Международный эндокринологический журнал 2(8) 2007

Снижение кровотока в периферических нервах и мозговых структурах, обусловленное микро- и макроангиопатиями, развивающимися вследствие метаболических нарушений при гипергликемии, лежит в основе неврологических осложнений сахарного диабета (СД). Можно согласиться с точкой зрения о том, что «начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается — как сосудистая патология» [1]. Обнаружение обратной корреляции между толщиной базальной мембраны стенки эндоневральных сосудов и плотностью волокон в нерве при СД показало роль нарушения эндоневрального кровотока в развитии диабетической полиневропатии (ДПН) [2]. Поражение сосудов микроциркуляторного русла при СД носит генерализованный характер и выявляется во всех органах и тканях [3]. Относительно структур головного мозга, при нарушении функции которых формируется диабетическая энцефалопатия (ДЭ), необходимо отметить, что у больных СД 2-го типа большую роль в формировании ДЭ играют сопутствующие артериальная гипертония и атеросклеротические изменения магистральных сосудов головы [4]. Тканевая гипоксия со снижением диффузии кислорода из-за гипергликемии, изменений реологии крови и утолщения сосудистой стенки приводит к нарушению функции клеточных структур, в том числе клеток нервной ткани. Метаболические нарушения, особенно активация полиолового пути утилизации глюкозы, вызывая изменение содержания в клетках фосфатных энергетических субстратов, формирует феномен псевдогипоксии с активацией протеинкиназы С [5, 6]. Метаболические нарушения связывают с гиперпродукцией свободного радикала супероксида в клеточных митохондриях, приводящей к нарушению утилизации глюкозы по гексозоаминовому пути, реализуемому через систему активации специальных полимераз [7]. Такое представление о характере метаболических нарушений при неврологических осложнениях СД определяет активное применение для их коррекции антиоксидантов (например, α-липоевой кислоты) [8]. Контролируемые исследования показали высокую эффективность α-липоевой кислоты при ДПН [9]. Другой антиоксидант — танакан также показал свою эффективность при лечении ДПН [10]. Известно, что танакан, помимо антиоксидантого эффекта, улучшает утилизацию кислорода и глюкозы в клетках. Это позволяет обратить внимание на другой препарат, обладающий сходным эффектом, как на потенциальное фармакологическое средство для уменьшения тканевой гипоксии и лечения неврологических осложнений СД — Актовегин.

Актовегин является депротеинизированным гемодиализатом из телячьей крови, полученным с помощью ультрафильтрации. Препарат содержит исключительно физиологические составные части: микроэлементы, электролиты, аминокислоты, нуклеозиды и гликолипиды. Актовегин действует непосредственно на клеточный обмен путем увеличения утилизации кислорода и глюкозы, что приводит к улучшению энергетического состояния клеток [11]. Показано, что под действием Актовегина происходит увеличение образования энергетических фосфатов в митохондриях [12]. При использовании Актовегина увеличивается накопление О₂ в мозге крыс на 30 %, а у здоровых добровольцев — клеточного потребления кислорода в условиях кислородной недостаточности [13]. В эксперименте показано, что Актовегин повышает транспорт глюкозы [14]. Возрастание концентрации глюкозы в ткани мозга крыс при действии гемодиализата обнаружено в эксперименте еще в 1964 году [15]. У больных с СД 2-го типа введение Актовегина привело к существенному уменьшению толерантности к глюкозе без влияния на концентрацию сывороточного инсулина [16]. Проведение лечения гемодиализатом с двойным слепым контролем у больных периферическим артериальным тромбозом показало, что в группе сравнения всем пациентам потребовались ампутации, а в группе лечения они потребовались только 61 % больных [17]. Под действием Актовегина у лиц пожилого и старческого возраста отмечено улучшение выполнения нейропсихологических тестов и характеристик ЭЭГ [18]. Имеющиеся в литературе данные позволяют рассматривать Актовегин как потенциально эффективный препарат для лечения ДЭ и ДПН.

С целью изучения возможности терапевтической коррекции неврологических осложнений у больных СД 2-го типа Актовегином проведено исследование его эффективности при диабетической энцефалопатии и полиневропатии. Задачи исследования: 1) изучить влияние СД 2-го типа на формирование когнитивных нарушений у больных старше 45 лет с длительностью болезни более 10 лет; 2) изучить влияние курса инфузий Актовегина на состояние когнитивных и эмоциональных функций у больных СД 2-го типа; 3) изучить влияние курса инфузий Актовегина на выраженность оксидантного стресса и состояние системы микроциркуляции у больных СД 2-го типа; 4) изучить влияние курса инфузий Актовегина на состояние функции периферических соматических и автономных нервов у больных СД 2-го типа.

