Международный эндокринологический журнал 1(7) 2007

Избыточная секреция пролактина — гиперпролактинемия (ГП) — один из наиболее распространенных нейроэндокринных синдромов, который привлекал внимание ученых еще с давних времен. До наших дней дошел афоризм основоположника медицины Гиппократа: «Если небеременная женщина лактирует, у нее прекращается менструация». Впервые подробное описание галактореи у мужчин приведено еще в Талмуде. Однако стремительное накопление знаний в этой области относится к семидесятым-восьмидесятым годам прошлого столетия. Рядом исследователей было показано, что увеличение выработки пролактина (ПРЛ), которому ранее отводилась только скромная роль в регуляции лактации, является причиной нарушения менструальной и генеративной функции более чем в 25–30 % случаев [2, 3, 5, 6]. Так, именно гиперпролактинемия — одна из частых причин вторичной аменореи, составляющей, по сводным данным, 24–26 % среди всех нарушений менструального цикла и бесплодия [7].

Однако представленные в различных литературных источниках сведения не дают точной информации о частоте гиперпролактинемических состояний в женской популяции в целом, а касаются обычно отдельных выборок пациенток, обращающихся за помощью по поводу бесплодия, аменореи, галактореи и других патологий [3, 5, 10, 12]. Так, в изданной в 1982 г. монографии, посвященной физиологии, фармакологии и клинике гиперпролактинемии, Fluckiger, del Pozo и Werder обобщили материалы 11 работ, касающихся частоты гиперпролактинемии в общей сложности у 1969 женщин с аменореей. Согласно представленным данным, частота гиперпролактинемии составила в среднем 24,2 % и колеблется в различных отдельных исследованиях от 11 до 47 %. Вместе с тем отмечено, что лишь у 55,6 % обследованных с гиперпролактинемией имела место галакторея [2].

По данным Е.М. Вихляевой (2000), при скрининговом обследовании 1400 пациенток, страдающих бесплодием, различная степень гиперпролактинемии была диагностирована у 18,9 % [2]. Аналогичные данные представлены в работах S.C. Yen и R.B. Jaffe (1998), которые считают, что именно гиперпролактинемия ответственна за 30 % случаев аменореи и бесплодия у женщин [5].

Накопленные клинические и экспериментальные данные показали, что нарушение секреции пролактина и связанный с этим симптомокомплекс возникают как при первичном поражении пролактинсекретирующих структур, так и при других эндокринных и неэндокринных заболеваниях, а также при приеме некоторых фармакологических препаратов. Так, среди 120 пациенток, обследованных Рeillon c соавт. (1986) в связи с операцией по поводу пролактиномы, опухоль гипофиза выявлялась на фоне первичной аменореи в 8 % случаев, после стресса — в 2,5 %, после родов — в 10 %, на фоне олигоменореи — в 35 %, после перорального приема контрацептивов — в 60 % случаев [2].

Хотя представленные сведения не дают полного представления об истинной частоте гиперпролактинемии в женской популяции, тем не менее они позволяют ориентироваться в том, среди каких контингентов гинекологических больных необходимо и целесообразно определение концентрации пролактина в плазме периферической крови на начальных этапах обследования по поводу нарушений репродуктивной функции. К настоящему времени наш личный опыт подтверждает необходимость соответствующего обследования пациенток не только с нарушением менструальной и репродуктивной функции, но и с синдромом поликистозных яичников, предменструальным синдромом как в репродуктивном, так и в переходном возрасте, а также пациенток старших возрастных групп с тяжелыми формами климактерического синдрома, особенно при наличии дисгормональных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) [11, 12].

