Международный эндокринологический журнал 2(8) 2007

Что такое метаболический синдром: сочетание факторов риска или отдельное нозологическое заболевание?

На рубеже веков прогресс цивилизации сопряжен с изменением образа жизни, включающим малоподвижность, стресс и увеличение в рационе количества рафинированных углеводов и животных жиров. В совокупности поведенческие факторы и генетические изменения способствуют развитию каскада метаболических нарушений. Современный пейзаж факторов риска изменился за счет увеличения доли метаболических нарушений, таких как ожирение, метаболический синдром (МС) и сахарный диабет II типа. Таким образом, в реальной клинической практике все чаще встречаются пациенты с сочетанием классических и новых метаболических нарушений.

Выделение МС как отдельного нарушения является важным научным достижением последних десятилетий, которое до сих пор вызывает неоднозначную реакцию. В частности, в 2005 году R. Kahn, J. Buse, Ferrannini и M. Stern опубликовали объединенный доклад от имени Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета [1]. Суть этого доклада заключается в том, что термин «метаболический синдром» точно не определен, нет убедительных представлений о его патогенезе и существуют значимые сомнения в отношении его роли как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

В медицинской науке синдром обозначает совокупность симптомов и признаков, ассоциированных с каким-либо патологическим процессом и составляющих вместе картину заболевания. Метаанализ экспериментальных и клинических исследований, в том числе проведенных в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины (ГНИЦ ПМ), позволяет рассматривать каскад метаболических нарушений, имеющих причинно-следственную связь, как отдельный синдром [2].

Во-первых, за последние 15 лет было проведено более 20 эпидемиологических исследований, согласно которым в популяции взрослого населения МС выявляется у 10 (Китай) — 24 % (США). Было установлено, что возраст, постменопаузальный статус у женщин, поведенческие факторы (малоподвижный образ жизни, преобладание углеводной диеты), социально-экономический статус играют важную роль в развитии МС [3]. В 2006 году получены результаты первого российского исследования, проведенного в случайной выборке взрослого населения в городе Чебоксары с численностью 1800 человек, которое также подтверждает эту закономерность. Было показано, что 20,6 % лиц в возрасте 30–69 лет имеют МС, причем у женщин он встречается в 2,4 раза чаще, а с возрастом число больных увеличивается. Так, в возрастном диапазоне 30–39 лет МС выявлен у 1 %, в 40–49 лет — у 3,6 %, в 50–59 лет — у 9 %, а в возрасте 60–69 лет — у 7 % респондентов.

Во-вторых, в проспективных исследованиях показан вклад МС в развитие сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета. По данным Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study, среди больных с МС риск развития ИБС оказался выше в 2,9–4,2 раза, смертность от ИБС — в 2,6–3,0 раза и смертность от всех причин — в 1,9–2,1 раза по сравнению с пациентами без метаболических нарушений. В другом проспективном исследовании (ARIC study) было показано, что у лиц с МС (23 % популяции) случаи развития ишемического инсульта наблюдались в 2 раза чаще (у мужчин риск составил 1,9, у женщин — 1,52) по сравнению с контрольной группой. Американский ученый S. Haffner провел метаанализ трех проспективных исследований (IRAS, MCDC и SAHS) продолжительностью 5–7,5 года, в которых отслеживались случаи развития сахарного диабета у различных групп с метаболическими нарушениями. Было показано, что у лиц с метаболическим синдромом и нарушением толерантности к глюкозе риск развития сахарного диабета в ближайшие 5 лет составляет 40 %, что в 2,5 раза выше по сравнению с группой больных с нарушением толерантности к глюкозе без метаболического синдрома [4, 5].

