Международный эндокринологический журнал 1(7) 2007

На сегодняшний день у эндокринологов есть достаточный выбор препаратов, обладающих выраженным гипогликемическим эффектом. Но при этом необходимо, чтобы кроме эффективного снижения гликемии препараты обладали дополнительными свойствами — снижали риск развития хронических осложнений сахарного диабета и соответствовали принципам доказательной медицины. Наличие у препарата ангиопротекторных свойств является выгодным преимуществом в терапии сахарного диабета.

Во Всемирном руководстве по сахарному диабету 2-го типа, подготовленном рабочей группой Международной диабетической федерации в 2005 году, даны рекомендации по лечению сахарного диабета 2-го типа. Согласно этим рекомендациям, начинать лечение следует с метформина (за исключением случаев, когда имеются признаки нарушения функции почек), титруя дозу в течение первых недель для снижения риска развития побочных явлений со стороны пищеварительного тракта [1]. Почему именно метформин? Обратимся к результатам двадцатилетнего (1977–1997) британского исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), в котором приняло участие 5102 пациентов. Главной целью исследования было изучение влияния гипергликемии, основных методов ее коррекции на развитие осложнений сахарного диабета. Исследование показало, что интенсивная терапия производными сульфонилмочевины, метформином, инсулином достаточно эффективна в достижении компенсации углеводного обмена, но только в группе пациентов, получавших метформин (в исследовании применялся оригинальный препарат Глюкофаж), достоверно снизилось количество сосудистых осложнений. Смертность, связанная с сахарным диабетом, снизилась в этой группе на 42 %, общая смертность — на 36 %, от инфаркта миокарда — на 39 %, инсульта — на 41 % [2]. Также был сделан вывод о дозозависимом эффекте метформина, оптимальная доза препарата — 2000 мг/сутки. Оценивая результаты этого исследования, можно предположить, что метформин (Глюкофаж) обладает прямым ангиопротекторным действием, не связанным со снижением уровня глюкозы в крови.

В патогенезе диабетических ангиопатий центральное место занимает хроническая гипергликемия, и достижение компенсации углеводного обмена остается наиболее важным в профилактике прогрессирования хронических осложнений сахарного диабета. Сегодня среди механизмов патогенеза ангиопатий, кроме гипергликемии, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, на которые оказывает влияние метформин, выделяют дисфункцию эпителия, окислительный стресс, нарушение коагуляции, гликирование белков, дислипидемию и воспаление [3, 4]. Патологические изменения начинаются с эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальные клетки образуют важный «орган» площадью более 100 м². Он реагирует на изменения тока крови, растяжение стенок сосудов, циркулирующие в крови вещества, например трансмиттеры воспаления, выделяет регуляторы роста и вазоактивные вещества, такие как оксид азота, простагландины, тромбоксаны, эндотелины. Под влиянием многих факторов эндотелиальные клетки вырабатывают сосудорасширяющий фактор — оксид азота. Оксид азота синтезируется из аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. При сахарном диабете на фоне гипергликемии содержание эндотелиального оксида азота снижено, что способствует прогрессированию атеросклеротических процессов, диабетической ангиопатии. Глюкофаж имеет структурное сходство с аргинином, предшественником оксида азота, что может оказывать влияние на этот процесс. Кроме того, эндотелиальные клетки принимают участие в процессах тромбообразования и фибринолиза. Важная роль в этих процессах принадлежит плазмину и его предшественнику плазминогену. Плазминоген под влиянием тканевого и урокиназного активатора плазминогена превращается в плазмин, который, влияя на полимеры фибрина, растворяет его. При сахарном диабете 2-го типа значительно повышается синтез ингибитора 1-го типа активатора плазминогена (ИАП-1), что блокирует превращение плазминогена в плазмин. Все эти процессы требуют от врача использования таких препаратов, которые бы тормозили развитие хронических осложнений сахарного диабета, и прежде всего диабетических ангиопатий. В рандомизированном исследовании с участием 174 пациентов продемонстрировано улучшение показателей фибринолиза при сочетанном приеме метформина и препаратов сульфонилмочевины в течение 3 месяцев. На протяжении всего времени исследования (18 недель) полученные результаты были стабильными [5]. Эффект влияния Глюкофажа на нити фибрина связан с влиянием на процессы полимеризации волокон фибрина и уменьшения пор, в связи с чем волокна легче растворяются, уменьшая риск тромбоза [6]. Кроме того, на фоне терапии Глюкофажем у больных сахарным диабетом 2-го типа достоверно снижается активность ХIII и VII факторов свертываемости. Снижение активности этих факторов имеет дозозависимый эффект; результаты, полученные в группе пациентов, получавших препарат в дозе 3000 мг/сутки, в два раза лучше по сравнению с группой пациентов, получавших препарат в дозе 1500 мг/сутки [6].