Впервые синдром персистирующей галактореи был описан почти 150 лет назад как синдром Киари — Фромеля, что сочеталось с аменореей и маточно-яичниковой атрофией вследствие тяжелых родов. В конце 60-х годов прошлого столетия была сформулирована гипотеза о том, что галакторею-аменорею можно рассматривать как необязательный симптом гипоталамо-гипофизарной патологии, наблюдающийся при различных заболеваниях. К этому времени было сформировано представление о чрезвычайной редкости синдрома галактореи-аменореи. В 1961 году в мировой литературе было описано всего 19 случаев этого заболевания. А уже через 11 лет в обзоре их приводится около 200. Это объясняется как совершенствованием методов диагностики, так и ростом заболеваемости, в том числе и за счет ятрогенных форм. На сегодняшний день в Японии гиперпролактинемия наблюдается у каждой 17-й из 1000 женщин, причем у 50 % она гипофизарного происхождения – микро- и макропролактинома, у остальных — симптоматическая вследствие гипотиреоза, синдрома поликистозных яичников, заболеваний печени, почек, приема лекарственных препаратов, вызывающих снижение уровня дофамина (И.И. Дедов, В.И. Дедов).

Пролактин относится к числу наиболее филогенетически древних гормонов, секретируемых передней долей гипофиза у позвоночных, причем известно более 100 различных проявлений его биологического эффекта у различных животных (амфибий, рептилий, птиц, млекопитающих). Это был один из первых выделенных гормонов гипофиза (P. Hwang et аl., 1972).

Пролактин представляет собой полипептид, содержащий 198 аминокислотных остатков, и по аминокислотному составу сходен с гормоном роста и плацентарным лактогеном. Для пролактина найден лишь один ген, который, по существующему предположению, и произошел от общего соматотропного предшественника трех гормонов — ПРЛ, соматотропного гормона и плацентарного лактогена (D. Owerbach et al., 1981). Этот ген расположен на 6-й хромосоме — локусе человеческого лейкоцитарного антигена (N. Farid, J.C. Bear, 1981).

Синтез и секреция ПРЛ происходят в лактотрофах аденогипофиза, составляющих 20 % гипофизарных клеток, число которых изменяется с возрастом. Результаты дальнейших исследований позволили уточнить физиологическое и патофизиологическое значение пролактина. Получены данные о пролактинсекретирующей способности клеток плаценты, эндометрия в лютеиновой фазе и миометрия, шишковидной железы, молочных желез, Т-лимфоцитов, эпителиальных клеток тонкого кишечника и раковых клеток легких и почек (A.E. Haney et al., 1984). При различных физиологических и патологических состояниях соотношение биологически активного и иммунореактивного ПРЛ может значительно колебаться. Биологическая активность ПРЛ определяется не только его количеством, но и состоянием рецепторов в органах-мишенях [2, 8, 10, 14, 16]. Известны 4 изоформы пролактина, обладающие различной молекулярной массой (ММ), происхождение которых связано с различными посттрансляционными модификациями полипептидной цепи (H.L. Fideleff et al., 2000):

— «малый» («little») ПРЛ обладает высокой биологической активностью и способностью связываться с рецепторами (ММ 22 000), составляет 50–90 %;

— «большой» («big») ПРЛ с ММ 50 000 составляет 5–25 %;

— «большой-большой» («big-big») ПРЛ с ММ 100 000 составляет 9–21 %;

— гликозилированная форма пролактина с ММ 25 000 обладает более высокой лактогенной активностью и пониженной иммунореактивностью.

Молекулярный полиморфизм пролактина позволяет объяснить наличие симптомов гиперсекреции без повышения его уровня, определяемого методом радиоиммунного анализа. Сохранность репродуктивной функции у некоторых женщин с гиперпролактинемией поддерживается за счет «большого-большого» ПРЛ, обладающего сниженной биологической активностью.

Пролактин находится под непосредственным гипоталамическим контролем, и его физиологическая секреция имеет импульсный характер, значительно повышаясь во время сна, что связано с циркадными биологическими ритмами.

