Международный эндокринологический журнал 2(8) 2007

Актуальність проблеми

Друга половина ХХ століття характеризується стрімким зростанням розповсюдження цукрового діабету (ЦД) типу 2. Поширеність ЦД типу 2 зростає в усіх вікових групах, у різних частинах світу, як у чоловіків, так і у жінок. ЦД типу 2 входить до трійки нозологій, що обумовлюють найвищу інвалідизацію та смертність. Проблема ЦД типу 2 полягає ще й у розмаїтті ускладнень, які також вимагають тривалого і дорогого лікування. Лікування ускладненого діабету є тягарем як для кожного пацієнта, так і для систем охорони здоров'я. У США лікування неускладненого ЦД типу 2 з тривалістю хвороби 10 років без виразних пізніх ускладнень становить близько 10 тисяч доларів на рік; за наявності макроангіопатії витрати зростають до 25 тисяч доларів, а за наявності мікро-, макроангіопатій — понад 40 тисяч доларів. Загальні витрати на ЦД типу 2 складають левову частку в бюджетах національних систем охорони здоров'я.

У той же час своєчасна профілактика ЦД типу 2 дозволяє заощадити значні кошти. Підраховано, що один долар, вкладений у профілактику діабету, дозволяє зекономити близько тисячі доларів на лікуванні діабетичної ретинопатії та профілактики сліпоти. З огляду на це активна робота у групах ризику, раннє виявлення та лікування ЦД типу 2 та предіабетичних порушень мають бути пріоритетом у боротьбі з цією патологією. Для поліпшення якості профілактичних заходів та адекватного охоплення груп ризику потрібне чітке розуміння патогенетичних моментів розвитку ЦД типу 2.

Патогенез цукрового діабету

На сьогодні ЦД типу 2 розглядають у контексті метаболічного синдрому Х (МСХ). Даний симптомокомплекс у сучасному його розумінні був описаний G.M. Reaven у 1988 році [10]. Хоча подібні клінічні асоціації були описані багатьма медиками й раніше. У варіанті, запропонованому G.M. Reaven, метаболічний синдром, окрім цукрового діабету типу 2 (порушеної толерантності до вуглеводів), включає абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію та атерогенну дисліпідемію [10]. Об'єднуючим патогенетичним фактором для кожної складової МСХ є інсулінорезистентність.

Патогенез МСХ та ЦД типу 2 можна окреслити таким чином (рис. 1). Під дією факторів оточуючого середовища, серед яких провідну роль відіграють нераціональне харчування та гіподинамія, за умов генетичної схильності виникають ожиріння та інсулінорезистентність. За ожиріння та інсулінорезистентності запускається каскад взаємопов'язаних метаболічних та гемодинамічних порушень, які врешті-решт призводять до розвитку розгорнутої клінічної картини МСХ. В останніх рекомендаціях із діагностики МСХ абдомінальне ожиріння визначене як провідна складова МСХ.

Слід зазначити, що в більшості випадків ЦД типу 2 хронологічно є останньою складовою МСХ. Першими симптомами МСХ, як правило, є ожиріння та інсулінорезистентність. Інсулінопродукуюча здатність підшлункової залози при цьому збережена і є достатньою для підтримки вуглеводного гомеостазу. Подальше надлишкове надходження харчових нутрієнтів призводить до прогресування ожиріння, зростання рівня ліпідів у крові та розвитку атерогенної дисліпідемії. Під впливом гіперінсулінемії, гіперсимпатикотонії, дисліпідемії та атерогенезу розвивається артеріальна гіпертензія. Протягом усього цього періоду, що триває роками, рівень глікемії залишається в цільових межах. І лише за умов виснаження β-клітин і зниження секреції інсуліну відбувається підвищення глікемії та встановлюється діагноз ЦД типу 2. Секреція інсуліну може бути достатньою для підтримки нормальних показників вуглеводного гомеостазу протягом багатьох років. Досить часто у клінічній практиці підвищення глікемії діагностується вперше в пацієнтів з тяжкими органічними ураженнями — інфарктом міокарда, інсультом, які є наслідком тривалого існування інсулінорезистентності / гіперінсулінемії та обумовлених ними метаболічних та гемодинамічних змін. Отже, діагностика МСХ на стадії цукрового діабету типу 2 є спізнілою щонайменше на декілька років.

