Международный эндокринологический журнал 2(8) 2007

В настоящее время полагают, что сахарный диабет (СД) 2-го типа развивается у генетически предрасположенных лиц (моногенные и полигенные формы), которые были подвержены ряду экологических воздействий, ускоряющих запуск заболевания. Например, генетические мутации амилина — S20G, β₃-адренергического рецептора липоцитов — TRP64ARG и др. Этим объясняются как семейные формы СД 2-го типа (соотношение мужчин и женщин 4 : 5), так и возникновение диабета после длительных токсических или радиационных воздействий в малых дозах, например, как последствие аварии на Чернобыльской АЭС (соотношение мужчин и женщин 5 : 4).

Реализация генетической предрасположенности к СД происходит при наличии таких факторов, как увеличение массы тела, абдоминальное ожирение, дислипидемия, пол, возраст и др. Эти процессы приводят к избыточной продукции или накоплению ряда гормонов (лептин, инсулин, грелин), цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухоли), свободных жирных кислот (арахидоновая и др.), способных самостоятельно вызывать воспаление в тканях, атеросклероз, различные дисфункции еще до развития стойкой (манифестной) гипергликемии, и за 5–12 лет до нее обусловливают возникновение микрососудистых осложнений. Эти процессы приводят сначала к перманентным дефектам чувствительности к инсулину и/или его секреции β-клетками. Такой скрытый от врача период в настоящее время называют предиабетом, латентным диабетом, нарушением толерантности к глюкозе. Механизмы реализации сердечно-сосудистой патологии и СД практически одни и те же. Поэтому у 50–80 % больных СД 2-го типа на момент фиксации манифестной гипергликемии уже выявляют классические микро- или макрососудистые осложнения СД.

Новые научные данные последних 2–3 лет заставляют пересмотреть отношение к диагностике и лечению СД в направлении их ужесточения. Например, в 2003 и 2006 гг. Американской диабетической ассоциацией (АДА) была несколько уточнена классификация СД 1999 года, а также снижен порог для диагностики гипергликемии (гликемия натощак 5,6–6,9 ммоль/л — нарушение толерантности к глюкозе, ≥ 7,0 — манифестный СД).

В соответствии с классификацией АДА 2006 года (Diabetes Care 2006; 29: S43-S48), СД 2-го типа может протекать при преимущественном преобладании инсулинорезистентности с относительным дефицитом инсулина или преобладании секреторного дефекта с инсулинорезистентностью.

В то же время, согласно алгоритму-консенсусу по лечению СД 2-го типа ADA/EASD (Diabetologia 2006; 49: 1711–1721), как наиболее эффективное средство для гликемического контроля рекомендовано раннее назначение базального инсулина в случае неэффективности комбинации метформина и изменения образа жизни и питания.

Таким образом, СД 2-го типа — синдром, характеризующийся ранним развитием инсулинорезистентности, преимущественно в тканях мышц и печени, жировой ткани, что приводит к увеличенной продукции инсулина, а затем к симптоматической гипергликемии, патогенетическим глюкозо- и липотоксичности. Рано развиваются и дефекты секреции инсулина, вызывая вначале компенсаторную гиперинсулинемию, а в последующем, в процессе болезни, — снижение секреции эндогенного инсулина, несмотря на проводимую терапию (по данным UKPDS, снижение секреции на 40 %).

Вышесказанное отразилось не только на более жестких подходах к целевым уровням гликемии 5–6,7 ммоль/л натощак, HbA1c (гликированный гемоглобин) — менее 7–6 %, но и на более агрессивной тактике лечения СД препаратами инсулина и таблетированными пероральными средствами. Помимо изменения образа жизни, внедрения пищевых программ, активно применяются препараты, способствующие снижению инсулинорезистентности. В процессе лечения уровень HbA1c ≥ 7 % является неадекватным, а также поводом для пересмотра применяемой тактики лечения, скорейшего применения инсулинотерапии. Также инсулинотерапия показана при неэффективности применения любых двух пероральных сахароснижающих препаратов.

Такие подходы дают возможность свести к минимуму возникновение или прогрессирование осложнений диабета, обеспечить качественную и продолжительную жизнь пациенту.