К циркадным относятся среднечастотные биоритмы с периодом 20–28 часов. Циркадный ритм секреции пролактина впервые появляется в препубертатном периоде. Ночью у женщин и мужчин наблюдается пик секреции пролактина, максимум ее достигается через 2–3 часа после засыпания. Установлено, что дневной сон также связан с повышением содержания ПРЛ и при «перевернутых» соотношениях «сон — бодрствование» максимум концентрации достигается через 10–68 минут после засыпания. Таким образом, именно сон, а не время суток является основной детерминантой повышения уровня ПРЛ. Это подтверждается последними исследованиями ученых Калифорнийского университета о влиянии смены часовых поясов («get leg») на ночной пик выработки пролактина, для восстановления которого необходимо от 2 до 3 недель [5]. Этим, по всей вероятности, и объясняется плохое самочувствие после длительных перелетов и быстрой смены часовых поясов. Ночной пик пролактина превышает на 50 % среднюю дневную концентрацию гормона. ПРЛ удерживается на максимуме весь период сна и в первый час бодрствования снижается до базального уровня дневного периода. Возрастных и половых отличий в циркадном ритме секреции ПРЛ не обнаружено, однако с возрастом циркадный ритм у мужчин исчезает, а у женщин не изменяется. Утрата ритма выявляется у детей с гипопитуитаризмом. О тоническом характере секреции свидетельствует тот факт, что у этих детей средние концентрации ПРЛ днем и ночью одинаковы. На ритм выработки пролактина большое влияние оказывают стресс, лактация, гипогликемия, существенное изменение массы тела, прием некоторых психотропных препаратов.

Кроме того, повышение уровня пролактина отмечается при приеме пищи с высоким содержанием белка (особенно в полдень), стрессовых ситуациях, физических нагрузках, в период беременности (с десятикратным увеличением к концу срока гестации), лактации (рис. 1) [2, 8, 10, 13, 15]. В первые сутки после рождения уровень пролактина у новорожденного в несколько раз превышает материнский [15].

Гипоталамо-гипофизарная система оказывает как тормозящее, так и стимулирующее влияние на секрецию пролактина через нейроэндокринные, ауто- и паракринные механизмы (рис. 2). При этом гипоталамус оказывает в основном ингибирующее действие на уровень ПРЛ, что регулируется постоянным тоническим поступлением пролактинингибирующих пролактин-рилизинг-факторов (ПИФ и ПРФ). ПИФ вырабатываются в области срединного возвышения, секретируются в гипоталамическую портальную систему и по нейронам тубероинфундибулярной системы достигают лактотрофов, снижая секрецию и синтез ПРЛ.

Основным пролактинингибирующим фактором является дофамин (ДА), который секретируется в тубероинфундибулярной ДА-системе аркуатных ядер [2, 4, 5, 15, 16]. Дофамин является наиболее важной из эндогенных пролактинингибирующих субстанций и составляет 70 % всех ПИФ, секретируемых в гипоталамической системе. Именно ДА непосредственно подавляет экспрессию гена ПРЛ и стимулирует процесс кринофагии, т.е. аутопереработки гранул уже синтезированного гормона [11, 12]. В экспериментальных исследованиях показано, что дофамин является основным, но не единственным ПИФ. Пролактинингибирующей активностью обладает гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Фармакологическое торможение метаболизма ГАМК вследствие ингибирования ГАМК-трансаминазы сопровождается снижением секреции пролактина у здоровых людей (G.A. Gudelsky et al., 1983), но не подавляет секрецию у больных с гиперпролактинемией (M. Salmanoff et al., 1991). Другим веществом, тормозящим выброс ПРЛ, является гонадотропинассоциированный пептид (ГАП) — белковый компонент предшественника гонадотропин-рилизинг-гормона. Однако в настоящее время физиологическая роль ГАП еще недостаточно изучена.

К пролактин-рилизинговым факторам относятся тиреолиберин (РГ ТТГ) и широко распространенный в ЦНС, гипоталамусе и крови гипофизарной портальной системы вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), стимулирующий эффект которого менее выражен, чем у тиреолиберина, и осуществляется через его антагонистическое действие на подавление синтеза и выделение ДА (рис. 2) [2, 4, 15, 17].