У больных сахарным диабетом повышается внутрисосудистая активация тромбоцитов, что на фоне снижения антиагрегационной активности приводит к повышенному тромбообразованию и нарушению микроциркуляции. На фоне приема Глюкофажа достигается достоверное снижение уровня тромбоглобулина и тромбоцитарного фактора IV на протяжении 3 месяцев лечения, что означает стабилизацию тромбоцитов и снижение риска тромбоза.

Еще одним важным фактором в развитии диабетической ангиопатии является окислительный стресс. Кислород является источником свободных радикалов, избыточное образование которых приводит к повреждениям на клеточном и органном уровнях. Свободные радикалы — это молекулы, которые имеют на внешней орбите неспаренный электрон, что приводит к повышенной способности вступать в химические реакции. Свободные радикалы подразделяются на 3 группы: реактивного кислорода, азота и хлора. В физиологических условиях свободные радикалы необходимы в организме, но только в том случае, если имеется постоянный баланс между уровнем свободных радикалов и системой антиоксидантной защиты. При окислительном стрессе увеличивается количество оксидантов, что ведет к повреждению ферментных систем, белков, ДНК; усиливаются проницаемость клеточных мембран, перекисное окисление липидов, снижается активность глюкозных транспортеров в жировой, мышечной ткани, что, в свою очередь, усугубляет инсулинорезистентность, нарушает продукцию инсулина В-клетками, эндотелиальную дисфункцию. Влияет ли метформин на окислительный стресс? Какова его роль в этом процессе? Глюкофаж тормозит перекисное окисление липидов, что доказано в эксперименте по концентрации малонового альдегида, повышает концентрацию мощного антиоксиданта глутатиона, под влиянием препарата ослабевает гликозилирование антиоксидантных ферментов, в частности супероксиддисмутазы. Обязательным условием функционирования белков является целостность тиоловых групп, а в условиях окислительного стресса возникают S-S-мостики, что приводит к нарушению их функции. Под влиянием Глюкофажа количество SH-групп восстанавливается.

Гликирование белков на фоне гипергликемии является наиболее важным в патогенезе хронических осложнений сахарного диабета. Гликирование — это способность глюкозы образовывать неферментативным путем с аминогруппами белков соединения — конечные продукты гликозилирования (КПГ). На первых этапах гликозилирования образуются соединения — интермедиаты. К ним относятся метилглиоксаль, 3-деоксиглюкозон, при дальнейшем окислении из них образуются КПГ. Потенциальным ингибитором КПГ является аминогуанидин, который обладает структурным сходством с Глюкофажем за счет общей аминогруппы. Под влиянием 1 г метформина в сутки синтез метилглиоксаля снижается на 16 %, что, в свою очередь, ведет к снижению синтеза КПГ. Можно предположить, что Глюкофаж также относится к ингибиторам КПГ, он снижает формирование и ускоряет процесс расщепления конечных продуктов гликирования.

Таким образом, способность Глюкофажа тормозить формирование КПГ является важным свойством, которое выделяет его среди других противодиабетических препаратов и объясняет прямой ангиопротекторный механизм препарата, не связанный с антигипергликемическим эффектом. Глюкофаж обладает выраженным антиоксидантным эффектом, уменьшая повреждающее действие свободных радикалов на клетку. Он также снижает глюкозотоксическое и липотоксическое действия на В-клетку инсулярного аппарата, что предупреждает ее истощение. Метформин уменьшает инсулинорезистентность, восстанавливает баланс в системе фибринолиза, непосредственно воздействует на факторы свертываемости крови, стабилизирует тромбоциты и тем самым снижает риск тромбоза и тромбоэмболии. Кроме того, Глюкофаж влияет на дислипидемию, которая является неотъемлемой частью метаболических нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа. Под влиянием препарата снижается уровень холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности. И еще одна важная особенность препарата — снижение веса до 4 кг по результатам метаанализа, что особенно важно для пациентов с избыточным весом.