Применение новых препаратов в качестве инсулинотерапии

Приблизительно 11 % пациентов с СД 2-го типа лечатся комбинацией инсулина и таблеток, еще 16 % получают монотерапию инсулинами. При этом лишь 36 % из них имеют адекватный уровень HbA1c < 7,0 % [1].

Инсулинотерапия является неотъемлемой частью лечения больных сахарным диабетом 1-го типа, выполняя роль заместительной гормональной терапии. В то же время у больных СД 2-го типа к моменту его диагностики 50 % бета-клеток поджелудочной железы приостанавливают продукцию и секрецию эндогенного инсулина. У таких пациентов инсулинотерапия базальным инсулином может применяться как дополнение к существующей комбинации приема метформина и модификации образа жизни и диеты (при ее недостаточности для достижения целевого HbA1c < 7 %), используемых для преодоления порога клеточной резистентности к эндогенному инсулину. Отдельные данные показывают, что около 30 % больных СД 2-го типа получают инсулинотерапию, а 95 % таких больных нуждаются в ней.

Инсулинотерапия СД 2-го типа может применяться как самостоятельный метод, однако, учитывая многокомпонентность патогенеза данного заболевания, наличие у таких больных инсулинорезистентности и ожирения, логичнее применять ее в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами. Сама по себе инсулинотерапия позволяет добиться гораздо лучшего контроля над СД, нормализации гликемии, чем применение только таблетированных препаратов. В связи с этим инсулинотерапию СД 2-го типа обычно сочетают с приемом различных пероральных сахароснижащих средств, таких как препараты сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы a -глюкозидазы, тиазолидиндионы. Наиболее важными достижениями последних лет в сфере совершенствования лекарственных форм инсулина явился переход от кислых растворов к нейтральным, получение человеческих инсулинов с помощью ДНК-рекомбинантной технологии, создание аналогов человеческого инсулина с качественно новыми фармакокинетическими свойствами. В перспективе инсулинотерапия будет сочетаться с препаратами агонистов рецептора глюкагонподобного пептида типа 1 — эксенатидами [2].

Благодаря ранней инсулинотерапии СД 2-го типа, применению новых форм инсулина — его аналогов, т.е. человеческого генноинженерного инсулина с измененными свойствами (прандиальный инсулин Эпайдра, беспиковый инсулин Лантус с продолжительностью действия 24 часа и др.), удалось изменить эффективность лечения диабета, максимально приблизив его к физиологическим потребностям, принося пользу пациентам (табл. 1).

В зависимости от ситуации время действия любого инсулина может изменяться у различных индивидуумов.

Во многих исследованиях доказано потенцирующее влияние инсулина, в частности, он обладает противовоспалительным действием, в том числе по отношению к эндотелию сосудов, что способствует снижению сердечно-сосудистого риска, в то время как глюкоза обладает провоспалительным [3–5].

Введение экзогенного инсулина оказывает положительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмены посредством нескольких механизмов. Прежде всего он стимулирует депонирование и ингибирует расщепление глюкозы, аминокислот и жиров. Инсулин снижает концентрации глюкозы за счет усиления ее транспорта внутрь клетки через клеточную мембрану миоцитов и адипоцитов, а также ингибирования печеночной продукции глюкозы (гликогенолиз и глюконеогенез). Инсулин стимулирует липогенез (депонирование) и ингибирует использование жира в энергетическом обмене (липолиз и окисление СЖК). Он стимулирует белковый синтез и ингибирует протеолиз в мышечной ткани.

Несмотря на наличие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии у большей части пациентов с СД 2-го типа, применение инсулинотерапии позволяет снизить сердечно-сосудистые риски. Прежде всего это происходит за счет более эффективного метаболического действия экзогенного инсулина на клеточные рецепторы, перераспределения транспортеров глюкозы и активации клеточных ферментов, нормализации гликемии, повышения интенсивности транспорта глюкозы через клеточную мембрану. В шведском исследовании DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction, 1997) [3], проведенном с участием 620 пациентов с СД, было показано, что интенсивная инсулинотерапия с введением инсулина и глюкозы в момент инфаркта миокарда приводила к 30% снижению летальности на протяжении 1 года и 28% снижению на протяжении 3,5 года (диапазон: 1,6–5,6 года).