Из других нейропептидов, участвующих в регуляции выделения ПРЛ, показана стимулирующая роль серотонина и ингибирующая — гистамина [10, 12, 15].

Эстрогены, препараты синтетических эстрогенов и эстрогенсодержащие оральные контрацептивы усиливают секрецию ПРЛ в гипофизе в зависимости от дозы и времени приема [2, 4, 9, 12]. Эстрогены также сенсибилизируют лактотрофы к стимулирующему влиянию других ПРФ, в том числе ГнРГ [4, 13]. Доказано, что длительная гиперэстрогенемия может привести к гиперплазии лактотрофов с последующим формированием гормонально активной опухоли [3, 9, 15].

Прогестерон и его синтетические аналоги не влияют на секрецию пролактина [2, 8–10, 15].

Тестостерон вызывает увеличение секреции ПРЛ, но в значительно меньшей степени, чем эстрогены. Этот эффект связан, по-видимому, с метаболизмом тестостерона в эстрадиол [3, 5, 9, 10]. Выявлено также стимулирующее влияние мелатонина на секрецию ПРЛ [3, 6, 9].

Тиреоидные гормоны снижают реакцию ПРЛ на тиреолиберин на уровне гипофиза. Глюкокортикоиды и дексаметазон подавляют секрецию ПРЛ и его реакцию на тиреолиберин [8, 10, 11].

Описано более 80 различных биологических функций пролактина [2, 4–6, 13, 15, 16]. Однако основная биологическая роль гормона в организме сводится к регуляции процесса лактации. При обеспечении выработки молока ПРЛ в значительной мере перестраивает метаболические процессы организма для обеспечения энергетических и пластических потребностей лактации, оказывая различные метаболические эффекты (рис. 3):

— снижает плотность костей, непосредственно и опосредованно подавляя стероидогенез в яичниках; ускоряет образование хондроитин сульфата в костях; уменьшает степень кальцификации костей;

— повышает активность β-клеток поджелудочной железы, приводя к снижению толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности, следствием которой являются метаболические нарушения;

— участвует в созревании ткани легких и синтезе сурфактанта; стимулирует кардиальные рецепторы; в повышенных концентрациях вызывает повышение артериального давления; оказывает аритмогенный эффект;

— через рецепторы ПРЛ в печени снижает синтез половых стероидсвязывающих глобулинов (ПССГ); способствует феминизации стероидных гормонов;

— в почках посредством воздействия на ПРЛ-зависимые рецепторы способствует задержке воды, потенцируя эффекты антидиуретического гормона, альдостерона; в повышенных концентрациях вызывает задержку азота в организме;

— в надпочечниках повышает синтез андрогенов; стимулирует увеличение в крови концентрации кортикостероидов; способствует повышению дегидроэпиандростерон-сульфата, что вызывает гипертрихоз;

— тормозит функцию щитовидной железы путем нарушения прямой связи между тиреоидными гормонами и обратной связи между тироксином и ТТГ; изменяет активность ферментов клеток щитовидной железы и способствует, следовательно, ее гормонообразующей функции при стрессе; стимулирует секрецию кальцитонина;

— способствует увеличению рецепторов желтого тела в яичниках и уменьшению продукции эстрогенов; поддерживает существование желтых тел и секреции прогестерона; конкурентно связываясь с рецепторами гонадотропинов, тормозит их влияние на стероидогенез и уменьшает чувствительность к ним яичников;

— синтезируясь в плаценте, ПРЛ угнетает децидуальный релаксин и моделирует сократительную активность матки в родах;

— участвует в формировании материнского инстинкта; необходим для формирования долгосрочной памяти; участвует в развитии болезни Альцгеймера, эпилепсии, суицидального поведения, продуктивных психозов, галлюцинаций при шизофрении; обладает морфиноподобным действием;

— оказывает иммуномодулирующее действие путем усиления миграции лейкоцитов и активации фибробластов.