Групи ризику, скринінг, методи діагностики

Поширення ЦД типу 2 зростає подібно до епідемії. За сучасними даними, у світі зареєстровано близько 195 млн осіб із ЦД типу 2. До 2030 року прогнозують зростання цього числа до 330 млн, а можливо, навіть до 500 млн осіб. Суттєвою проблемою є те, що понад 50 % випадків ЦД типу 2 залишаються нерозпізнаними, оскільки протікають безсимптомно. Розповсюдження діабету зростає за рахунок груп ризику. До них входимо всі ми по мірі старіння, а також пацієнти зі складовими МСХ. За даними A. Ford, представленими для Національного інституту здоров'я США у 2002 році [1], число пацієнтів із МСХ оцінюється у 23,7 %, або близько 47 млн, жителів США. Синдром діагностують однаково часто в чоловіків (24 %) та жінок (23,4 %). Відзначається значна залежність зростання поширеності МСХ від віку обстежених. У віці 20–29 років його частота складає 6,7 %, у віці понад 60 років — 43,5 %. Усі ці пацієнти є потенційними діабетиками. Якщо ж враховувати всіх пацієнтів з надлишковою масою тіла, то група ризику розвитку ЦД типу 2 буде ще більш вражаючою за своєю величиною.

Найбільший ризик виникнення ЦД типу 2 мають пацієнти з уже наявними порушеннями вуглеводного обміну: порушеною глікемією натще та порушенням толерантності глюкози за даними глюкозотолерантного тесту (ГТТ). Порушену глікемію натще та після ГТТ можна об'єднати терміном предіабет. Значення цієї групи пацієнтів у зростанні поширення ЦД типу 2 важко переоцінити. Щороку в 1,5–7,3 % пацієнтів із порушеною толерантністю до вуглеводів виникає ЦД типу 2. У пацієнтів із глікемією натще вищою за 5,6 ммоль/л ризик розвитку діабету зростає у 3,3 раза. Загальний ризик переходу порушеної толерантності до вуглеводів у ЦД типу 2 в популяції складає близько 10 %. Саме група з високою глікемією натще або порушеною толерантністю до вуглеводів має бути основним контингентом для проведення профілактики ЦД типу 2.

Своєчасна діагностика та заходи щодо підвищення ефективності профілактики ЦД типу 2 потребують активної праці з пацієнтами з груп ризику. Для діагностики порушень вуглеводного обміну потрібно використовувати визначення глюкози крові натще, ГТТ та рівень глікозильованого гемоглобіну. Не потрібно обмежуватися одним лише визначенням глюкози натще, оскільки цей показник може залишатися нормальним тривалий час і не відображати реальні порушення вуглеводного обміну. Рівень глюкози після вуглеводного навантаження може підвищуватися раніше та більш реально відображати стан метаболізму. У дослідженні DECODE [13] при скринінгу пацієнтів на ЦД за одним або двома критеріями підвищена глікемія натще та через 2 години після ГТТ відзначалася лише в 431 (28 %) пацієнта. Ізольоване підвищення глікемії натще відзначалося в 613 (40 %) пацієнтів, а ізольоване підвищення глікемії через 2 години після ГТТ у 473 (31 %). Отже, використання лише одного показника вуглеводного обміну залишає поза увагою значну кількість пацієнтів з його порушеннями. Відповідно, чітко обгрунтовується необхідність застосування в діагностиці ЦД обох критеріїв. Методика проведення ГТТ є стандартизованою і дозволяє діагностувати початкові порушення вуглеводного обміну (табл. 1). Діагностичну цінність ГТТ підтверджує й той факт, що саме порушену толерантність до вуглеводів розглядають як діагностичний критерій МСХ. Важливим та об'єктивним показником є також рівень глікозильованого гемоглобіну, що відображає середній рівень глікемії протягом останніх 8–12 тижнів. Однак ГТТ дозволяє виявити найбільш ранні зміни.

