Международный эндокринологический журнал 2(8) 2007

Диабетическая нефропатия (ДН) — специфическое поражение почек при сахарном диабете (СД), приводящее к формированию узелкового или диффузного гломерулосклероза. ДН стала самой распространенной причиной развития хронической почечной недостаточности (ХПН) в США и странах Европы. Причиной этого является стремительный рост заболеваемости СД 2-го типа и увеличение продолжительности жизни больных диабетом. По данным Российского регистра больных с ХПН на 2002 г., около 7 % диализных мест по России заняты больными СД, хотя реальная потребность в диализной терапии у этой категории больных не уступает развитым странам Европы [1].

Распространенность ДН зависит в первую очередь от длительности заболевания. Это особенно четко проявляется для больных СД 1-го типа, имеющих относительно точную дату дебюта. Нефропатия редко развивается в первые 3–5 лет у больных СД 1-го типа, но через 20 лет она выявляется у 30–40 % больных. Пик развития ДН приходится на сроки от 15 до 20 лет заболевания. Для больных СД 1-го типа весьма важен возраст начала заболевания. Максимальная частота ДН — у лиц с дебютом в возрасте 11–20 лет, определяемая патологическим воздействием на почки возрастной гормональной перестройки организма этого периода [2].

Распространенность ДН при СД 2-го типа менее изучена, прежде всего из-за неопределенности времени дебюта заболевания. СД 2-го типа развивается обычно у людей в возрасте старше 40 лет, когда специфическое поражение почек проецируется на исходно имеющиеся почечные заболевания, а также на структурные и функциональные возрастные изменения почек. Поэтому при диагностике СД 2-го типа у 17–30 % пациентов уже выявляется микроальбуминурия, у 7–10 % — протеинурия, у 1 % — ХПН. Сложность выделения истинной ДН из комплекса инволютивных почечных изменений не позволяет до конца осветить вопросы особенностей течения специфического патологического процесса в почках, а также частоты развития и структуры почечной недостаточности у этих больных [2].

Для определения нефропротективной тактики лечения необходимо четко представлять себе основные факторы, которые способствуют развитию нефропатии и приближают наступление ХПН. Эти факторы прогрессирования хорошо известны. Их можно разделить на модифицируемые (условно-излечимые) и немодифицируемые (неизлечимые) (табл. 1).

Ретроспективное исследование, проведенное в Эндокринологическом научном центре РАМН, проанализировавшее динамику заболевания и сосудистых осложнений диабета у 290 больных СД 1-го и 2-го типа в период с 1990 по 2005 гг. также показало, что вышеуказанные факторы являются ведущими факторами риска быстрого развития ДН (табл. 2) [3].

Безусловно, гипергликемия является основным инициирующим метаболическим фактором развития ДН, реализующимся через следующие механизмы [4]:

— неферментативное гликирование белков почечных мембран, нарушающее их структуру и функцию;

— прямое глюкотоксическое воздействие, связанное с активацией фермента протеинкиназы С, которая регулирует сосудистую проницаемость, процессы пролиферации клеток, активность тканевых факторов роста;

— активацию образования свободных радикалов, обладающих цитотоксическим действием;

— нарушенный синтез важнейшего структурного гликозаминогликана мембраны клубочка почки — гепарансульфата. Снижение содержания гепарансульфата приводит к потере базальной мембраной важнейшей функции — зарядоселективности, что сопровождается появлением микроальбуминурии, а в дальнейшем, при прогрессировании процесса, и протеинурии.

В то же время на этапе прогрессирования ДН до стадии ХПН на первый план выходит более значимая роль неудовлетворительного контроля артериального давления (табл. 3) [3]. Роль системной артериальной гипертензии является бесспорно лидирующей в развитии нефропатии любого генеза. При этом нет принципиальной разницы, является ли артериальная гипертензия самостоятельным заболеванием, сопутствующим патологии почек, или же следствием развившейся нефропатии.

В исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) [5] доказана четкая взаимосвязь между выраженностью артериальной гипертензии, длительностью ее существования и относительным риском развития терминальной стадии ХПН (тХПН) (рис. 1).

Это исследование убедительно продемонстрировало, что повышение уровня АД более 130/85 мм рт.ст. уже сопровождается увеличением относительного риска развития патологии почек в 2–3 раза. Неконтролируемая артериальная гипертензия (> 180/100 мм рт.ст.) повышает риск развития почечной недостаточности в 10–25 раз. При сочетании артериальной гипертензии и СД этот риск увеличивается в 30 раз даже при умеренном повышении АД до 160/100 мм рт.ст.

Каков механизм повреждающего воздействия артериальной гипертензии на ткань почек?