Пролактин обладает способностью повышать в клетках содержание ДНК, РНК, активность фосфатаз, снижать содержание аминокислот в крови, ускорять синтез белка, существенно снижать скорость его деградации, сохранять количество гликогена, уменьшать концентрации глюкозы, лимонной кислоты и лактата в крови и некоторых тканях, понижать потребление кислорода. В целом гормон оказывает выраженное адаптивное действие, повышает устойчивость организма к стрессу приблизительно в 3,7 раза [4, 5, 9]. И поэтому, по мнению некоторых ученых [4, 5, 9, 15], гиперпролактинемия — это приспособительная реакция организма на хронический стресс, причиной которого могут быть различные патологические процессы в репродуктивной и эндокринной системе, которые приводят к различным метаболическим и гормональным нарушениям. Такая полифункциональность пролактина объясняется его древним эволюционным развитием, и известный ученый Nikolli предложил назвать ПРЛ версатилином (от versatil — многосторонний). Таким образом, пролактин оказывает прямое или опосредованное метаболическое действие на все виды тканей.

Поэтому даже незначительное повышение уровня ПРЛ в сыворотке крови может быть причиной остеопенических состояний, инсулинорезистентности, гиперандрогении, что неблагоприятно влияет на процессы метаболизма и требует соответствующей терапии, направленной на снижение его концентрации в сыворотке крови [10, 12, 15].

Гиперпролактинемия — повышение содержания ПРЛ в плазме периферической крови — может быть обусловлена физиологическими причинами, фармакологическими воздействиями и рядом патологических состояний нейроэндокринной системы. Физиологическая гиперпролактинемия, как мы уже отметили, наблюдается во время сна, после физических упражнений, при стрессовых ситуациях, в поздней фолликулиновой фазе менструального цикла, на протяжении беременности, в процессе кормления грудью и в перинатальном периоде плода и новорожденного [5, 9, 10].

Патологическая гиперпролактинемия, согласно материалам группы ВОЗ, развивается в результате органических или функциональных нарушений в системе гипоталамус — гипофиз и наблюдается при следующих состояниях:

1. Первичные формы (интракраниальные):

— опухоли гипофиза (макро- и микропролактиномы);

— травматические повреждения ножки гипофиза, любой процесс, нарушающий транспорт ДА по аксонам (объемно-деструктивные и воспалительно-инфильтративные заболевания гипоталамуса (глиома, краниофарингиома, арахноидит, туберкулез и др.); перерыв стебля гипофиза вследствие травмы, опухоли; синдром пустого турецкого седла);

— хроническая внутричерепная гипертензия.

2. Вторичные формы (висцеральные):

— эндокринопатии (первичный гипотиреоз (как следствие пролактинстимулирующего действия тиреолиберина), заболевания надпочечников, болезнь Аддисона, болезнь Иценко — Кушинга, синдром Штейна — Левинталя, акромегалия);

— нейрогенная ГП;

— эктопическая продукция ПРЛ (карцинома бронхов, гипернефроз, рак молочных желез, ХПН, повреждение внутриматочных рецепторов при частых выскабливаниях, травма грудной клетки в области молочных желез).

3. Фармакологическая ГП (при применении некоторых лекарственных препаратов (нейролептики, антидепрессанты, антигипертензивные средства, высокие дозы эстрогенов и др.).

4. Идиопатическая (функциональная) ГП [2, 4, 5, 10, 15, 16].

Клиническая характеристика синдрома гиперпролактинемии довольно разнообразна. При идиопатической ГП доминируют вегетативные расстройства, симптомы нейроциркуляторной дистонии (головная боль, головокружение, снижение остроты зрения, сужение полей зрения на белые и цветные метки). При ГП, связанной с опухолью гипофиза, преобладают жалобы на нарушение репродуктивной функции и галакторею. Существует гипотеза, что бесплодие при гиперпролактинемии — часть компенсаторной реакции, результатом которой является перестройка организма на самосохранение и блок репродуктивной системы с целью сохранения энергии и предотвращения рождения неполноценного потомства [5, 9].

