Международный эндокринологический журнал 1(7) 2007

С внедрением в клиническую практику инсулина и сахароснижающих препаратов жизненный прогноз больных, страдающих сахарным диабетом, значительно улучшился, а продолжительность их жизни в развитых странах приблизилась к показателям в общей популяции. При этом резко снизилась летальность, обусловленная острыми метаболическими расстройствами, но существенно возросло количество хронических осложнений, являющихся основной причиной летальности и инвалидизации больных, страдающих этим заболеванием. В настоящее время не вызывает сомнений, что основной причиной развития и прогрессирования диабетических осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия, инфаркт миокарда, инсульт, облитерирующие поражения периферических сосудов, является гипергликемия [1, 2]. Изменения, возникающие в перечисленных органах-мишенях, имеют те же общие закономерности развития, что и в общей популяции, и вместе с тем имеются специфические особенности развития патологического процесса. Так, распространенность диабетической нефропатии у больных, страдающих диабетом I типа, составляет около 30 %, в то время как ретинопатию выявляют почти у 80 % больных. Макроваскулярные осложнения более характерны для больных диабетом II типа и реже встречаются у больных диабетом I типа [3]. При этом сосудистые осложнения могут проявиться в виде распространенных или изолированных поражений. Довольно часто макроваскулярные поражения обнаруживаются одновременно с выявлением заболевания, что наиболее характерно для больных диабетом II типа, в то время как микроангиопатии в подавляющем большинстве случаев возникают через несколько лет после его манифестации [3, 4]. Частота возникновения ретинопатии прогрессивно возрастает по мере увеличения длительности заболевания, в то время как нефропатия чаще выявляется при длительности заболевании около 15 лет, а в последующем темп ее роста несколько замедляется. В связи с этим закономерен вопрос: почему в условиях хронической гипергликемии избирательно и с различной частотой повреждаются те или иные органы? Почему у разных пациентов выраженность поражений значительно варьирует: от начальных изменений до далеко зашедшей стадии патологического процесса?

Механизмы, участвующие в повреждении органов и тканей у больных диабетом, достаточно сложны, но очевидно, что в их основе лежат изменения, приводящие к нарушению процессов ремоделирования. В условиях гипергликемии активируются многие факторы, в норме регулирующие тканевой гомеостаз. Следует отметить, что отмеченные нарушения не являются сугубо специфичными для диабета, поскольку зачастую выявляются при различных поражениях воспалительного или дегенеративного характера. У больных диабетом эти нарушения усугубляются гипергликемией, а также другими биохимическими расстройствами, возникающими на ее фоне. Значение гипергликемии как ведущего фактора риска развития хронических осложнений у больных сахарным диабетом убедительно доказано рядом исследований, показавших, что поддержание жесткого метаболического контроля позволяет предупредить их возникновение и прогрессирование [1, 2].

Повреждающие эффекты гипергликемии прежде всего проявляются в клетках, в которых транспорт глюкозы не зависит от инсулина, в связи с чем они не способны ограничивать ее поступление при повышении ее концентрации в крови. При этом внутриклеточная концентрация глюкозы зависит от ее содержания в крови. В норме при физиологической концентрации глюкозы она метаболизируется по гликолитическому и пентозофосфатному путям. В условиях же гипергликемии поток глюкозы через эти пути резко возрастает, и ее избыток метаболизируется через альтернативные пути обмена с образованием сорбитола, глюкозамино-6-фосфата и диацилглицерола [5]. Попытки выделить основные патогенетические механизмы, через которые глюкоза реализует свое повреждающее действие на клетки, привели к созданию ряда гипотез.

