Международный эндокринологический журнал 2(8) 2007

Изменение демографической структуры общества во второй половине XX века привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой — инверсией возрастной «пирамиды», что связано с увеличением продолжительности жизни. Если возраст 75 лет принять за 100 %, то продолжительность препубертатного периода составляет 16 %, репродуктивного — 44 %, пременопаузального — 7 %, а постменопаузального — 33 % (H. Нaney, 1986). То есть более трети своей жизни женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. По данным ВОЗ, в большинстве стран мира продолжительность жизни женщин после 50 лет колеблется от 27 до 32 лет. С каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период менопаузы. В 1990 году 467 миллионов женщин находились в периоде постменопаузы. В ближайшие годы эта цифра возрастет и к 2030 году достигнет 1,2 млрд. Менопауза, не являясь собственно заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая «приливы», раздражительность, бессонницу, урогенитальные расстройства, а также повышение риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки целого ряда медицинских и социальных мер по защите здоровья, сохранению работоспособности и достойного качества жизни женщин в пери- и постменопаузальном периоде.

Климактерий (от греч. climacter — cтупень лестницы) — это физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений в организме доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением генеративной и менструальной функции. Климактерий — это ступень, фаза в жизни женщины между репродуктивным периодом и старостью.

В 1980 году ВОЗ предложена классификация климактерического периода, в которой выделены две основные фазы: пременопауза и постменопауза, которые разделены менопаузой.

Пременопауза — это период от начала снижения функции яичников до наступления менопаузы. Эндокринологически этот период характеризуется снижением гормональной функции яичников, биологически — снижением фертильности. А клиническим отражением измененной функции яичников в пременопаузе являются менструальные циклы, которые могут иметь следующий характер: регулярные циклы, чередование регулярных циклов с задержками, задержки менструаций от недели до нескольких месяцев, чередование задержек менструаций с метроррагиями. Продолжительность пременопаузы варьирует от 2 до 10 лет.

Менопауза — это последняя самостоятельная менструация в жизни женщины. Возраст менопаузы устанавливается ретроспективно — через 12 месяцев отсутствия менструации. На возраст наступления менопаузы влияют иррадиация, голодание, аутоиммунные процессы, которые способствуют раннему наступлению менопаузы — около 40 лет. У курящих и злоупотребляющих алкоголем женщин возраст менопаузы наступает на 1–2 года раньше. И практически никакого влияния на возраст наступления менопаузы не имеют раса, география, число родов и абортов.

Постменопауза длится от менопаузы до почти полного прекращения функции яичников. Эта фаза предшествует наступлению старости. Различают раннюю (3–5 лет) и позднюю постменопаузу.

В связи с появлением системных изменений, обусловленных угасанием функции яичников, важное практическое значение в жизненном цикле женщины приобретает выделение и перименопаузального периода.

Перименопауза — это период возрастного снижения функции яичников, в основном после 45 лет (верхняя граница репродуктивного периода), который объединяет пременопаузу и 2 года после последней самостоятельной менструации либо 1 год после менопаузы. Возраст перименопаузы колеблется между 45–55 годами.

В яичниках женщин репродуктивного возраста секретируются все три вида эстрогенных гормонов — 17-b-эстрадиол, эстрон и эстриол. Несмотря на определенное структурное сходство, степень выраженности их сродства к специфическим рецепторным белкам в органах-мишенях различна, так же как и реализация центральных и периферических эффектов в организме женщины. Наибольшей биологической активностью в организме женщины обладает 17-b-эстрадиол. Снижение его секреции в яичниках начинается примерно за 5 лет до прекращения менструаций и вскоре после менопаузы достигает нулевых значений. Основным эстрогенным гормоном, циркулирующим в периферическом кровотоке в постменопаузе, является эстрон.

Окончание репродуктивного периода связано со значительным снижением и затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов. Снижение уровня секреции эстрогенов и прогестерона в ткани яичников сопровождается повышением (по принципу обратной связи) синтеза гонадотропинов, а также снижается продукция кальцитонина, инсулина и др.