Для ответа на этот вопрос необходимо вспомнить строение основной функциональной единицы почек — почечного клубочка. К каждому клубочку кровь притекает по приносящему сосуду (афферентной артериоле), который внутри самого клубочка распадается на сеть капилляров, а затем эти капилляры собираются вместе и формируют выносящий сосуд (эфферентная артериола), по которому кровь оттекает от клубочка. В сети капилляров под воздействием гидростатического давления происходит пассивный процесс фильтрации крови (клубочковая фильтрация) и образования первичной мочи (рис. 2).

В норме афферентная артериола способна изменять свой тонус в ответ на колебания системного АД, т.е. сужаться при повышении АД и расслабляться при гипотонии. Этот механизм, называемый ауторегуляцией почечного кровотока, поддерживает стабильную перфузию каждого клубочка вне зависимости от колебаний АД. Однако в ряде случаев (в частности, при длительном воздействии артериальной гипертензии) этот механизм нарушается и афферентная артериола теряет свою способность сужаться в ответ на повышение АД, в результате чего высокое гидравлическое давление беспрепятственно передается на капиллярную сеть внутри клубочков, вызывая внутриклубочковую гипертензию [6]. Это состояние поддерживается относительным спазмом выносящей артериолы вследствие воздействия на нее сосудосуживающих факторов, основным из которых является ангиотензин II. Длительное существование внутриклубочковой гипертензии приводит к повреждению всех структур клубочков (эндотелия, базальных мембран капилляров, почечного мезангия и др.), что в итоге завершается развитием гломерулосклероза. При сахарном диабете внутриклубочковая гемодинамика нарушена в большей степени, чем у лиц без СД, поскольку хроническая гипергликемия приводит к полной потере тонуса приносящей артериолы (она «зияет»), а гиперактивность ангиотензина II поддерживает спазм выносящей артериолы. В результате внутриклубочковая гипертензия при СД развивается даже в отсутствие системной гипертензии, сопровождаясь развитием сначала микроальбуминурии, затем — протеинурии. При сочетании СД с артериальной гипертензией внутриклубочковая гипертензия достигает максимальных значений, что приводит к стремительному развитию патологии почек.

Какова роль ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в патологии почек?

РАС является ключевой системой, задействованной как в формировании самой артериальной гипертензии, так и в развитии патологии почек. Основным действующим звеном этой системы является мощный вазоконстрикторный пептид — ангиотензин II. Ангиотензин II оказывает выраженное патологическое воздействие на те органы, в которых высока его локальная (тканевая) активность. Установлено, что локально-почечная концентрация ангиотензина II в тысячу раз превышает его содержание в плазме [7]. Аналогичная активность локальных РАС обнаружена в ткани сердца и эндотелии сосудов. Механизмы патогенного действия ангиотензина II обусловлены не только его мощным сосудосуживающим действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Перечень известных эффектов ангиотензина II в почках представлен на рис. 3.

В этой связи становится очевидным, что блокада локально-почечного ангиотензина II является реальным способом защиты почки и торможения процессов прогрессирования почечной недостаточности.

Как нейтрализовать ренин-ангиотензиновую систему почек?

На современном этапе в клинической практике используют две группы препаратов, блокирующих РАС и локально-почечную активность ангиотензина II: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и селективные блокаторы рецепторов ангиотензина типа I (БРА) (рис. 4).

Ингибиторы АПФ блокируют образование ангиотензина II из ангиотензина I путем инактивации ангиотензинпревращающего фермента; напротив, БРА не препятствуют образованию ангиотензина II, но блокируют те рецепторы, через которые ангиотензин II осуществляет свое патологическое воздействие.

Максимальный нефропротективный эффект этих групп препаратов отмечается у больных сахарным диабетом с диабетической нефропатией. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Международное общество гипертензиологов (ISH), а также Объединенный национальный конгресс США (JNC 7) в своих рекомендациях от 2003 г. единодушно признали, что иАПФ и БРА являются препаратами первого ряда для лечения и предупреждения прогрессирования диабетической патологии почек [8].

По данным Эндокринологического научного центра РАМН (Москва), наблюдение за пациентами с СД 1-го типа в течение 15 лет показало, что при неудовлетворительном контроле АД (> 145/95 мм рт.ст.) темп снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) составлял > 11 мл/мин в год, что приводило к развитию ХПН в среднем через 7–10 лет от начала протеинурии. В то же время при постоянном поддержании нормального уровня АД (< 125/83 мм рт.ст.) темп снижения СКФ не превышал 1,5 мл/мин в год, что сохраняло фильтрационную функцию почек в норме [9].