В настоящее время существует несколько альтернативных способов введения инсулина: подкожный, внутривенный, ингаляционный и пероральный пути, а также инсулиновые помпы (насосы).

Абсолютными показаниями для назначения инсулинотерапии больным СД 2-го типа являются:

— наличие явных признаков дефицита инсулина, таких как прогрессирующее снижение массы тела при наличии клинико-лабораторных симптомов декомпенсации заболевания;

— наличие кетоза или кетоацидоза;

— хирургические вмешательства (любые полостные или обширные операции);

— острые макроваскулярные осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, гангрена и др.);

— инфекционные заболевания;

— уровень С-пептида в плазме крови ниже 0,2 нмоль/л на фоне внутривенной пробы с глюкагоном (1,0 мг);

— уровень гликемии натощак выше 15 ммоль/л у пациентов с предполагаемым СД 2-го типа;

— отсутствие стойкой компенсации сахарного диабета (гликемия натощак постоянно превышает 8,0 ммоль/л, а после еды — 10,0 ммоль/л), несмотря на назначение максимальных суточных доз пероральных сахароснижащих препаратов;

— диабет беременных или развитие беременности у пациенток с СД (любые пероральные сахароснижающие препараты противопоказаны в период беременности);

— прекоматозные или коматозные состояния.

Биосинтетические инсулины не имеют балластных примесей (соматостатина, глюкагона, панкреатических полипептидов), свойственных полусинтетическим, и обладают меньшей иммуногенностью. При их производстве в клетку пекарских дрожжей или E.coli генноинженерным способом вводится рекомбинантная ДНК, содержащая ген человеческого инсулина. В результате дрожжи либо бактерии начинают синтезировать человеческий инсулин [7].

По сравнению со стандартными препаратами инсулина поступление и утилизация таких аналогов инсулина, как Эпайдра и Лантус, в значительно меньшей степени зависят от влияния внешних факторов (курение, температура), места введения и т.д. Так, Эпайдра начинает действовать через 15 минут против 30–60 минут для стандартного человеческого инсулина, действие более быстрое (30–60 минут против 2–6 часов) и менее продолжительное (3–4 часа против 8 часов).

Схемы применения инсулинотерапии

В настоящее время не существует надежных способов прогнозирования будущей вводимой дозы экзогенного инсулина. Известно лишь, что больные ожирением, составляющие большую часть больных СД 2-го типа, имеют инсулинорезистентность и увеличенную массу тела и будут нуждаться в большей суммарной дозе вводимого инсулина — до 0,75–1,0 ЕД/кг в сутки, а при длительном лечении, при выработке антител к вводимому инсулину доза может быть и выше. При умеренной гипергликемии инсулинотерапию начинают с суммарной дозы инсулина 0,1–0,2 ЕД/кг в сутки, а при наличии высокой гликемии и кетоза — с 0,5 ЕД/кг/сутки. Также стартовая доза может составлять 1 ЕД инсулина на 10–15 г углеводов или 5 ЕД на 30 г съеденных углеводов. Обычно базальный аналог инсулина составляет 40–50 % от суточной дозы, а остаток приходится на быстрый инсулин, распределенный на несколько приемов пищи.

Введение Лантуса обычно начинают с 10 ЕД однократно в сутки, раз в 3 дня титруя его дозу на 2 МЕ до достижения целевых значений гликемии < 5,6 ммоль/л натощак или прекращая его применение в случае развития гипогликемии.

Если пациент уже получал 2 инъекции в сутки НПХ-инсулина, то при переводе на Лантус первая доза должна составлять 80 % от дозы прежнего инсулина, тогда как при переводе с инъекции НПХ-инсулина 1 раз в сутки начальная доза Лантуса должна составлять 100 % дозы НПХ-инсулина. Если пациент получал 2 инъекции препарата комбинированного инсулина, то пациента переводят на дозу Лантуса, которая составляет 80 % от дозы базального инсулина, входящего в состав готовой смеси инсулинов продленного и короткого действия (70/30, 75/25, 50/50 и пр.)