В организме происходят следующие патофизиологические процессы:

1. Развивается состояние, близкое к гипергонадотропной недостаточности яичников. Усиливающийся дефицит эстрадиола и прогестерона стимулирует повышенный биосинтез ФСГ и ЛГ. В течение первого года после менопаузы уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, ЛГ — приблизительно в 3 раза, и после дальнейшего повышения происходит постепенное снижение уровня гонадотропинов. Спустя 30 лет после менопаузы их содержание соответствует 40–50 % от максимальных значений постменопаузального периода, но превышает уровень репродуктивного возраста. Заместительная гормональная терапия не влияет на высокий уровень гонадотропных гормонов, что связывают с прекращением продукции ингибина.

2. Прогрессирует дефицит эстрогенов. Как известно, эстрогены продуцируются не только в яичниках, но и в надпочечниках, печени, жировой ткани, а при беременности еще и в плаценте. Биосинтез эстрадиола и эстрона осуществляется путем ароматизации андрогенов (преимущественно андростендиона, но также и тестостерона) в яичниках и надпочечниках. Среди эстрогенов эстрадиол является более активным (в три раза) по сравнению с эстроном. В печени оба гормона могут превращаться в эстриол. В печени происходит также конъюгация эстрогенных гормонов за счет воздействия на них ферментов. В процессе конъюгации к гормонам присоединяются глюкуронидная и сульфатная группы, они становятся водорастворимыми, неспособными связываться с транспортными белками, легко выделяются с желчью (калом) и мочой.

Половые стероиды, включая эстрогены, являются достаточно мелкими молекулами, что облегчает их внедрение в клетки-мишени и связывание там (по правилу «ключ и замок») с соответствующими рецепторами — макромолекулярными белками, содержащимися в ядрах клеток. Эти рецепторы, помимо матки и молочных желез, находятся также в клетках мозга, сердца и артерий, мочеполового тракта, костной ткани, кожи, слизистых оболочек ротовой полости, гортани, конъюнктивы и пр.

Несмотря на то что эстрадиол является наиболее потенциальным эстрогеном, в организме он достаточно быстро метаболизируется в эстрон. Ограничение биосинтеза эстрадиола в перименопаузе и постменопаузе одновременно с его конверсией в эстрон и продолжающимся внегонадным биосинтезом эстрона (5–20 мкг/сут.) способствует преобладанию эстрона. Но в то же время при захвате эстрона клеткой он подвергается конверсии в эстрадиол, воздействуя на клетку в виде эстрадиола. А существенным местом биосинтеза эстрона является жировая ткань, поэтому у женщин с избыточным отложением жира уровень эстрогенов выше.

3. Снижение биосинтеза эстрогенов в яичниках не сопровождается одновременным уменьшением продукции андростендиона, сохраняется продукция андрогенов (андростендиона и тестостерона) в надпочечниках. Поэтому у женщин в периоде перименопаузы развивается относительная гиперандрогения.

4. Снижается концентрация кальцитонина — гормона пептидной структуры, вырабатываемого парафолликулярными клетками щитовидной железы, тормозящего резорбцию костной массы и высвобождение из нее кальция и фосфата. Биосинтез кальцитонина зависим от эстрогенов, дефицит которых приводит к быстро прогрессирующему остеопорозу.

5. Так как источником для биосинтеза половых гормонов является холестерол (холестерин), состоящий преимущественно из липопротеидов низкой плотности, то постепенно развивается его «невостребованность» в качестве гормонального субстрата со значительным повышением концентрации в сыворотке крови. Это способствует повреждению сосудистого эндотелия, развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Эндокринные критерии наступления климактерия:

1) увеличение уровня ФСГ (> 20–30 мМЕ/л);

2) увеличение уровня ЛГ;

3) снижение уровня эстрадиола < 100 пмоль/л;

4) снижение содержания ингибина;

5) снижение индекса эстрадиол / эстрон (< 1);

6) увеличение соотношения андроген / эстроген.