Проводити ГТТ потрібно всім пацієнтам із групи ризику розвитку ЦД за умови, що інші показники вуглеводного обміну не виходять за межі нормальних величин. У групу людей з підвищеним ризиком розвитку ЦД типу 2, які потребують проведення ГТТ, входять:

1. Близькі родичі хворих на ЦД.

2. Особи з надлишковою масою тіла (ІМТ > 25 кг/м²).

3. Люди, які страждають від артеріальної гіпертензії (> 140/90 мм рт.ст.).

4. Особи з рівнем холестерину ліпопротеїдів низької щільності > 0,91 ммоль/л та/або рівнем тригліцеридів > 1,7 ммоль/л.

5. Особи з атеросклерозом, подагрою та гіперурикемією.

6. Жінки, у яких були викидні, передчасні пологи, пологи мертвим або великим плодом (понад 4,5 кг).

7. Матері дітей з вадами розвитку.

8. Жінки, у яких у період вагітності був гестаційний ЦД.

9. Особи з епізодичною глюкозурією і гіперглікемією, що виявляється у стресових ситуаціях (операції, травми, захворювання).

10. Люди з хронічними захворюваннями печінки, нирок, серцево-судинної системи.

11. Хворі з хронічними пародонтозом і фурункульозом.

12. Пацієнти з нейропатіями неясної етіології.

13. Люди зі спонтанними гіпоглікеміями.

14. Хворі, що довгостроково одержують діабетогенні препарати (синтетичні естрогени, діуретики, кортикостероїди й ін.).

15. Здорові люди віком понад 45 років (мінімум один раз на два роки).

Профілактика та лікування ЦД типу 2 на стадії предіабету

Безумовно, що базисною профілактикою ЦД типу 2 має бути застосування немедикаментозних заходів, спрямованих на модифікацію стилю життя та харчування і, як наслідок, зниження маси тіла. Основні заходи з профілактики ЦД типу 2 та його ускладнень потрібно реалізовувати саме в цих напрямках.

Модифікація стилю життя передбачає збільшення рухової активності за рахунок відносно незначних за об'ємом навантажень. Більшість рекомендацій пропонує помірні фізичні навантаження (ходьба, біг, їзда на велосипеді, плавання) упродовж 150–210 хвилин на тиждень. Головною умовою ефективності фізичних навантажень для профілактики цукрового діабету та інших патологічних станів є їх регулярність. За умови дотримання дієти навіть незначне зростання фізичної активності має сприяти зниженню маси тіла на 5–10 %.

На сьогодні запропонована значна кількість дієт для хворих на ЦД типу 2 та ожиріння. Порівняльний аналіз впливу різних дієт на розвиток діабету не визначив суттєвих переваг жодної з них. Усі вони є ефективними за умови постійного дотримання, адекватного обмеження калорійності та, відповідно, зниження маси тіла. Загальноприйнятим у дієтотерапії є обмеження калорійності за рахунок жирів тваринного походження, простих вуглеводів та дрібний прийом їжі невеликими порціями. Поєднання дієти з помірними фізичними навантаженнями в дослідженні DPP (Diabetes Prevention Program) сприяло зменшенню виникнення нових випадків ЦД типу 2 на 58 % (р < 0,001) порівняно з групою плацебо [4]. На жаль, немедикаментозні заходи не завжди є ефективними, до того ж досить часто пацієнти не хочуть або не можуть дотримуватися наданих рекомендацій. Тому в останні роки значна увага приділяється медикаментозній профілактиці ЦД типу 2.

