12,5 % через 6 месяцев (р = 0,05) и на 14,3 % (р = 0,05) — через 12 месяцев, уровень ХС ЛПНП через 6 месяцев снизился на 13,5 и на 18,9 % — через 12 месяцев, а показатель ЛПВП повысился на 25 и 37,5 % через 6 и 12 месяцев терапии. К концу проспективного наблюдения уровень ИА существенно снизился — на 42,4 %. Уровень базальной гликемии снизился на 5,3 и 9,2 % (р = 0,005), постпрандиальной — на 8,5 и 10,4 % (р = 0,001), HbA1с — на 6,7 и 9,3 % (р = 0,05), но в сравнении со здоровыми лицами показатели оставались статистически значимо повышенными.

Оценка влияния 6- и 12-месячной терапии блокатором АТ1-ангиотензиновых  рецепторов лозартаном в комбинации  с рекомбинантным ИЛ-2  на иммунологические показатели крови  у больных ИБС с СД 2-го типа

Исходно наблюдавшийся в подгруппе D3 умеренный лейкоцитоз (р = 0,05) снизился на фоне дисбаланса пула активированных Т- и В-лимфоцитов, при этом уровень активированных Т-лимфоцитов (CD3+/HLA DR+; р = 0,001) после годовой терапии лозартаном с rИЛ-2 повысился. Содержание В-клеток (CD19/20+) статистически значимо уменьшилось на 33,5 % (р = 0,01) в сравнении с исходными данными, соответствуя значениям доноров. Относительное и абсолютное (р = 0,001) количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA DR+) после лечения снизилось в 2,3 и 2,7 раза в сравнении с исходными значениями (р = 0,001). Количество активированных В-лимфоцитов (CD3-/HLA DR+) также снизилось в 1,1 и 1,3 раза в сравнении с исходными значениями, оставаясь статистически значимо низким в сравнении с донорами (р = 0,05).

Нами обнаружено статистически значимое повышение цитотоксических лимфоцитов (CD3+/CD8+) и снижение ИРИ в сравнении с донорами (р = 0,05). Положительное влияние лозартана с rИЛ-2 на динамику субпопуляционного состава Т-лимфоцитов привело к постепенному статистически значимому снижению относительного и абсолютного количества CD3+/CD8+-клеток на 18,4 (р = 0,005) и 36,9 % (р = 0,001) соответственно в сравнении с исходными данными в группе, соответствуя значениям доноров. Динамика ИРИ претерпела положительные изменения за 12-месячное наблюдение, увеличившись на 11 % в сравнении с исходными данными, соответствуя значениям доноров. Исходно статистически значимо высокое содержание IgA (p = 0,001), аутоАТ к КЛ (p = 0,001) в сравнении с группой доноров (в 3,3 и 4,6 раза) к концу годовой терапии лозартаном с rИЛ-2 уменьшилось на 62,0 и 69,6 % соответственно (p = 0,001), оставаясь повышенным в 1,4 и 14,0 (р = 0,001) раза по сравнению с группой здоровых лиц. Исходно повышенное содержание IgG (р = 0,05) и ЦИК после проведенной годовой терапии снизилось на 38,9 и 35,6 % соответственно (р = 0,05).

У больных определялось статистически значимое избыточное содержание в крови всех исследованных цитокинов (р = 0,050–0,001). Доминировало содержание ИЛ-2 и ФНО-a, что составило по своим средним значениям 86,0 ± 6,1 и 36,0 ± 3,3 пкг/мл, фактически в 2 раза статистически значимо превышая (p = 0,001) норму. Уровни ИЛ-1a (74,0 ± 8,3 пкг/мл), ИЛ-6 (48,0 ± 3,2 пкг/мл),  ИЛ-8 (49,0 ± 3,6 пкг/мл) были статистически значимо выше (p = 0,050–0,001) соответствующих показателей — на 111,4, 54,8 и 58,1 %.

Терапия лозартаном с rИЛ-2 по окончании 12-месячного наблюдения наибольшее статистически значимое супрессивное влияние оказала (р = 0,001) в отношении ФНО-a — на 63,9 %, ИЛ-2 — на 53,5 %, ИЛ-1a — на 44,6 %, ИЛ-6 — на 37,5 %, ИЛ-8 — на 38,8 %.

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе D3: 3 (c2 = 0,87) на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (c2 = 1,65).