Эффективность иАПФ, используемых в клинической практике около 30 лет как нефропротекторы при диабетическом и недиабетическом поражении почек, изучена достаточно детально. Многочисленные данные клинических наблюдений различных нефрологических центров подтверждены контролируемыми многоцентровыми исследованиями: AIPRI (ACE Inhibition in the Progression of Renal Impairment) c использованием беназеприла, REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) с использованием рамиприла. Оба исследования позволяют сделать следующие выводы:

— лекарствами первой линии для нефропротекции являются препараты, обладающие свойством блокировать эффекты внутрипочечного ангиотензина II;

— эффективность нефропротекции определяется длительностью блокады почечного ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется максимально раннее назначение указанных препаратов, т.е. в фазу еще сохранной почечной функции;

— развитие почечной недостаточности не является противопоказанием для назначения иАПФ при возможности обеспечения постоянного контроля уровня креатинина и калия крови;

— постоянный прием этих препаратов при условии их хорошей переносимости и отсутствия эффекта ускользания позволяет продлить додиализный период жизни больных дополнительно на 3–5 лет.

В то же время опыт применения иАПФ показывает, что при длительном (практически постоянном) приеме этих препаратов у части больных отмечается так называемый эффект ускользания, т.е. ослабление антигипертензивной и нефропротективной активности препаратов. Наиболее вероятным объяснением этого феномена является существование альтернативного, независимого от ангиотензинпревращающего фермента пути образования ангиотензина II. Этот путь обеспечивается активностью другого фермента — химазы, которая преобразует ангиотензин I в ангиотензин II, минуя АПФ (рис. 4). Активность химазы очень высока в сердце (80 %), стенке сосуда (70 %) и почках (50 %). Это означает, что в почках только половина синтезированного ангиотензина II образуется за счет активности АПФ, а другая половина — за счет активности химазы. Более того, установлено, что в случае длительной высокосолевой диеты активность химазы возрастает до 90 %. Следовательно, при злоупотреблении солью иАПФ могут вовсе утратить свою эффективность, поскольку ангиотензин II почти полностью синтезируется за счет фермента химазы [10]. Именно поэтому исследователи-фармакологи пришли к необходимости создания новой группы препаратов — БРА, непосредственно блокирующих связывание ангиотензина II со своими рецепторами, в результате чего действие ангиотензина II нейтрализуется вне зависимости от пути его образования.

В настоящее время уже завершены многие международные клинические исследования, подтвердившие высокую кардио- и нефропротективную активность БРА: исследования LIFE и RENAAL с использованием лозартана, SCOPE с использованием кандесартана, VALIANT и MARVAL с применением вальсартана, IDNT и IRMA-2 с применением ирбесартана. Немалое количество исследований продолжается в настоящее время.

Долгое время оставался открытым вопрос о том, какая же группа препаратов — иАПФ или БРА — имеет преимущества в отношении нефропротекции в популяции в целом и у лиц с CД в частности. В 2004 г. завершилось 4-летнее международное рандомизированное исследование DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan аnd Enalapril) [11], в котором впервые была поставлена задача сравнить нефропротективную активность препарата из группы БРА телмисартана и препарата из группы иАПФ эналаприла у больных СД 2-го типа с начальной диабетической нефропатией. Это исследование также являлось первым, в котором динамическая оценка прогрессирования почечной патологии проводилась на основании прямого измерения скорости клубочковой фильтрации. Величина снижения СКФ через 5 лет (основная конечная точка исследования) была сходной в обеих группах наблюдения: 17 мл/мин/1,73 м² в группе телмисартана и 15 мл/мин/1,73 м² в группе эналаприла. При этом темп снижения СКФ в обеих группах к третьему году наблюдения замедлился до 2 мл/мин/год (рис. 5).

Результаты исследования DETAIL показали, что у больных СД 2-го типа с диабетической нефропатией применение телмисартана в дозе 80 мг/сутки не уступает по эффективности нефропротекции иАПФ эналаприлу в дозе 20 мг/сутки. Более того, переносимость телмисартана была выше, чем эналаприла: реже развивались побочные явления и кашель. Кроме того, было отмечено достоверное и сопоставимое в обеих группах снижение сердечно-сосудистой смертности.

Есть ли противопоказания к применению иАПФ и БРА у больных с заболеваниями почек?