Медикаментозна профілактика

Важливим питанням є визначення часу, коли необхідно розпочинати медикаментозну профілактику. На сьогодні загальноприйнятим є агресивний підхід до лікування ЦД типу 2, згідно з яким медикаментозна профілактика та лікування діабету мають бути максимально ранніми. Питання медикаментозної терапії необхідно ставити при неефективності немедикаментозних заходів і підвищеному рівні глікемії натще або після ГТТ протягом 2–6 місяців. У пацієнтів зі складовими МСХ: ожирінням, артеріальною гіпертензією, дисліпідемією або іншою асоційованою патологією (ІХС, гіперурикемією, ендотеліальною дисфункцією та ін.) — можливий початок медикаментозної профілактики навіть за умови нормоглікемії.

Засоби профілактики / ранньої терапії ЦД типу 2

Враховуючи патогенез ЦД типу 2 та міцний його взаємозв'язок з іншими складовими МСХ, можна чітко окреслити групи медикаментозних препаратів, які повинні справляти профілактичний вплив на розвиток ЦД типу 2. До них належать засоби для лікування:

— ожиріння;

— артеріальної гіпертензії;

— дисліпідемії;

— інсулінорезистентності.

Оскільки ожиріння є найбільш розповсюдженим і дуже важливим у багатьох аспектах, зокрема в патогенетичному, компонентом метаболічного синдрому, то цілком логічно, що лікування ожиріння має справляти профілактичний вплив на розвиток ЦД типу 2. Клінічним підтвердженням цього є результати дослідження XENDOS, де оцінювали профілактичний вплив засобу для схуднення орлістату в 3304 пацієнтів з ожирінням на розвиток ЦД типу 2 протягом чотирьох років. Пацієнти були розподілені на групи, які дотримувалися дієти та одержували плацебо або орлістат. У пацієнтів, які лікувалися орлістатом, зниження маси тіла було більшим, ніж при плацебо, і зменшувало частоту розвитку ЦД типу 2 на 37 %.

Артеріальна гіпертензія та дисліпідемія є складовими МСХ, розвиток і прогресування їх часто випереджають або протікають паралельно з розвитком ЦД типу 2. Встановлено, що адекватне лікування ЦД з підтримкою глікемії в межах норми або близьких до неї показників сприяє зниженню артеріального тиску та певною мірою зменшенню вираженості дисліпідемії. Тому цілком логічним є припущення, що лікування артеріальної гіпертензії та дисліпідемії має сприятливо впливати на вуглеводний обмін та запобігати розвитку нових випадків ЦД типу 2. На жаль, це припущення є вірогідним лише частково. Хоча в ряді досліджень антигіпертензивних препаратів, більшою мірою інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (CAPPP, ALLHAT, HOPE, ALPINE, CHARM, LIFE, VALUE) відзначали зменшення випадків ЦД типу 2, цей показник у жодному з них не був кінцевою точкою. Результати ж дослідження DREAM, що мало дати відповідь на питання профілактичного впливу інгібіторів АПФ на розвиток ЦД типу 2, не такі обнадійливі, як очікувалося [14]. При застосуванні раміприлу відзначали помірне зниження глікемії через 2 години після стандартного ГТТ (7,5 ммоль/л проти 7,8 ммоль/л у групі плацебо, р = 0,01) та більшу частоту регресії гіперглікемії натще або через 2 години після ГТТ до норми (42,5 % проти 38,2 % в групі плацебо, р < 0,001). У той же час не було суттєвих відмінностей у частоті нових випадків ЦД типу 2: 449 (17,1 %) у пацієнтів, які отримували раміприл, та 489 (18,5 %) у групі плацебо [14]. Дослідження щодо впливу гіполіпідемічної терапії на розвиток діабету відсутні.

Перспективним може бути раннє застосування пероральних гіпоглікемізатів. У дебюті ЦД типу 2 та з метою його профілактики недоцільним вбачається застосування стимуляторів інсулінової секреції: похідних сульфонілсечовини та глінідів [7]. Збільшення секреції інсуліну при застосуванні цих препаратів вірогідно знижує глікемію, однак на тлі інсулінорезистентності / гіперінсулінемії не є доцільним, оскільки має несприятливий вплив на інші складові МСХ та призводить до виснаження бета-клітин. На тлі застосування стимуляторів секреції зростає маса тіла пацієнтів, відсутній позитивний вплив на гіпертензію та дисліпідемію.