Исследование когнитивных функций проведено у 154 больных и 30 здоровых людей. В группу больных СД вошли 60 пациентов с длительностью СД 2-го типа не менее 10 лет (13,34 ± 2,06 года), в возрасте от 45 до 75 лет (59,85 ± 7,74 года), из них 16 мужчин и 44 женщины. В исследование не включались больные, перенесшие инсульты и диабетические комы, гипертонические кризы, имевшие стабильное повышение АД выше 140/90 мм рт.ст., высокий уровень липидов, неврологическую очаговую симптоматику или стеноз мозговых сосудов по данным УЗИ. В контрольную группу вошли 30 здоровых испытуемых в возрасте от 45 до 75 лет (61,74 ± 8,75 года), из них 9 мужчин и 21 женщина. В 1-ю группу сравнения вошли 49 больных, страдающих сердечно-сосудистой недостаточностью (ССН) не менее 10 лет (12,08 ± 1,52 года), в возрасте от 45 до 75 лет (64,89 ± 9,83 года), из них 34 мужчины и 15 женщин. У больных диагностировались ишемическая болезнь сердца, стенокардия II–III функционального класса, постинфарктный и атеросклеротический кардиосклероз, недостаточность кровообращения II степени. Во 2-ю группу сравнения вошли 45 больных, страдающих бронхолегочной недостаточностью (БЛН) не менее 10 лет (12,48 ± 1,44 года), в возрасте от 45 до 75 лет (60,24 ± 1,63 года), из них 23 женщины и 22 мужчины. Причиной развития БЛН была бронхиальная астма. Исключали больных, перенесших инсульт, гипертонические кризы, имевших неврологическую очаговую симптоматику, стабильное повышение АД выше 150/90 мм рт.ст., стеноз мозговых сосудов по данным УЗИ, повышение уровня липидов в плазме (табл. 1).

Изучение эффекта лечения когнитивных нарушений и ДПН Актовегином проведено в группе 30 больных СД 2-го типа (табл. 2). Критериями включения больных в группу являлось сочетание когнитивных нарушений (меньше 28 баллов по шкале Mini-Mental State Examination — MMSE) и ДПН.

Наличие ДПН устанавливалось на основании неврологического осмотра, ЭМГ, количественного сенсорного и автономного тестирования. В группу включались больные, имевшие 2а и 2б стадии ДПН [19] и уровень НbА1с < 10 %. Больным проводилось тестирование по шкале MMSE. Тест обладает высокой специфичностью, а ложноположительная диагностика отмечена в 8 % случаев [20]. Для оценки уровня тревожности и депрессии использовались тест Спилбергера и шкала Бека. Оценка позитивной невропатической симптоматики проводилась с помощью шкалы TSS (Total Symptom Score — общий счет симптомов невропатии). По данной шкале оценивали стреляющую боль, жжение, парестезии и онемение [21, 22]. Неврологический дефицит определяли по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score Low Limb — счет невропатических нарушений для ног) [23], с тестированием чувствительности, силы мышц и рефлексов. Исследование периферических нервов проводили методом стимуляционной ЭМГ на приборе «Нейроэлектромиограф-2» фирмы «МБН». Тестировали состояние двигательного (n.peroneus) и чувствительного (n.suralis) нервов. При стимуляции n.peroneus анализировали амплитуду М-ответа, скорость распространения возбуждения (СРВ) и резидуальную латентность. При стимуляции n.suralis — амплитуду S-ответа (потенциал действия нерва) и СРВ. За нормальные показатели принимали международные нормативы [24]. Количественную оценку чувствительности (QST) и количественное автономное тестирование (QAT) проводили на приборе «CASE-IV SYSTEM» («Medical Electronics», США) с определением вибрационного и холодового порогов, порога жгучей боли, исследованием вариабельности сердечного ритма в покое и при глубоком дыхании (6–8 дыхательных циклов). Полученные результаты обрабатывались компьютерной программой с учетом возраста, роста и веса пациента и выражались в перцентилях. Трансформация значений перцентилей в баллы происходила следующим образом: < 95 перцентилей — 0 баллов; 95–99 перцентилей — 1 балл; 99–99,9 перцентиля — 2 балла; > 99,9 перцентиля — 3 балла.