И наконец, в классических работах M. Hanefeld и G. Reaven было показано, что между компонентами МС имеется причинно-следственная связь [2, 6]. Преобладание энергоприема над энергозатратами на фоне «бережливого» генотипа способствует отложению жира с преимущественным распределением в абдоминальной (или висцеральной) области организма. На этом этапе инсулинорезистентность носит компенсаторный характер и нет отклонений в утилизации глюкозы. Однако активация симпатоадреналовой системы приводит к увеличению сердечного выброса и частоты сердечных сокращений, что вызывает спазм сосудов и повышение общего периферического сосудистого сопротивления. Систематическое повышение АД также усиливает степень инсулинорезистентности. Гиперинсулинемия повышает реабсорбцию натрия в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, что приводит к задержке жидкости и повышению содержания натрия и кальция в стенках сосудов и их спазму. Наряду с этим активизируется другой процесс: в жировой клетке происходит липолиз, что приводит к выбросу большого количества свободных жирных кислот, и в дальнейшем усиливается синтез липопротеидов очень низкой плотности (переносчик эндогенных триглицеридов). Этот процесс запускает цепь нарушений липидного спектра (увеличение уровня «плохого» холестерина и уменьшение «хорошего» холестерина). МС в течение нескольких лет (не менее 5) может протекать без клинической манифестации нарушений углеводного обмена. К возникновению гипергликемии при МС приводит нарастание инсулинорезистентности на фоне начинающегося снижения секреции инсулина, из-за чего происходит декомпенсация утилизации глюкозы. С другой стороны, постоянно высокая концентрация свободных жирных кислот приводит к усилению продукции глюкозы печенью (глюконеогенез) и нарушению транспорта глюкозы внутрь клеток. Нарастание выраженности метаболического синдрома приводит к усилению активности воспалительных маркеров, тромбообразования и дисфункции эндотелия [7].

На протяжении последних 20 лет классические представления о метаболическом синдроме («синдром Х» и еще 7 других названий) претерпели определенные изменения. В 2005 году Международная федерация диабета дала новое определение МС, согласно которому МС является сочетанием абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертонии, нарушения системы гемостаза и хронического субклинического воспаления [8].

Метаболический синдром как междисциплинарная проблема: принципы диагностики в клинической практике

С практической точки зрения большой интерес представляет выявление МС у пациентов в клинико-амбулаторных условиях. Существует так называемая группа риска для выявления метаболического синдрома [2].

1. Примерно 3/4 больных с избыточной массой тела и ожирением имеют те или иные метаболические нарушения. По данным S. Earl и соавт., в США среди лиц с нормальной массой тела МС выявляется у 4,6 %, с избыточной массой тела — у 22,4 %, а среди лиц с ожирением — у 60 %.

2. Гипертоническая болезнь является хроническим заболеванием с гетерогенной этиологией, в которой определенная роль принадлежит взаимодействию сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной систем и почек. В зависимости от возраста, социального статуса и этнических особенностей у 55 % страдающих гипертонической болезнью выявляется МС.

3. В 90-х годах существовало мнение, что жировая дистрофия печени является одним из клинических проявлений МС. Около 60 % пациентов с этим нарушением имеют МС.

4. Большинство исследователей рассматривают синдром поликистозных яичников как эндокринное заболевание, тесно связанное с инсулинорезистентностью (в 60 % случаев).

5. Эректильная дисфункция определена как продолжительная (по крайней мере в течение 6 месяцев) неспособность мужчины достигать эрекции и поддерживать ее на достаточном для удовлетворительной сексуальной активности уровне. Отдел метаболических нарушений ГНИЦ ПМ совместно с кафедрой клинической урологии и оперативной нефрологии Российского государственного медицинского университета провели клиническое исследование по выявлению МС у лиц с диагностированной эректильной дисфункцией. Было установлено, что среди 100 мужчин в возрасте 30–65 лет 40 % имеют все компоненты МС.

6. Несмотря на то что в популяции подагра встречается в 0,4 % случаев, среди страдающих ею около 7 % имеют МС.

7. ИБС является одной из основных причин обращаемости в лечебные учреждения кардиологического профиля. Выявление МС у лиц со стенокардией напряжения или перенесенным инфарктом миокарда не теряет своей актуальности, поскольку адекватная коррекция основных компонентов МС снижает риск развития повторных осложнений. По данным ГНИЦ ПМ, среди лиц со стенокардией напряжения и/или инфарктом миокарда в анамнезе МС встречается в 45 % случаев.

8. Сахарный диабет II типа рассматривается как осложнение МС. На протяжении 10 лет у 50 % больных с МС может развиваться сахарный диабет. Среди всех групп больных с высоким риском у лиц с сахарным диабетом II типа распространенность МС оказалась самой высокой — до 90%.

Таким образом, МС может рассматриваться как междисциплинарное нарушение, что требует разработки стандартных подходов по его выявлению и проведению комплекса профилактических мер.