В настоящее время для лечения СД 2-го типа рекомендуют следующие схемы введения аналогов инсулина:

1. Человеческий базальный (длительного действия) аналог инсулина (Лантус) вводят п/к на ночь перед ужином или утром в комбинации с метформином.

2. Целесообразна комбинация 1 инъекции Лантуса на ночь и прием 1 таблетки Амарила утром: при этом быстрее достигается оптимальный уровень гликемического контроля при использовании меньшей дозы Лантуса в сравнении с монотерапией Лантусом.

Если пациент до начала применения препаратов инсулина принимал большие дозы пероральных сахароснижающих препаратов, инсулинотерапию можно начинать постепенно, с меньших доз инсулина. Единой схемы применения комбинированной терапии инсулином с пероральными сахароснижающими препаратами не существует. Однако если пациент получает препарат сульфонилмочевины, а при этом у него имеется преимущественно утренняя гипергликемия, инсулин следует назначить вечером или применить препарат инсулина сверхдлительного, желательно беспикового действия (Лантус). Такое сочетание позволяет длительно удерживать состояние эугликемии и преодолевать вторичную резистентность к препаратам сульфонилмочевины.

Инсулинотерапия, особенно аналогами инсулинов, применяемая у больных СД 2-го типа, часто более эффективна, если сочетается с приемом тех или иных пероральных сахароснижающих препаратов. Несколько проведенных исследований (H.U. Janka, 2005) по изучению новых препаратов аналогов инсулина и их использования в комбинированной терапии с пероральными сахароснижающими средствами показали, что назначение Лантуса в комбинации с Амарилом и метформином вызывает более выраженное снижение показателя HbA1c (–1,64 %) в сравнении с монотерапией двумя инъекциями комбинированного препарата инсулина 70/30 (р = 0,0003) при достоверно меньшей частоте гипогликемий (р < 0,0001), включая ночные и тяжелые.

Инсулин Эпайдра (Санофи-Авентис)

Аналог человеческого инсулина короткого действия Эпайдра производится по технологии рекомбинации ДНК с использованием непатогенной лабораторной палочки E.coli (штамм K12). Разрешен FDA к применению 16 апреля 2004 года. Прежде всего рекомендован для сочетанного применения с аналогом инсулина длительного действия Лантус. Может быть использован и в инсулиновых наcосах. Эпайдра отличается от человеческого инсулина тем, что аминокислота аспарагин в позиции B3 заменена лизином, а лизин в позиции B29 — глутаминовой кислотой. Химическая формула C₂₅₈H₃₈₄N₆₄O₇₈S₆; молекулярная масса равна 5823. Эпайдра — стерильный водный прозрачный и бесцветный раствор глюлизина. Имеет pH приблизительно 7,3. Препарат применяется за 15 минут до приема пищи или в течение 20 минут после еды.

Клиническая эффективность и безопасность Эпайдры изучены в исследованиях с участием более 2000 больных СД 1-го типа (возраст 18–74 года) и СД 2-го типа (26–84 года). Большинство пациентов принадлежали к белой расе (97 %). Эффективность Эпайдры по сравнению с инсулином лизпро оказалась сопоставима с таковой при использовании меньшей общей суточной дозы инсулина за счет базального компонента — Лантуса. Исследования с участием здоровых добровольцев показали более быстрое всасывание этого инсулина в кровоток из места инъекции по сравнению с человеческим инсулином короткого действия.

C_max Эпайдры в крови больных СД 1-го типа составляет 82 нг/мл (диапазон 42–134 нг/мл) и достигается через 55 минут (диапазон 34–91 минута) после п/к введения препарата из расчета 0,15 ЕД/кг массы тела. Средняя продолжительность действия Эпайдры была меньше (медиана 98 минут, диапазон 55–149 минут), чем у человеческого инсулина короткого действия (медиана 161 минута, диапазон 133–193 минуты).