Исследование церебральной гемодинамики проводили методом дуплексного сканирования. По стандартной методике лоцировался кровоток в общих (ОСА), внутренних (ВСА), наружных (НСА) сонных артериях и позвоночных артериях (ПА). Уровень перекисного окисления липидов определяли флуорометрически по малоновому диальдегиду (МДА) в сыворотке крови и гемолизате эритроцитов. Микроциркуляцию изучали в ногтевом ложе 2-го пальца кисти на компьютерном капилляроскопе GY-0,04 фирмы «Центр анализа веществ». Цифровой анализ изображения позволял определять скорость кровотока (микрон/с), количество сладжей, мелких и крупных липидных частиц в единицу времени, величину периваскулярного отека.

Для оценки статистической значимости различий двух сравниваемых групп использовался t-критерий Стьюдента. Статистически достоверным принималось значение р < 0,05. Обработка результатов проводилась с помощью программы «STATISTICA», версия 6.0 (компания «StatSoft Inc.», США, 2001).

Анализ когнитивных нарушений у больных СД 2-го типа, БЛН и ССН

В группе здоровых испытуемых не отмечено случаев снижения суммы баллов по шкале MMSE ниже 28 (28,79 ± 0,27 балла). В группе больных СД 2-го типа сумма баллов по шкале MMSE варьировала от 14 до 30 (24,38 ± 0,44 балла), нормальная когнитивная функция была у 9 больных (15 %), умеренные (преддементные) нарушения — у 33 больных (41,5 %), деменция легкой степени выраженности — у 13 больных (21,6 %), деменция умеренной степени выраженности — у 5 больных (8,3 %); тяжелой деменции не было. Данные свидетельствуют о том, что у 75 % больных СД 2-го типа в пожилом возрасте при длительности заболевания более 10 лет развиваются когнитивные нарушения различной степени выраженности. В группе больных ССН сумма баллов по шкале MMSE варьировала от 17 до 29 (24,63 ± 0,46 балла). В группе больных с БЛН сумма баллов по шкале MMSE варьировала от 10 до 30 баллов (средн. — 24,91 ± 0,68 балла). Таким образом, во всех обследованных группах больных выявлено достоверное снижение суммы баллов по шкале MMSE по сравнению с группой здоровых испытуемых (р < 0,01) (рис. 1). Степень снижения когнитивных функций в группах с СД, ССН и БЛН варьировала от нормы (24,6 %) до степени тяжелой деменции — 1 больной из группы с БЛН (0,6 %). Преддементные когнитивные нарушения были у 39,6 % больных, деменция легкой степени выраженности (от 20 до 23 баллов) — у 27,2 % больных, деменция умеренной степени выраженности (от 11 до 19 баллов) — у 7,8 % больных.

Анализ выраженности когнитивных нарушений по отдельным показателям выявил, что ориентирование (во времени и месте), повторение слов, называние предметов и выполнение команд не отличались от нормы во всех группах. Другие показатели — счет, память, повторение фразы и чтение снижены во всех группах в сравнении с контролем (р < 0,05), а различий между группами нет (рис. 2).

Сопоставление зависимости выраженности когнитивных нарушений по шкале MMSE от длительности заболевания выявило достоверную корреляцию (р < 0,05) между этими показателями в группе больных СД.

Сопоставление выраженности когнитивных нарушений и возраста больных СД не выявило корреляции между этими показателями (R = 0,18; р > 0,05).

Результаты тестирования эмоционального состояния в группе здоровых испытуемых, больных с СД 2-го типа, ССН и БЛН

Исследование тревожности и депрессии выявило картину, типичную для хронических соматических заболеваний. Во всех группах больных отмечался высокий уровень личностной (ЛТ) и реактивной тревожности (РТ), а уровень депрессии (ДП) во всех группах можно охарактеризовать как умеренный. Различий в уровне ЛТ, РТ и ДП между группами не выявлено. Анализ корреляции между РТ, ЛТ, ДП и длительностью заболевания не выявил зависимости между этими показателями, также не найдено корреляции между РТ, ЛТ, ДП и возрастом больных (R = 0,15, Р > 0,05). Не выявлено корреляционной зависимости (R = 0,2, Р > 0,05) между РТ, ЛТ, ДП и баллами по шкале MMSE, что свидетельствует о том, что когнитивные нарушения не связаны с эмоциональным состоянием больных.

Эффективность лечения Актовегином

Больные СД 2-го типа с когнитивными нарушениями и ДПН (табл. 2) получали внутривенно капельно Актовегин в дозе 400 мг, разведенный в 200,0 мл физраствора 1 раз в день в течение 3 недель (15 инфузий). В выходные дни больные получали препарат в таблетках в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Обследование больных проводилось до и после лечения.