Наиболее дискутабельным является вопрос о применении ингибиторов АПФ и БРА на стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), поскольку имеются данные о том, что эти препараты способны увеличивать уровень креатинина сыворотки крови и вызывать гиперкалиемию. Действительно, в первые недели после начала терапии блокаторами РАС у больных с начальной ХПН наблюдается повышение уровня креатинина сыворотки крови. Так, в исследовании G.L. Bakris и соавт. [12] применение иАПФ у больных с ХПН вызвало транзиторное снижение фильтрационной функции почек и повышение уровня креатинина сыворотки крови на 30 % от исходного, затем в течение последующих четырех месяцев функция почек стабилизировалась и в течение последующих трех лет наблюдения отмечалось значимое снижение прогрессирования почечной недостаточности (темп снижения СКФ замедлился от 9,4 мл/мин/год до 1,3 мл/мин/год). Аналогичные данные были получены в исследованиях RENAAL и IDNT при изучении нефропротективных свойств БРА у больных СД 2-го типа с исходным уровнем креатинина крови от 1,5 до 3,0 мг % (133–265 мкмоль/л). Через 4 года наблюдения риск развития тХПН снизился на 20–23 %, а продолжительность додиализного периода увеличилась на 3,5 года.

Таким образом, согласно результатам рандомизированных клинических исследований, больные с ХПН должны получать блокаторы РАС (иАПФ или БРА), даже несмотря на транзиторное ухудшение функции почек в течение первых недель назначения терапии (если повышение уровня креатинина крови составляет не более 30 % от исходных значений). По мнению большинства исследователей, транзиторное ухудшение функции почек у больных с ХПН на фоне терапии блокаторами РАС является маркером длительной стабилизации функции почек в ходе дальнейшего лечения [11].

В то же время выраженное снижение СКФ при назначении иАПФ или БРА больным с ХПН и повышение уровня креатинина сыворотки крови более чем на 30 % от исходного являются показаниями для отмены этих препаратов. Как правило, такая ситуация развивается у больных с двусторонним стенозом почечных артерий. В группу риска в отношении наличия ишемического поражения почек вследствие двустороннего стеноза почечных артерий входят пациенты с признаками генерализованного атеросклероза.

Оказывают ли другие антигипертензивные средства нефропротективное действие?

Безусловно, иАПФ и БРА являются не единственными препаратами, обладающими нефропротективными свойствами. Все антигипертензивные препараты, эффективно контролируя АД, в той или иной степени снижают протеинурию и стабилизируют фильтрационную функцию почек. Убедительным доказательством тому служит исследование H.-H. Parving и соавт. (1993), в котором у больных СД 1-го типа удалось снизить протеинурию в 2 раза и затормозить темп снижения СКФ в 9 раз на фоне применения комбинации бета-блокатора (метопролола), диуретика (фуросемида) и гидралазина в течение 6 лет. Однако ни одна из групп существующих ныне антигипертензивных препаратов не превзошла по нефропротективной эффективности группу иАПФ и БРА. Это подтверждается многочисленными сравнительными исследованиями, оценивающими степень снижения протеинурии и динамику СКФ при одинаковом снижении АД на фоне применения различных гипотензивных препаратов. В табл. 4 представлены данные метаанализа, проведенного R.G. Bretzel (1997) и G.L. Bakris (2004), по сравнению воздействия различных препаратов на функцию почек у больных с поражением почек.

Данные результаты демонстрируют, что при монотерапии максимальной антипротеинурической активностью обладают иАПФ и БРА, за ними следуют недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), затем — бета-блокаторы и диуретики. Следует обратить внимание, что препараты нифедипина короткого действия (коринфар, кордафен и др.), несмотря на выраженный гипотензивный эффект, не только не снижают, но даже могут повысить экскрецию белка с мочой (+5 %). Дигидропиридины длительного действия при высоком антигипертензивном эффекте не оказывают антипротеинурического действия.

Заключение

В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что наиболее важным компонентом в лечении нефрологических больных является адекватный контроль АД. Целевой уровень АД, необходимый для предупреждения прогрессирования патологии почек, зависит от стадии почечной недостаточности и уровня протеинурии и не превышает 130/80 мм рт.ст. В настоящее время препаратами первого ряда, обладающими наибольшей нефропротективной активностью как при диабетическом, так и при недиабетическом поражении почек, являются иАПФ и БРА. Достичь целевого уровня АД и стойко его удерживать с помощью монотерапии удается крайне редко. Поэтому оправданно назначение комбинированной антигипертензивной терапии: добавление к блокаторам РАС диуретиков, бета-блокаторов, антагонистов кальция. Возможно, эффективной окажется комбинация иАПФ и БРА, позволяющая полностью заблокировать активность ренин-ангиотензиновой системы. Однако этот вопрос пока еще остается открытым. Ответ на него будет получен после завершения проводимых в настоящее время рандомизированных клинических исследований.