Доцільним вбачається застосування препаратів, що поліпшують периферичний метаболізм вуглеводів та впливають на інсулінорезистентність [7]. Тривалий час єдиним препаратом такої спрямованості був представник бігуанідів — метформін. Саме з нього рекомендовано починати лікування ЦД типу 2 у Всесвітньому керівництві з діагностики та лікування цукрового діабету типу 2 [3]. Ефективність застосування метформіну на стадії предіабету продемонстровано в дослідженні DPP [4]. Частота нових випадків ЦД у групі метформіну була на 31 % менша, ніж у групі плацебо. Попри досить високу ефективність, ці показники були ніжчі в групі з активною модифікацією способу життя (58 %).

В останні роки ввійшла до клінічної практики нова група препаратів — тіазолідиндіони, що безпосередньо впливають на інсулінорезистентність [8, 11]. Саме вони розглядаються як найперспективніша група в лікуванні та профілактиці ЦД типу 2 [9, 18]. Найбільш вивченим із препаратів цієї групи є розиглітазон. Розиглітазон має порівняну з препаратами інших груп цукрознижуючу активність і може застосовуватися у вигляді моно- та комбінованої терапії на різних стадіях ЦД типу 2 [5, 6, 17] (табл. 2).

Розиглітазон продемонстрував високу ефективність щодо профілактики ЦД типу 2 у пацієнтів із предіабетом. У дослідженні DREAM [15] протягом трирічного терміну спостереження рівень глікемії нормалізувався в 51 % пацієнтів (із підвищеною глікемією натще або після ГТТ), які отримували розиглітазон, проти 30 % у групі плацебо. Отже, застосування розиглітазону асоціюється з більшою на 70 % ймовірністю відновити нормальний рівень глікемії, ніж застосування плацебо (р < 0,0001). Розбіжності між групами були вірогідні вже наприкінці першого року спостереження. Ризик розвитку ЦД типу 2 у пацієнтів із групи високого ризику при застосуванні розиглітазону зменшився більше ніж на 60 % порівняно з плацебо. Частота нових випадків ЦД типу 2 склала 10,6 % у групі розиглітазону та 25 % у групі плацебо (р < 0,0001). Отже, за результатами проведених досліджень, розиглітазону притаманна найбільш виразна профілактична дія щодо розвитку ЦД типу 2.

У Всесвітньому керівництві з діагностики та лікування цукрового діабету типу 2 рекомендовано розпочинати лікування ЦД типу 2 з метформіну, а тіазолідиндіони розглядають як альтернативу метформіну при його непереносимості або як препарат для комбінованої терапії. Таке місце тіазолідиндіонів пояснювалося тим, що на час виходу цих рекомендацій доказова база щодо можливості застосування тіазолідиндіонів не була достатньою. Хоча за місцем свого фармакологічного впливу тіазолідиндіони діють на найбільш ранню, порівняно з метформіном [2, 16] та похідними сульфонілсечовини [12], ланку патогенезу ЦД типу 2, зменшуючи інсулінорезистентність [2]. Після оприлюднення результатів дослідження DREAM [15], де було продемонстровано високу профілактичну ефективність розиглітазону в пацієнтів із початковими порушеннями вуглеводного обміну, з'явилася й відповідна доказова база. Не викликає сумніву факт корекції цих рекомендацій та розширення місця тіазолідиндіонів. У деяких рекомендаціях уже зараз тіазолідиндіони є рівнозначною альтернативою бігуанідам у дебюті лікування ЦД типу 2 [18]. З урахуванням останніх результатів щодо застосування розиглітазону та порівняння їх з препаратами інших груп цілком імовірний вихід розиглітазону на чільне місце в лікуванні пацієнтів із порушеною толерантністю до вуглеводів та ЦД типу 2 в дебюті захворювання.