При дефиците половых гормонов могут возникать так называемые климактерические расстройства. По характеру проявления и времени возникновения их принято делить на три группы:

1. Ранние симптомы:

— вазомоторные: «приливы» жара, потливость, сердцебиение, гипертензия, головные боли;

— психоэмоциональные : бессонница, депрессия, раздражительность, ослабление памяти, снижение либидо.

2. Средневременные симптомы:

— урогенитальные: сухость, зуд и жжение во влагалище, боли при половом сношении, уретральный синдром, цисталгии, недержание мочи;

— трофические нарушения, изменения кожи: сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос.

3. Поздние обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз.

Климактерию приписывают симптомы, затрагивающие большинство систем организма, а его наиболее манифестные клинические проявления объединяются понятием «климактерический синдром» (КС). В зарубежной литературе ему соответствует «менопаузальный синдром», включающий в себя вазомоторные и психоэмоциональные расстройства. Почти у половины женщин КС имеет тяжелое, а у каждой третьей — среднетяжелое течение. Более легкое и менее продолжительное течение КС встречается, как правило, у практически здоровых женщин, тогда как у больных с хроническими соматическими заболеваниями и психосоматическими расстройствами КС протекает атипично, имеет тенденцию к продолжительному течению. Вегетоневротические проявления чаще всего носят характер кризов, существенно нарушая общее состояние здоровья женщины на длительное время, а иногда служат причиной экстренной госпитализации.

Известно, что до наступления менопаузы женщины реже страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) по сравнению с мужчинами. С возрастом частота ССЗ у женщин и мужчин уравнивается, а затем у женщин превышает таковую у мужчин. В постменопаузе ССЗ являются основной причиной смертности женщин в развитых странах мира. Каждая вторая женщина умирает от ИБС или инсульта. В России уровень смертности от ССЗ у женщин составляет 63 %. 50 % женщин в возрасте 55–60 лет страдают от урогенитальных расстройств, а к 70 годам 40 % женщин имеют не менее одного перелома, обусловленного остеопорозом.

В настоящее время все больше внимания уделяется изучению зависимости между уровнем половых стероидных гормонов и состоянием психики и когнитивных функций. Когнитивные функции представляют собой процессы и действия, связанные с приобретением и сохранением знаний. Известно, что эстрогены усиливают мозговое кровообращение у женщин в постменопаузе. Более того, в тканях мозга присутствуют как эстроген-, так и прогестерон-рецепторы. Существуют свидетельства, что эстрогены способны препятствовать развитию альцгеймероподобной деменции.

Таким образом, на фоне снижения и «выключения» функции яичников возникает целая гамма расстройств. Поэтому женщины с симптомами дефицита эстрогенов чаще обращаются к гинекологу, терапевту-кардиологу, невропатологу, психиатру, урологу. В связи с этим имеется необходимость в согласовании единой тактики ведения больных с климактерическими расстройствами.

Патогенетически обоснованным лечением и профилактикой постменопаузальных нарушений является заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Задачи лечения — устранение ранних и поздних осложнений, связанных с прекращением функции яичников. Исходя из задач, возможны следующие варианты ЗГТ:

1) кратковременная, направленная на ликвидацию ранних симптомов недостаточности яичников, таких как вазомоторные и психоэмоциональные. Длительность такого лечения 3–6 месяцев, лечение можно повторять;

2) длительная (защитная) терапия, направленная на профилактику средневременных симптомов и поздних метаболических нарушений, а также болезни Альцгеймера. В этом случае необходима многолетняя ЗГТ, так как, например, только более чем через год от ее начала возможно восстановление 10–25 % коллагена кожи, до 5–8 % костной массы.

Большинство полезных эффектов ЗГТ обусловлено действием натуральных эстрогенов, к которым относятся эстрадиол валерат, 17-b-эстрадиол и приближенные к ним по эффектам конъюгированные эквин-эстрогены. Обязательное включение гестагенного компонента в состав препаратов для ЗГТ у женщин с интактной маткой обусловлено его защитным влиянием на эндометрий путем уменьшения количества эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, подавления митоза и децидуальной трансформации эндометрия. Прогестерон и синтетические прогестины стимулируют синтез белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (ИФР), способствуют связыванию ИФР-1, что ведет к подавлению пролиферативного и митотического влияния эстрогенов на эндометрий. Все эти свойства определили предназначение прогестерона и синтетических прогестинов для профилактики эстрогениндуцированной пролиферации эндометрия и значительного снижения риска развития рака эндометрия.