Одной из причин бурной дискуссии вокруг МС являются критерии его определения. В объединенном докладе Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета было сказано, что определение МС четкое, но слишком произвольное, что может затруднить выбор терапевтических приоритетов [1]. За последние 8 лет критерии МС пересматривались трижды. В 2001 году Образовательная программа США по холестерину приняла следующее определение МС. Наличие трех и более из пяти компонентов позволяет поставить диагноз МС (абдоминальное ожирение — окружность талии для мужчин > 102 см, для женщин > 88 см; гипертриглицеридемия > 1,7 ммоль/л, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) < 1 ммоль/л для мужчин и < 1,3 ммоль/л для женщин; артериальная гипертония > 130/85 мм рт.ст. и гипергликемия > 6,1 ммоль/л) [3]. Эти критерии нашли широкое применение в большинстве стран мира благодаря простоте использования в клинических условиях. Согласно новому предложению Международной федерации диабета (2005 год), при диагностике МС абдоминальное ожирение (для европейцев окружность талии > 94 см для мужчин и > 80 см для женщин) рассматривается как главный компонент (в сочетании с двумя и более компонентами — гипергликемией > 5,6 ммоль/л, гипертриглицеридемией > 1,7 ммоль/л, низким уровнем ХС ЛВП < 1 ммоль/л для мужчин и < 1,3 ммоль/л для женщин; артериальной гипертонией > 130/85 мм рт.ст.) [8]. Опубликовано несколько работ, свидетельствующих о конкордности этих определений. Президент Международного института метаболического синдрома S. Grundy, анализируя данные проспективных исследований, высказал следующее мнение: «Независимо от определений, МС встречается весьма часто. Тем не менее из-за его высокой распространенности гипердиагностика существенно увеличивает затраты здравоохранения. Представляется целесообразным более эффективное выявление лиц с повышенным сердечно-сосудистым риском согласно критериям ATP III». Безусловно, в дальнейшем необходимо проведение сравнительных проспективных исследований по ликвидности различных критериев диагностики МС.

В 2005 году в США (Center for Disease Control) МС был признан отдельным заболеванием с идентификационным номером ICD-9-CM, кодом 277.7 (www.cardiosource.com). Отсутствие нозологической единицы «метаболический синдром» в МКБ не означает, что мы должны игнорировать это высокоатерогенное состояние. Разумным выходом из этого положения является перечисление всех компонентов МС, имеющих идентификационный номер в классификаторе.

Медикаментозная коррекция метаболического синдрома: можно ли избежать полипрагмазии?

В проспективном исследовании, проведенном в ГНИЦ ПМ, было показано, что полный МС формируется на протяжении не менее 10 лет. Так, в возрасте 30–39 лет большинство пациентов имеют абдоминальное ожирение и артериальную гипертонию, к которым на следующем этапе присоединяются нарушение липидного обмена и гипергликемия, вплоть до развития сахарного диабета. Как правило, к моменту первого обращения за медицинской помощью большинство пациентов имеют весь спектр проявлений МС (возрастной диапазон 40–59 лет). Эти пациенты имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и, следовательно, наряду с изменением образа жизни нуждаются в проведении многокомпонентной медикаментозной коррекции [1, 2, 8].

В последнее время проводятся многочисленные клинико-фармакологические исследования по эффективности различных групп препаратов в субгруппе больных с МС, что позволяет разработать тактику подбора терапии.

Для лечения больных с МС применяются следующие группы препаратов: антигипертензивные, липидоснижающие, антигипергликемические, в некоторых случаях — антиагреганты [9].

Антигипертензивные препараты, применяемые у лиц с МС, должны отвечать следующим требованиям: 1) оказывать пролонгированное действие в течение суток (улучшение суточного профиля АД со снижением как дневного, так и ночного АД); 2) способствовать регрессу поражения органов-мишеней (в частности, уменьшению гипертрофии левого желудочка); 3) обладать метаболически положительным или нейтральным действием. Препаратами первой линии коррекции АГ у лиц с МС и сахарным диабетом являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и агонисты имидазолиновых рецепторов. Ингибиторы АПФ имеют солидную доказательную базу в плане снижения риска развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений и являются наиболее часто назначаемыми препаратами. Целевые уровни АД при МС и сахарном диабете являются довольно жесткими. Для достижения целевого уровня АД в 50 % случаев необходима комбинация двух (в некоторых случаях и трех!) различных классов препаратов. С этой целью вполне оправданно применение антагонистов кальция пролонгированного действия, селективных бета-блокаторов и тиазидоподобных диуретиков в комбинации с препаратами первой линии. Наряду с ингибиторами АПФ и антагонистами кальция имеется несколько комбинаций антигипертензивных препаратов, которые вполне могут применяться в случае недостаточной эффективности монотерапии. Это комбинации: 1) ингибитора АПФ и малых доз диуретиков (гипотиазид 12,5 мг или индапамид 2,5 мг); 2) ингибитора АПФ и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда; 3) антагониста кальция дигидропиридинового ряда и агониста имидазолиновых рецепторов и т.д. [2, 9].