Влияние курса инфузий Актовегина на когнитивные функции. Исследование когнитивных функций проводилось в стандартных условиях одним и тем же специалистом до и после лечения с помощью шкалы MMSE. После лечения сумма баллов по шкале MMSE достоверно увеличилась (25,50 ± 2,52 балла до лечения и 26,47 ± 2,50 балла после лечения, р < 0,05). Анализ изменения отдельных когнитивных характеристик показал, что в наибольшей степени улучшилась память.

Влияние курса инфузий Актовегина на эмоциональные нарушения. До начала лечения уровень ЛТ и РТ был высоким и составлял 49,33 и 53,9 балла соответственно. Уровень ДП составлял до лечения 14,35 балла, что можно характеризовать как умеренную депрессию. Окончание лечения сопровождалось уменьшением ЛТ, РТ и ДП, которое не достигало уровня достоверности.

Влияние курса инфузий Актовегина на церебральную гемодинамику. У всех больных определялось диффузное неравномерное повышение эхогенности и утолщение интимы-медии общей сонной артерии. У 25 больных имелась небольшая извитость ОСА и ПА. У всех больных в визуализированных зонах ОСА, НСА, ВСА, ПА имелись гиперэхогенные единичные бляшки без значимых нарушений гемодинамики (стеноз менее 30 %). Проводился анализ максимальной (систолической), минимальной (диастолической) и средней скорости кровотока по ОСА, НСА, ВСА и ПА, а также пульсового индекса (ПИ) и индекса периферического сопротивления (ПС). Не получено достоверного изменения этих показателей после курса лечения Актовегином.

Влияние курса инфузий Актовегина на перекисное окисление липидов. Проведено изучение выраженности перекисного окисления липидов в плазме и мембранах эритроцитов до и после курса инфузий препарата. Группой контроля служили 15 здоровых людей в возрасте от 45 до 75 лет (60,12 ± 5,74 года). Выявлено достоверное повышение уровня ПОЛ в плазме (1,07 ± 0,32 нмоль/мг белка) и мембранах эритроцитов (2,93 ± 0,49 нмоль/мг белка) в группе больных СД 2-го типа по сравнению с контрольной группой (0,65 ± 0,16 и 1,02 ± 0,15 нмоль/мг белка соответственно).

Лечение Актовегином привело к достоверному снижению содержания МДА в плазме крови и мембранах эритроцитов (табл. 3). Сопоставление уровня МДА в плазме и мембранах эритроцитов после лечения Актовегином в группе больных СД и в контрольной группе показало, что Актовегин нормализует уровень МДА. Известно, что малоновый диальдегид является показателем окислительного стресса у пациентов с сахарным диабетом, и, таким образом, снижение концентрации МДА в сыворотке крови минимизирует возможность формирования патогенетических механизмов развития диабетической полинейропатии.

Влияние курса инфузий Актовегина на выраженность ДПН. До лечения выраженность симптоматики по шкале TSS была значительной (7,79 балла). После лечения отмечено достоверное уменьшение как суммы баллов по шкале TSS, так и баллов каждого из сенсорных симптомов в отдельности (р < 0,001).

При оценке выраженности неврологического дефицита (шкала NISLL) до начала лечения выявлено наличие неврологической симптоматики, не достигавшей значительных величин (сумма баллов по шкале NISLL — 2,27), причем в основном выявлялись нарушения чувствительности и изменение рефлексов. После лечения Актовегином отмечено достоверное уменьшение выраженности неврологического дефицита (р < 0,05), но не отдельных групп симптомов (сила мышц, рефлексы и чувствительность).

Влияние курса инфузий Актовегина на ЭМГ, QST и QAT. При исследовании функционального состояния двигательного нерва не было выявлено достоверных изменений основных электромиографических характеристик его функционального состояния. При исследовании функционального состояния чувствительного нерва выявлено достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа (3,87 ± 2,43 мкВ до лечения и 6,19 ± 3,16 мкВ после лечения, р < 0,05) при неизменности СРВ. Исследование порогов температурной и болевой чувствительности показало, что после лечения Актовегином происходит уменьшение порогов чувствительности, связанных с состоянием тонких волокон (р < 0,05). Не выявлено достоверного изменения порога вибрационной чувствительности (толстые волокна), хотя при ЭМГ-обследовании получено достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа. Не отмечено достоверного увеличения вариабельности сердечного ритма при пробе с глубоким дыханием, хотя отмечена тенденция к его нормализации.