Отсутствие в качестве стабилизатора цинка в структуре Эпайдры позволяет ему проявлять самое быстрое начало действия в сравнении с существующими на сегодняшний день препаратами инсулина короткого действия и аналогами инсулина ультракороткого действия (лизпро и аспартом).

Фармакокинетика Эпайдры при подкожном введении мало зависит от места инъекции. Абсолютное накопление этого инсулина после подкожного введения составляет около 70 % (брюшная полость 73 %, дельтовидная мышца 71 %, бедро 68 %), а период полувыведения равен 42 минутам против 86 минут для человеческого инсулина короткого действия (ЧИКД). При внутривенном введении распределение и элиминация Эпайдры соответствует таковой при введении ЧИКД.

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства Эпайдры изучены не только у взрослых, но также у детей (1–7 лет) и подростков (12–16 лет). В этих исследованиях было показано, что они идентичны во всех возрастных группах и не зависят от массы тела пациентов.

Инсулин Лантус (Санофи-Авентис)

Является первым и единственным на сегодняшний день представителем длительнодействующих беспиковых аналогов человеческого инсулина, изготовленным по ДНК-рекомбинантной технологии с использованием непатогенной палочки E.coli (штамм К12). Гларгин одобрен FDA США в апреле 2000 г., в Великобритании и Ирландии — в 2002 г., во Франции и более чем 40 других странах — в 2003 г. Препарат представляет собой химически модифицированный инсулин-регуляр человека, где аспарагин аминокислоты в позиции A21 заменен аминоуксусной кислотой и двумя аргинами, добавленными к B-цепи.

В результате Лантус полностью растворим в слабокислой среде (рН = 4), но плохо растворим в нейтральной среде подкожной жировой клетчатки. После подкожного введения препарат вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов с дальнейшим высвобождением гексамеров Лантуса, их диссоциацией с образованием димеров и мономеров. Постепенное проникновение мономеров и димеров через мембрану капилляров обеспечивает постоянный уровень инсулина в крови на протяжении 24 ч, что позволяет применять препарат 1 раз/сут. Лантус является абсолютно растворимым инсулином. Сравнительное изучение концентраций Лантуса и НПХ-инсулина после п/к введения в сыворотке крови у здоровых людей и больных сахарным диабетом выявило замедленную и более длительную абсорбцию, а также отсутствие пика концентрации у Лантуса по сравнению с НПХ-инсулином.

Параметры связывания с инсулиновыми рецепторами Лантуса и человеческого инсулина очень близки. Лантус способен опосредовать биологический эффект, аналогичный эндогенному инсулину.

Применение Лантуса позволило снизить число дневных и ночных гипогликемий на 25 % в сравнении с инсулином НПХ. В то же время больные, получавшие инъекции инсулина Лантус, медленнее набирали вес (0,4 кг против 1,4 кг за 28 недель лечения) по сравнению с принимавшими инсулин НПХ.

Отличительной чертой инсулина Лантус является одинаковая эффективность его применения, не зависящая от места подкожного введения.

Лантус рекомендуется комбинировать с пероральным сахароснижающим препаратом Амарил и аналогом инсулина ультракороткого действия Эпайдра.

Лантус содержит цинк и поэтому не должен смешиваться с любыми другими инсулинами. Этот инсулин не должен использоваться для лечения коматозных состояний.

Безопасность и эффективность инсулина гларгин изучены в нескольких рандомизированных исследованиях, проведенных среди более 4000 взрослых (2000 пациентов с СД 2-го типа) и 500 детей, больных СД 1-го типа. В ряде этих исследований на протяжении нескольких месяцев (28–52 недели) сравнивали однократное введение инсулина Лантус с подкожным двукратным введением инсулина НПХ как в виде монотерапии, так и в комбинации с различными пероральными сахароснижающими препаратами. Такое сравнение показало сходную эффективность снижения уровней гликозилированного гемоглобина при применении обоих видов инсулина. Наибольшая эффективность применения Лантуса в лечении СД 2‑го типа наблюдается при его комбинировании с быстродействующими аналогами инсулинов или пероральными сахароснижающими препаратами, такими как инсулин Эпайдра или таблетированный препараты Амарил.