Препаратами первой линии для коррекции липидных нарушений при МС являются статины и фибраты. Основным механизмом действия статинов является снижение внутриклеточного синтеза ХС за счет обратимого блокирования фермента, что сопряжено с увеличением числа рецепторов к ЛНП и повышением скорости удаления холестерина из кровотока. Помимо этого статины имеют дополнительные эффекты (противовоспалительный, улучшение локальной функции эндотелия, стабилизация атеросклеротической бляшки). Современные статины наряду со снижением уровня ХС ЛНП (27–54 %) достоверно уменьшают уровень триглицеридов (6–30 %) и повышают уровень ХС ЛВП (6–12 %) в зависимости от исходного уровня этих показателей и дозы препарата. Согласно данным исследований HPS и CARDS, симвастатин 40 мг и аторвастатин 10 мг в сутки предотвращают риск развития сердечно-сосудистых событий на 24 % и 37 % соответственно. Механизм действия фибратов осуществляется путем расщепления частиц, богатых триглицеридами, снижения синтеза свободных жирных кислот и повышения уровня ХС ЛВП благодаря усилению транскрипции генов и увеличению катаболизма частиц липопротеидов низкой плотности. Это приводит к максимальному снижению уровня триглицеридов (20–50 %), умеренному уменьшению ХС ЛНП (10–20 %) и увеличению ХС ЛВП до 20 %. Клинические исследования показывают, что фибраты имеют поливалентное метаболическое действие: достоверно снижают концентрацию мочевой кислоты, фибриногена и улучшают инсулиночувствительность [9].

Антигипергликемические препараты улучшают утилизацию глюкозы в периферических тканях и замедляют ее всасывание в кишечнике. К ним относятся бигуаниды, тиазолидины и блокаторы альфа-глюкозидазы. В трех крупномасштабных исследованиях было показано, что метформин 1700 мг/сутки (исследование DPP, продолжительность 2,8 года), розиглитазон 8 мг/сутки (исследование DREAM, продолжительность 2,8 года) и акарбоза 300 мг/сутки (исследование STOP-NIDDM) снижают риск развития сахарного диабета на 31, 40–68 и 36 % соответственно. При МС антигипергликемические препараты могут применяться на этапе предиабета, если изменение образа жизни не способствовало достижению целевых уровней сахара натощак и/или через 2 часа после ТТГ. При назначении антигипергликемических препаратов в общетерапевтической практике необходимо соблюдение мер безопасности (соблюдение инструкции применения и учет противопоказаний) [2].

Обзор представленных данных свидетельствует, что все группы препаратов, применяемых для коррекции МС, наряду с основным действием на 10 % снижают уровень других его компонентов. В отдельности каждый из них способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений на 30 % [9]. Для достижения целевых уровней основных компонентов МС и максимального снижения сердечно-сосудистых событий необходимо сочетание препаратов с различными механизмами действия. Тактика проведения медикаментозной коррекции МС представлена на рис. 1. Ранняя диагностика больных с МС позволяет избегать полипрагмазии.

Заключение

Таким образом, анализ накопленных данных позволяет рассуждать о том, что метаболический синдром не является механическим сочетанием факторов риска. Распространенность метаболического синдрома в два раза превышает распространенность сахарного диабета, и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50 %. С учетом высокого риска сердечно-сосудистых осложнений метаболический синдром должен рассматриваться как серьезная медико-социальная проблема. Только комплексный подход к лечению, который включает изменение образа жизни и медикаментозную коррекцию, может способствовать достижению целевых уровней основных компонентов метаболического синдрома.