Выявлена прямая коррелятивная зависимость между тяжестью нарушения менструального цикла и выраженностью гиперпролактинемии [12, 13]. Напротив, между уровнем ПРЛ и содержанием гонадотропинов и эстрадиола установлена отрицательная коррелятивная зависимость с высокой значимостью (рис. 4).

Как правило, гиперпролактинемические состояния сопровождаются недостаточностью лютеиновой фазы с последующей стойкой ановуляцией, олигоменореей, аменореей, галактореей, себореей, гирсутным синдромом, вирилизацией, снижением либидо и рядом метаболических нарушений.

Согласно современным классификациям, наиболее часто в гинекологической практике встречается синдром галактореи-аменореи (гиперпролактинемический гипогонадизм), который подразделяется на идиопатическую, симптоматическую и смешанную формы заболевания. Практически для всех форм галактореи-аменореи характерными являются увеличение секреции пролактина, галакторея и аменорея или гипоменструальный синдром. Симптоматическая ГП наиболее часто сочетается с первичным гипотиреозом и характеризуется преждевременным половым созреванием, галактореей, менометроррагией (синдром Ван Вика — Росса — Генесса). Гиперпролактинемия довольно часто сочетается с синдромом поликистозных яичников и проявляется нарушением менструального цикла и репродуктивной функции, гирсутизмом, хронической ановуляцией и бесплодием. Все вышеизложенное позволяет нам высказать мнение о едином патогенезе и тесной взаимосвязи эндокринных нарушений при патологической секреции гипофизарных гормонов, что приводит к серьезным нарушениями в репродуктивной системе и требует комплексного гормонального обследования и соответствующей коррекции гормонального гомеостаза.

Патологическое повышение уровня пролактина играет особую роль в патогенезе развития доброкачественных дисгормональных заболеваний молочных желез (мастопатий) [3, 4, 12]. Часто имеет место не постоянное, а так называемое латентное, скрытое повышение уровня пролактина, которое происходит обычно в ночное время или кратковременно, в связи с чем не может фиксироваться при стандартном гормональном обследовании. Такие нерегулярные всплески секрекции гормона часто вызывают в молочных железах нагрубание, отек (мастодиния), болезненность (масталгия). Таким образом, повышенная секреция пролактина является хроническим стимулятором молочных желез, фактором, обусловливающим болезненные проявления. Кроме того, нарушения менструальной функции, которые часто индуцируются гиперпролактинемией, способствуют патологическому стероидогенезу в яичниках, что также неблагоприятно отражается на морфофункциональном состоянии молочных желез.

В последние годы большая роль в патогенезе предменструального синдрома также отводится повышению уровня пролактина [2, 10, 12]. Впервые предположение о его роли в механизмах развития этой патологии высказал T. Horrobin (1971), опираясь на то, что пролактин, помимо своего основного действия на органы-мишени (в первую очередь на маммогенез, лактогенез и галактопоэз), имеет филогенетически более древние функции регуляции водно-электролитногоо баланса. Существует мнение (M. Oettel, 1999), согласно которому пролактин, как модулятор действия других гормонов и биологически активных веществ, потенцирует натрийретенционное действие альдостерона и антидиуретический эффект вазопрессина [10], способствуя задержке жидкости в организме.

Диагностика различных форм гиперпролактинемии основывается на определении уровня пролактина в сыворотке крови. Нормальный уровень ПРЛ у здоровых женщин составляет 240–300 мМЕ/л. Пролактинемия выше 200 мкг/л (2000 мМЕ/л) достаточно часто указывает на наличие пролактиномы. При значениях концентрации ПРЛ 150 мкг/л и выше рекомендуется динамическое ее определение.

Для установления истинной частоты ГП необходимо 3-кратное измерение уровня гормона ввиду стрессзависимого характера его продукции!

Повторное определение уровня пролактина 100 мкг/л и более при нормальной картине турецкого седла является диагностическим признаком микропролактиномы [3, 9, 15, 16]. Необходимо помнить, что длительно (более 10 лет) существующая гиперпролактинемия является фактором риска возникновения аденомы гипофиза даже при отсутствии клинических и рентгенологических признаков.