Принципы гормонопрофилактики и гормонотерапии в климактерии:

1. Типы — натуральные эстрогены или их аналоги (17-b-эстрадиол, эстрадиол валерат, конъюгированные эквин-эстрогены).

2. Дозы эстрогенов соответствуют уровню их в ранней фазе пролиферации.

3. Прерывистые курсы.

4. Сочетание эстрогенов с прогестагенами или (редко) с андрогенами позволяет исключить гиперпластические процессы в эндометрии.

5. Продолжительность гормонопрофилактики и гормонотерапии 5–7 лет для профилактики остеопороза, инфаркта миокарда и инсульта.

При решении вопроса о выборе типа препарата для ЗГТ крайне важно определить:

1) фазу климактерия: перименопауза или постменопауза;

2) интактная матка или отсутствует (если отсутствует, то по поводу чего произведена гистерэктомия).

При интактной матке применяется комбинированная терапия препаратами, содержащими эстрогены и гестагены:

— в перименопаузе назначаются 2- или 3-фазные препараты;

— в постменопаузе назначаются комбинированные монофазные препараты в непрерывном режиме.

У женщин после гистерэктомии системное воздействие обеспечивает монотерапия натуральными эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме.

Огромный интерес на сегодняшний день представляет появление нового монофазного комбинированного препарата паузогест для лечения пациенток в постменопаузе. Паузогест — это препарат выбора для длительного лечения женщин, находящихся дольше года в постменопаузе и предпочитающих ЗГТ без периодических кровотечений. Паузогест представляет собой комбинацию эстрогена и прогестерона. Одна таблетка паузогеста содержит 2 мг эстрадиола (2,07 мг в виде эстрадиола гемигидрата) и 1 мг норэтистерона ацетата. Препарат выпускается в упаковке — 1 или 3 блистера по 28 таблеток. Таблетки покрыты пленочной оболочкой. Суточная доза составляет 1 таблетку и принимается ежедневно в непрерывном режиме. Препарат восполняет недостаток женских половых гормонов в период постменопаузы. Паузогест купирует вегетососудистые, психоэмоциональные и другие климактерические эстрогензависимые симптомы в период постменопаузы, предотвращает снижение костной массы и остеопороз. Сочетание эстрогена с прогестагеном позволяет защитить эндометрий от гиперплазии и одновременно препятствует нежелательным кровотечениям. Активные вещества препарата хорошо всасываются при приеме внутрь и активно метаболизируются в слизистой оболочке кишечника и при прохождении через печень.

Аналогично эндогенному эстрадиолу экзогенный эстрадиол гемигидрат, входящий в состав паузогеста, воздействует на ряд процессов в репродуктивной системе, гипоталамо-гипофизарной системе и на другие органы. Он стимулирует минерализацию костной ткани. Прием эстрадиола гемигидрата один раз в день обеспечивает устойчивую постоянную концентрацию препарата в крови. Выводится полностью в течение 72 часов после поступления в организм, преимущественно с мочой, в виде метаболитов и частично — в неизмененном виде.

Исследования последних лет показали, что роль гестагенного компонента в ЗГТ не сводится лишь к защите эндометрия. Гестагены могут ослаблять или усиливать некоторые эффекты эстрадиола, например, в отношении сердечно-сосудистой и костной системы, а также обладают собственными биологическими эффектами, в частности психотропным действием. Побочные эффекты и переносимость препарата для ЗГТ также в значительной степени определяются гестагенным компонентом. Особенно важны свойства последнего в составе непрерывной комбинированной терапии, поскольку длительность приема и суммарная доза гестагена при таком режиме больше, чем при циклических схемах.