Гипотеза, объясняющая патогенез диабетических осложнений как следствие активации полиолового шунта, — одна из первых попыток объяснить повреждающее действие высоких концентраций глюкозы на клетку. В норме при физиологической концентрации глюкозы полиоловый путь обмена служит для восстановления альдегидов в алкоголе. При повышении концентрации глюкозы внутри клетки значительно возрастает ее поток через полиоловый путь, где она с участием альдозоредуктазы превращается в сорбитол. Особенность этой реакции заключается в том, что при превращении глюкозы в сорбитол потребляется большое количество восстановленной формы НАДФ (НАДФН), необходимого для восстановления одного из ключевых компонентов антирадикальной защиты клетки восстановленного глутатиона, в результате чего создаются условия для активации процессов свободнорадикального окисления — процесс, получивший обобщенное название «оксидативный стресс». В последующем сорбитол с участием сорбитолдегидрогеназы превращается во фруктозу, что сопровождается увеличением соотношения НАДН / НАД⁺. Данное состояние получило название «редуктивный стресс», или «гипергликемическая псевдогипоксия», поскольку аналогичные изменения возникают при развитии тканевой гипоксии [6]. При повышении концентрации НАДН активируется реакция, в ходе которой образуется большое количество глицеральдегид-3-фосфата, являющегося предшественником метилглиоксаля (в дальнейшем участвует в формировании продуктов гликирования) и диацилглицерола (эндогенного активатора протеинкиназы С). Кроме этого, активация полиолового пути обмена глюкозы имеет и другие негативные последствия, проявляющиеся снижением внутриклеточного уровня миоинозитола, нарушением обмена фосфоинозитидов, снижением уровня кальция, что может быть причиной развития сосудистой дисфункции [7]. В настоящее время имеются многочисленные экспериментальные подтверждения возможного участия полиолового пути в возникновении хронических осложнений, в частности диабетической нейропатии. Доказано, что применение ингибиторов альдозоредуктазы у животных с экспериментальным диабетом предупреждает развитие диабетической нейропатии [8]. Однако терапевтическая эффективность препаратов этой группы установлена лишь на экспериментальных моделях диабетических осложнений. К сожалению, клинических подтверждений эффективности ингибиторов альдозоредуктазы в профилактике и лечении диабетических осложнений в настоящее время нет.

Гипотеза оксидативного стресса. Данная гипотеза рассматривается как унифицированная версия, наиболее полно объясняющая взаимосвязь между гипергликемией и другими метаболическими расстройствами, инициирующими различные механизмы клеточных повреждений. На фоне гипергликемии резко возрастает внутриклеточный обмен глюкозы, что сопряжено с увеличением тока электронов в дыхательной цепи митохондрий и увеличением протонового градиента. В этих условиях существенно повышается возможность образования свободнорадикальных форм кислорода, в частности супероксида, основным источником которого является пируват, образующийся в процессе гликолиза и в избытке поступающий в митохондрии. При повышении продукции супероксида активируются другие повреждающие механизмы: увеличивается обмен глюкозы через полиоловый путь, активируются процессы гликирования, повышается активность протеинкиназы С и ядерного фактора каппа В (кВ), синтез гексозаминов [9]. Избыточное накопление продуктов свободнорадикального окисления нарушает клеточный метаболизм, что в конечном итоге ведет к клеточной дисфункции. Данная гипотеза как бы объединяет воедино большинство существующих предположений, объясняющих патогенез диабетических осложнений с позиции глюкозотоксичности.

Гипотеза повышенного образования продуктов гликирования. Ее суть заключается в том, что при высокой концентрации глюкозы она неэнзиматическим путем связывается с аминогруппами белков, в результате чего изменяются их структура и функция (так называемый процесс гликирования). В условиях повышенного потока субстратов (глюкоза, фруктоза, триозофосфаты) и при несостоятельности механизмов детоксикации (сниженный уровень восстановленного глутатиона, восстановленной формы НАДФ) в избытке образуются карбонильные предшественники, вступающие в реакции с аминогруппами белков, липидов, нуклеиновых кислот с формированием конечных продуктов гликирования. В современной литературе эта последовательность реакций обозначена как карбонильный стресс [10]. В процессе гликирования модификации подвергаются не только белки, находящиеся в системе циркуляции, но и структурные белки. При этом между белковыми молекулами возникают перекрестные сшивки, что непосредственно нарушает структуру и функцию клеток, а также их взаимодействие с компонентами базальной мембраны и другими клетками и белками, находящимися в системе циркуляции. При взаимодействии продуктов гликирования с рецепторами на различных типах клеток увеличивается продукция цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, интерлейкинов-1, -6, молекул адгезии, факторов роста, которые непосредственно, а также через другие механизмы нарушают функцию сосудистого эндотелия и способствуют возникновению сосудистых поражений [11, 12]. Экспериментально доказано, что подавление процессов гликирования предотвращает развитие диабетических осложнений у животных. В настоящее время из препаратов, способных подавлять формирование конечных продуктов гликирования (КПГ), известен только аминогуанидин. Экспериментально доказана его способность предотвращать и задерживать развитие ретинопатии и нефропатии, однако клинические исследования не подтвердили его эффективность как препарата, способного предупредить возникновение и прогрессирование сосудистых осложнений у больных диабетом [13]. Возможно, это объясняется тем, что аминогуанидин блокирует только отдельные звенья в механизмах формирования продуктов гликирования, не влияя существенно на весь процесс.