Резюмируя представленные данные, особо следует подчеркнуть, что исследование тонких патогенетических механизмов взаимосвязей между специфическими нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и нарушениями нейрогуморальной регуляции с позиции новых теоретических представлений имеет исключительно важное значение для правильного понимания факторов инициации, прогрессирования и регресса СН, а также для разработки и совершенствования эффективных, безопасных методов лечения и вторичной профилактики этой тяжелой патологии. Использованный для этих целей rИЛ-2 оказался препаратом с достаточно широким фармакологическим спектром действия, безопасным, с хорошей переносимостью и способностью восстанавливать нарушенные звенья иммунитета. Все эти свойства rИЛ-2 указывают на перспективность его использования в кардиологической практике для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний на фоне ИБС, ассоциированной с ХСН. Установлено, что 12-месячная комбинированная терапия специфическим блокатором АТ1-рецепторов к АII лозартаном с rИЛ-2 снижает уровень АДс и АДд, уменьшает КСО, обеспечивает регресс диастолической функции ЛЖ. Этому способствует увеличение физической толерантности как по тесту 6-минутной ходьбы, так и по ВЭМ-пробам. Препарат продемонстрировал свою метаболическую нейтральность, не ухудшив показатели липидного и углеводного обмена, в частности сопровождался снижением уровеня ОХС, увеличением уровня антиатерогенного холестерина, ЛПВП, нормализацией базальной и постпрандиальной гликемии. Препарат в большей степени оказывал супрессивное влияние на уровень цитокинов сыворотки, что способствовало коррекции иммунной недостаточ- ности.

В ходе исследования по результатам анализа выживаемости по Каплану — Мейеру выявлено различие в частоте комбинированной конечной точки в группе пациентов с ХСН на фоне монотерапии лозартаном — 36,4 % и при комбинированной терапии с rИЛ-2 — 31,6 %, с полиоксидонием — 27,8 % по отношению к пациентам группы сравнения — 67,1 %. Наибольшая частота неблагоприятных исходов в обеих группах приходится на сроки от 7 до 11 месяцев. Результаты анализа свидетельствуют о повышении риска неблагоприятных клинических событий в группе сравнения на 30,7 % в сравнении с группой пациентов с ХСН на фоне монотерапии лозартаном по сравнению с пациентами, принимавшими комбинированное лечение лозартаном с полиоксидонием, — на 39,3 %, по сравнению с пациентами, принимавшими комбинированное лечение лозартаном с rИЛ-2, — на 35,5 % (р = 0,01).

Сравнивая статистическую значимость повышенного риска наступления неблагоприятных клинических событий у больных ХСН на фоне монотерапии лозартаном и в комбинации с иммунотропными препаратами (полиоксидонием, rИЛ-2) по отношению к группе сравнения, установили максимальную частоту комбинированной конечной точки по отношению к группе сравнения и группе пациентов, принимавших лозартан в монотерапии. Риск таковых в группах пациентов с монотерапией лозартаном или лозартаном в комбинации с rИЛ-2 в 2,7 раза меньше в сравнении с группами, принимавшими монотерапию лозартаном, или в комбинации лозартана с полиоксидонием — в 1,3 раза.

Эндотелиальная дисфункция  и иммунометаболические нарушения  у больных ИБС с ХСН на фоне СД типа 2. Возможности их медикаментозной  коррекции в процессе 12-месячного  проспективного наблюдения

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, являлась оценка влияния терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном на ЭД, показатели липидного, углеводного обмена и цитокиновый статус в процессе открытого, клинически контролируемого 12-месячного проспективного исследования у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с II–III ФК ХСН (по NYHA), отягощенной СД типа 2.

Обследовано 15 больных (подгруппа А1), перенесших ИМ, в возрасте 54,7 ± 5,1 года с ХСН III ФК и  ФВ ЛЖ менее 40 % (в среднем 32,5 ± 3,9 %), которым назначался карведилол в комплексной терапии с иАПФ эналаприлом. Проанализировано 30 больных (подгруппа С1) ИБС, ассоциированной с II–III ФК ХСН, отягощенной СД типа 2, все лица мужского пола в возрасте 48–60 лет (в среднем 54,1 ± 5,6 года), принимавшие в комплексном лечении небиволол. В подгруппе D1 обследовано 22 больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с II–III ФК ХСН, отягощенной СД типа 2, возраст которых колебался от 51 до 58 лет, преобладали мужчины — 63,6 %.

Для получения более надежных научно обоснованных результатов нами рассчитывалась чувствительность ПА к изменениям механического стимула — напряжения сдвига на эндотелий. С введением физиологического понятия чувствительности плечевой артерии к изменению напряжения сдвига на эндотелий появилась возможность количественно оценивать динамику эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), в основном от 2 переменных функций — скорости кровотока и изменения диаметра артерии.

Тщательный количественный анализ состояния функции эндотелия под влиянием терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном в процессе 12-месячной профилактической терапии позволил выявить положительную роль таковых в эволюции ЭД. Возможным механизмом регресса дисфункции эндотелия, на наш взгляд, является улучшение экспрессии эндотелиальной синтазы с восстановлением продукции ингибированного NO. В процессе 12-месячного проспективного наблюдения отмечена отчетливая реверсия ЭД ПА, ассоциированной с дефектом эндотелийзависимой вазодилатации у больных ИБС, ассоциированной с II–III ФК ХСН, отягощенной СД типа 2. При этом терапия в течение 12 месяцев карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном существенно влияла на эндотелийнезависимую вазодилатирующую активность ПА.

Полученные в нашем исследовании данные демонстрируют позитивное влияние комбинированной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном на регресс симптомов ХСН, улучшение показателей внутрисердечной и системной гемодинамики, КЖ, а пониженный уровень содержания цитокинов в крови значительно корригировал метаболические нарушения у больных с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с ХСН II–III ФК (по NYHA), отягощенной СД типа 2.