Норэтистерона ацетат, входящий в состав паузогеста, относится к производным тестостерона (С₁₉-гестагены). Помимо общего свойства производных С₂₁- и С₁₉-гестагенов вызывать трансформацию эндометрия, норэтистерона ацетат обладает различными дополнительными характеристиками, определяющими его использование в терапевтической практике. Он оказывает выраженный антиэстрогенный эффект, снижая концентрацию эстрогенных рецепторов в органах-мишенях и ингибируя действие эстрогенов на молекулярном уровне («down-regulation»). С другой стороны, умеренно выраженная минералокортикоидная активность норэтистерона ацетата может успешно использоваться при лечении климактерического синдрома у женщин с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью, а андрогенная — как для достижения позитивного анаболического эффекта, так и для восполнения андрогенного дефицита в менопаузе, приводящего к снижению сексуального влечения.

Ряд нежелательных эффектов норэтистерона ацетата проявляется при его прохождении через печень и, вероятнее всего, обусловлен наличием той же остаточной андрогенной активности. Пероральное применение норэтистерона ацетата препятствует эстрогензависимому синтезу апобелков липопротеинов в печени и поэтому уменьшает благоприятное влияние эстрадиола на липидный профиль крови, а также ухудшает толерантность к глюкозе и способствует повышению уровня инсулина в крови.

Норэтистерона ацетат хорошо всасывается при приеме внутрь. Выводится преимущественно с мочой. При одновременном введении эстрадиола гемигидрата характеристики норэтистерона ацетата не изменяются.

Таким образом, препарат положительно влияет на все симптомы пери- и постменопаузы. Клинические данные свидетельствуют о том, что паузогест уменьшает разрушение костной ткани, его применение является профилактикой потери костной массы в постменопаузе, снижая тем самым риск переломов, вызванных остеопорозом. Пролиферация эндометрия, возникающая под влиянием эстрогена, эффективно тормозится непрерывным приемом норэтистерона ацетата. Это сводит к минимуму риск развития гиперплазии и рака эндометрия. У большинства женщин на фоне приема паузогеста в монофазном режиме не наблюдаются маточные кровотечения, что является предпочтительным для пациенток в постменопаузе. При продолжительном приеме препарата паузогест (менее 5 лет) не увеличивается риск развития рака молочной железы. Препарат хорошо переносится. Среди побочных эффектов отмечаются нагрубание молочных желез, легкая тошнота, редко — головная боль, периферические отеки.

Таким образом, результаты многих клинических исследований свидетельствуют о том, что арсенал средств для ЗГТ в постменопаузе пополнился еще одним достойным препаратом, обладающим высокой эффективностью, безопасностью, хорошей переносимостью и удобным в применении.

На сегодняшний день современная медицина располагает достаточно широким выбором хороших препаратов для ЗГТ, опытом их применения, свидетельствующим о заметном преобладании преимуществ над риском ЗГТ, хорошими диагностическими возможностями, что позволяет отслеживать как положительные, так и отрицательные эффекты лечения.

Хотя налицо все данные, свидетельствующие о положительном влиянии приема ЗГТ на здоровье, в целом риск и преимущества данной терапии, по мнению многих авторов, можно считать сопоставимыми. Во многих случаях преимущества длительного приема ЗГТ будут преобладать над риском, в других — возможный риск перевесит преимущества. Поэтому применение ЗГТ должно соответствовать потребностям и запросам конкретного человека. При подборе препарата для ЗГТ необходимо учитывать все параметры состояния здоровья пациентки для обеспечения наилучшего результата лечения. Комплексный и дифференцированный подход к назначению ЗГТ, а также знания об особенностях и свойствах компонентов, входящих в состав большинства препаратов, позволят избежать возможных нежелательных последствий и побочных эффектов и приведут к успешному достижению намеченных целей.

Надо помнить, что использование ЗГТ — не пролонгирование жизни, а улучшение ее качества, которое может снижаться под влиянием неблагоприятных последствий эстрогенного дефицита. А своевременное решение проблем климактерия — это реальный путь к хорошему состоянию здоровья и самочувствию, сохранению работоспособности и улучшению качества жизни все увеличивающегося числа женщин, вступающих в этот «осенний» период.