Повышенная активность отдельных изоформ протеинкиназы С — еще одна из существующих гипотез, объясняющих патогенез диабетических осложнений. В условиях гипергликемии увеличивается поток глюкозы через полиоловый, гексозаминовый, пентозный и гликолитический пути ее обмена [14] (рис. 1). В результате этого увеличивается образование триозофосфатов и синтез диацилглицерола, который является непосредственным активатором протеинкиназы С. Как уже упоминалось, КПГ также повышают активность протеинкиназы С, взаимодействуя с мембранными рецепторами на клетках [15]. Следствие активации протеинкиназы С — возникновение множественных биохимических и метаболических нарушений, ведущих к развитию сосудистой дисфункции.

Еще одной из гипотез, объясняющих развитие диабетических осложнений с позиции глюкозотоксичности, является гипотеза активации гексозаминового пути. Повышение его активности обусловлено тем, что в условиях гипергликемии и нарушения обмена глюкозы по гликолитическому пути образуется большое количество фруктозо-6-фосфата (Ф-6-Ф). На фоне повышенной концентрации Ф-6-Ф активируется фермент глюкозамино-фруктозо-амидотрансфераза (ГФАТ), катализирующий его превращение в глюкозамины (глюкозамин-6-фосфат, ацетилглюкозамин-6-фосфат, ацетилглюкозамин-1-фосфат). В свою очередь, повышение тканевого уровня гексозаминов ведет к транслокации отдельных изоэнзимов протеинкиназы С (α, β, ε), экспрессии ряда цитокинов, в частности трансформирующего фактора роста β₁, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и др., что оказывает повреждающее действие на эндотелий сосудов [16]. Избыточное накопление гексозаминов не только способствует развитию сосудистой дисфункции, но и может нарушать транспорт и утилизацию глюкозы, опосредованно через протеинкиназу С подавляя транслокацию глюкозных транспортеров, в частности ГЛЮТ-4, что поддерживает порочный круг метаболических расстройств, составляющих основу патогенеза хронических осложнений диабета [17].

С учетом изложенного профилактика и лечение осложнений сахарного диабета представляются довольно сложной задачей. Исследованиями DCCT, UKPDS доказано, что нормализация гликемии предотвращает возникновение и прогрессирование хронических осложнений у больных диабетом I и II типа. К сожалению, в обыденной практике нормализовать показатели гликемии удается лишь у небольшого количества пациентов. Поэтому при лечении диабетических осложнений помимо сахароснижающей терапии необходимо также использовать препараты, влияющие на основные патогенетические механизмы их возникновения. К сожалению, многие лекарственные средства, доказавшие свою результативность в экспериментальных моделях, оказались неэффективными при лечении диабетических осложнений у людей.

Так, например, из 9 препаратов ингибиторов альдозоредуктазы, прошедших клиническую апробацию, только епалрестат ограниченно применяется в клиниках Японии. Попытки ввести в клиническую практику средства, блокирующие процесс формирования конечных продуктов гликирования, также пока завершились неудачей. Препарат из этой группы аминогуанидин предупреждает развитие структурных изменений в сетчатке у животных с экспериментальной ретинопатией [18]. Однако в клинической практике он не нашел применения в связи с недостаточной эффективностью и высокой токсичностью [19].