Выводы

1. У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (II — III ФК по NYHA) диагностируется повышение провоспалительных цитокинов: ИЛ-1a — на 60 %, ИЛ-2 — на 280 %, ИЛ-6 — на 180 %, ИЛ-8 — на 180 %, ФНО-a — на 78 %. У больных ИБС, отягощенной СД типа 2, установлено статистически значимое увеличение (р = 0,050–0,001) IgA, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ и повышение содержания цитокинов в крови в сравнении с донорами.

2. Установлено, что 12-месячная терапия карведилолом в дозе 19,6 ± 5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10 мг/сут безопасна и эффективна у больных ИБС с тяжелой ХСН и со сниженной  ФВ ЛЖ (19,0 ± 3,1 %). Она обеспечивала регресс клинической симптоматики СН, способствовала уменьшению ремоделирования и увеличению ФВ ЛЖ на 7,4 %, а также статистически значимому (р = 0,05) увеличению ТФН — на 39 %, улучшению КЖ на 23 %, снижению риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий на 44 %.

3. Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и эналаприлом в индивидуально подобранных дозах, способствовали статистически значимому (р = 0,050–0,001) снижению содержания цитокинов в крови:  ИЛ-1a — на 15,6 %, ИЛ-2 — на 17,4 %, ИЛ-6 — на 25 %, ИЛ-8 — на 7 % и ФНО-a — на 31 %.

4. Установлено, что курсовое назначение иммуно­тропных препаратов нового поколения полиоксидония (в дозе 6 мг/сут) или рекомбинантного rИЛ-2 (в дозе 5 млн МЕ/сут) при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН карведилолом не вызывало негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических и инотропных эффектов. Клиническое использование у больных ХСН указанных иммунотропных препаратов существенно (р = 0,050–0,001) снижало содержание цитокинов в крови:  ИЛ-1a — на 26–70 %, ИЛ-2 — на 41–73 %, ИЛ-6 — на 21–27 %, ИЛ-8 — на 19–22 %, ФНО-a — на 43–50 %, ЦИК — в 1,4–1,5 раза и аутоАТ к КЛ — в 2,0–2,4 раза. При этом физическая толерантность повышалась на 39–68 %, а КЖ улучшалось на 25–45 %. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий по сравнению с пациентами, принимавшими базовую антиишемическую терапию без БАБ, составило 42,7–47,6 % (р = 0,01).

5. Установлено, что 12-месячная курсовая терапия новым суперселективным b1-адреноблокатором с дополнительным NО-модулирующим действием небивололом (в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут) у больных ИБС, отягощенной СД типа 2, обеспечивала эффективный контроль АГ, снижая АДс на 12,5–21,5 % (р = 0,010–0,001), предотвращая ремоделирование ЛЖ, оказывая кардиопротективное действие и повышая ТФН на фоне метаболической нейтральности, не ухудшая показатели липидного и углеводного обмена.

6. Показано, что у больных с СД типа 2 курсовое 12-месячное лечение небивололом оказывало статистически значимое иммуносупрессивное влияние, проявившееся ингибированием исходно повышенного содержания цитокинов ИЛ-1a, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-a на 23–32 % (p = 0,001) и уменьшением содержания IgA на 34,5 % (p = 0,01). Риск совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий снизился на 20,4 % (р = 0,01).

7. Установлено, что комбинированная 12-месячная терапия небивололом с иммунотропными препаратами полиоксидонием (в дозе 0,06 г) или rИЛ-2 (в дозе 5 млн ЕД) у больных ИБС, отягощенной СД типа 2, статистически значимо (р = 0,010–0,001) снижала уровнь цитотоксических клеток (CD3+/CD8+), уровень IgA (р = 0,001) — на 50,0–52,5 %, аутоАТ к КЛ (р = 0,001) — на 56–64 % и цитокинов (ИЛ-1a, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-a) — на 30,6–58,6 % (р = 0,001). Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий по сравнению с пациентами, принимавшими базовую антиишемическую терапию без БАБ, составляло 31,8–33,8 % (р = 0,001).

8. Профилактическая терапия БРА лозартаном в течение 12 месяцев (в дозе 75,0 ± 2,5 мг/сут) у больных ИБС с СД типа 2 улучшала ТФН и КЖ, не вызывая негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обмена, уменьшала активацию аутоиммунного процесса, статистически значимо снижая уровень IgA (р = 0,001) — на 42 % и уменьшая содержание цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-2,  ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a) на 14,6 %–30,0 %. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий по сравнению с пациентами, принимавшими базовую антиишемическую терапию без БАБ, составляло 25,3 % (р = 0,01).

9. Применение комбинированной курсовой 12-месячной терапии карведилолом и эналаприлом, небивололом, лозартаном у больных СД типа 2, отягощенной ИБС с ХСН (II–III ФК по NYHA), способно обеспечить регресс эндотелиальной дисфункции ПА, оказывая положительное влияние на иммуно-метаболические показатели, способствуя улучшению качества жизни и снижению риска развития неблагоприятных клинических событий.