Влияние курса инфузий Актовегина на капиллярный кровоток. Проведен анализ изменений после лечения Актовегином основных характеристик капиллярного кровотока. Состояние реологических свойств крови оценивалось по скорости капиллярного кровотока и наличию сладжей и липидных включений, а состояние проницаемости капилляров — по выраженности перикапиллярного отека (табл. 4). После лечения Актовегином отмечено достоверное улучшение всех показателей капиллярного кровотока, отражающих как реологические свойства крови, так и состояние проницаемости стенки капилляров.

Обсуждение

Вероятность поражения центральной нервной системы при СД именно в результате нарушения углеводного обмена — диабетической энцефалопатии является одной из наиболее интересных и пока не решенных проблем нейродиабетологии [4]. Обсуждается несколько возможных вариантов формирования диабетической энцефалопатии. Один из вариантов — рассмотрение ДЭ как результата генерализованного атеросклеротического поражения сосудов головного мозга из-за раннего развития атеросклеротического процесса при сахарном диабете и практически обязательного появления по мере течения СД артериальной гипертензии. В этом варианте характеристики диабетической энцефалопатии практически полностью совпадают с характеристиками дисциркуляторной энцефалопатии. Другим вариантом является развитие дегенеративных нарушений в результате метаболических нарушений при СД из-за снижения уровня инсулина и числа рецепторов к нему в тканях головного мозга, что позволит рассматривать энцефалопатию в этом варианте как именно диабетическую. В пользу того и другого варианта имеются экспериментальные и клинические подтверждения [25, 26].

В настоящей работе группа больных с СД, у которых проводилось изучение когнитивных функций, была отобрана таким образом, чтобы минимизировать риск других причин развития энцефалопатии, кроме нарушений метаболизма. В группу больных с СД не включались люди, имевшие в прошлом кетоацидотические, гиперосмолярные или гипогликемические комы, чтобы исключить влияние острых нарушений метаболизма на состояние нервной ткани. Неврологический осмотр и сбор анамнеза позволил исключить больных, которые могли рассматриваться как перенесшие ранее острое нарушение мозгового кровообращения, т.е. при неврологическом осмотре не выявлялась пирамидная, экстрапирамидная и мозжечковая симптоматика. Еще одним критерием отбора в данную группу служило отсутствие значительных повышений и колебаний артериального давления, что минимизировало влияние АГ, и отсутствие нарушений липидного обмена.

Проведенное исследование показало, что при столь жестких критериях отбора в группе больных с СД наблюдалось достоверно более выраженное, чем в норме, снижение когнитивных функций, что свидетельствует в пользу второго варианта развития событий при СД. Известно, что при СД одной из основных причин формирования сосудистых нарушений является оксидативный стресс, нарушающий эндотелийзависимые реакции сосудистой стенки и приводящий к нарушению кровоснабжения тканей — гипоксии. В этой связи показательно, что близкие по характеристикам нарушения когнитивных функций были выявлены при патологических состояних, когда имеется гипоксия церебральных структур из-за общих нарушений гемодинамики (ССН) или плохой вентиляции легких (БЛН). В определенной степени подтверждает эту мысль и то, что на фоне лечения Актовегином было отмечено уменьшение выраженности оксидативного стресса по результатам исследования уровня перекисного окисления липидов.

Примененный для исследования когнитивных нарушений тест MMSE обладает высокой специфичностью (92 %), но его чувствительность существенно ниже и составляет 79 %. В этой связи целесообразно продолжить дальнейшее изучение когнитивных функций у больных СД с использованием более чувствительных тестов. Полученные с помощью теста MMSE данные о частоте когнитивных нарушений при СД не ставятся под сомнение, так как применение специальных тестов может только увеличить частоту встречаемости когнитивных нарушений, но не уменьшить ее [27].

Применение Актовегина, улучшающего энергетическую обеспеченность клеток, показало, что улучшение транспорта и утилизации глюкозы на фоне увеличения поступления кислорода в клетки способно уменьшить выраженность когнитивных нарушений. Эта обратимость когнитивных нарушений характерна для дисметаболических деменций и нетипична для деменций альцгеймеровского типа, хотя для более точного суждения необходимо проследить катамнез больных после курса лечения Актовегином.

Проведенное исследование показало, что СД 2-го типа при длительности заболевания более 10 лет приводит к развитию когнитивных нарушений у больных старше 45 лет, что требует проведения дополнительной терапии, направленной на улучшение когнитивных функций у данной группы больных. Результаты исследования эффективности внутривенного введения Актовегина показали улучшение на фоне лечения как когнитивных функций, так и состояния периферических нервов, что позволяет рекомендовать Актовегин для лечения неврологических осложнений СД.