Выяснение роли протеинкиназы С в инициации клеточных повреждений стимулировало разработку препаратов, способных блокировать ее активность. Ряд экспериментальных исследований подтвердил перспективность данного направления, и в настоящее время ведутся клинические исследования одного из блокаторов протеинкиназы С — препарата рубоксистаурин [20]. Очевидно, о его клинической эффективности и возможности практического использования станет известно после окончания исследований. Однако следует учитывать, что рубоксистаурин не является селективным ингибитором именно тех изоформ протеинкиназы С, которые задействованы в механизмах клеточных повреждений, что вызывает сомнение в достаточной безопасности его применения.

Многие годы в клинической практике применяются препараты, усиливающие естественные механизмы антиоксидантной защиты и ограничивающие активность процессов свободнорадикального окисления. Опыт их применения достаточно большой, однако единого мнения о клинической эффективности токоферола, аскорбиновой кислоты, пробукола и др. в профилактике и лечении диабетических осложнений в настоящее время нет. Реальные достижения в этом направлении связаны с внедрением в клиническую практику препаратов α-липоевой кислоты. Клиническая эффективность ее применения в лечении диабетической нейропатии доказана многими рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями: ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY.

Очевидно, что в лечении диабетических осложнений необходимо учитывать все патогенетические механизмы их развития. К сожалению, большинство из перечисленных препаратов способно влиять лишь на отдельные звенья патогенеза, что не может обеспечить полную эффективность лечения.

Из препаратов, обладающих разносторонним действием и оказывающих положительное влияние на многие нарушенные звенья клеточного метаболизма, особый интерес представляет бенфотиамин — жирорастворимый аналог тиамина, представленный на украинском фармацевтическом рынке препаратом Мильгамма^® драже (производитель — Вёрваг Фарма ГмбХ. и Ко. КГ, Германия). Начало создания препарата относят к 1952 году, когда группой японских исследователей путем нагревания водорастворимого тиамина с экстрактом чеснока было получено соединение, названное алитиамином. В последующем на его основе было создано несколько соединений, среди которых был и бенфотиамин. Отличительной особенностью бенфотиамина в отличие от обычных водорастворимых соединений тиамина является его высокая биодоступность. Обладая липофильными свойствами, бенфотиамин свободно проникает через клеточные мембраны, в результате чего создается высокая внутриклеточная концентрация его активного метаболита — тиамина пирофосфата. Тиамин пирофосфат является кофактором транскетолазы — ключевого фермента, обеспечивающего метаболизм глицеральдегид-3-фосфата и фруктозо-6-фосфата по пентозофосфатному пути. Установлено, что у больных сахарным диабетом активность транскетолазы снижена. Благодаря высокой биодоступности бенфотиамин способен значительно увеличивать активность этого фермента и тем самим изменять направленность клеточного метаболизма по пентозофосфатному пути. В результате активации пентозофосфатного пути обмена глюкозы снижается концентрация метаболитов, активирующих многие патогенетические механизмы, лежащие в основе клеточных повреждений. Многочисленными исследованиями доказано, что бенфотиамин блокирует четыре основных патогенетических механизма (рис. 2), участвующих в нарушении внутриклеточного гомеостаза, а именно: снижает активность протеинкиназы С и полиолового шунта, подавляет процессы гликирования и избыточную продукцию гексозаминов [21]. Так, если водорастворимые соединения тиамина повышают активность транскетолазы всего лишь на 25 %, то бенфотиамин увеличивает ее активность на 250 %. В настоящее время имеется достаточно доказательств эффективности бенфотиамина при лечении хронических осложнений сахарного диабета. Ряд рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал, что бенфотиамин — весьма эффективное средство для лечения диабетической нейропатии [22]. Получены подтверждения высокой эффективности бенфотиамина в лечении диабетической ретинопатии и нефропатии. Показано, что применение бенфотиамина у больных с диабетической нефропатией снижает уровень микроальбуминурии на 70–80 % [23].

Учитывая многоплановость клеточных эффектов бенфотиамина, можно полагать, что спектр фармакологических препаратов, применяемых для лечения диабетических осложнений, пополнился эффективным средством — Мильгамма^® драже, содержащим 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина, широкое применение которого позволит снизить риск их возникновения и прогрессирования.