Кроме определения уровня сывороточного пролактина для диагностики и дальнейшего успешного лечения ГП необходимо произвести ряд дополнительных исследований, а именно:

— уточнение состояния турецкого седла (краниография, компьютерная томография, политомография турецкого седла, каротидная ангиография и др.);

— исключение симптоматических форм ГП (гипотиреоз, синдром поликистозных яичников, почечно-печеночная недостаточность и др.);

— осмотр глазного дна и цветную периметрию (обязательно при подозрении на макропролактиному);

— определение уровня гипофизарных гонадотропных гормонов, гормонов коры надпочечников, инсулина, половых стероидов и др.;

— диагностические пробы (с тиреолиберином, метоклопрамидом, парлоделом) — при опухоли гипофиза изменение концентрации ПРЛ не происходит;

— исследование функции щитовидной железы;

— УЗИ молочных желез.

Коррекция проявлений как латентной, так и выраженной гиперпролактинемии должна основываться на подавлении секреции гормона.

Еще в 1971 году было установлено, что бромкриптин, используемый для лечения болезни Паркинсона, существенно подавляет секрецию пролактина, и с этого момента началась золотая эра в лечении гиперпролактинемии.

Различают агонисты трех поколений (В.А. Олейник, Е.В. Эпштейн, 1996). Первое поколение — эргот и его производные (бромкриптин, парлодел, лизурид, перголид, линесил). Второе поколение — неэрготсодержащие дофаминомиметики — квинаголид (норпролак). Третье поколение — дофаминергический дериват эрголина — каберголин (достинекс).

Следует отметить, что медикаментозная терапия на сегодняшний день является методом выбора не только при симптоматической ГП, но и при пролактиномах гипофиза. При этом эффективность комплексной поэтапной терапии ГП составляет 79,7 %. Показания к хирургическому лечению по современным существующим подходам все более сужаются, так как процент рецидивов ГП после операции остается достаточно высоким (43–45 %) [3, 5, 12, 16]. К оперативному вмешательству прибегают при апоплексии гипофиза, супра- и интраселлярных аденомах, вызывающих сдавление соседних органов.

Что касается лечения гинекологической патологии при дисгормональных заболеваниях молочных желез, немаловажное значение имеет и риск индукции опухолевых процессов в молочных железах у пациенток с отягощенной онкологической наследственностью, что часто не позволяет проводить гормональную терапию продолжительное время, необходимое для достижения полного клинического эффекта [9, 10, 13, 14].

В этой клинической ситуации представляется перспективным применение фитопрепаратов, полученных из растительного сырья, обладающих таким же влиянием на гипоталамо-гипофизарную систему, как дофаминомиметик. Одним из наиболее эффективных средств лечения мастодинии, предменструального синдрома, ДЗМЖ, равно как и других вышеупомянутых состояний, сопровождающихся гиперпролактинемией, является фитотерапевтический препарат Мастодинон (Бионорика АГ, Германия), основной действующий компонент которого — прутняк (Agnus castus). Упомининие о клиническом использовании прутняка относится к IV веку до н.э.: Гиппократ использовал его для лечения воспалительных и других заболеваний матки. На протяжении многих веков его применяли и для снятия полового возбуждения (отсюда, возможно, появилось название «монаший перец»), для уменьшения лактации, лечения аменореи. Препарат Мастодинон обладает дофаминергическим действием на лактотрофные клетки гипофиза, подавляет патологическую секрецию пролактина (спонтанную и индуцированную), оказывает нормализующее действие при нарушениях менструальной функции, ановуляции, бесплодии. Таким образом, Мастодинон действует не только непосредственно на обменные процессы в молочных железах, но и опосредованно — через гормональную регуляцию яичникового стероидогенеза [1, 3, 10].

В нашей клинике накоплен опыт применения Мастодинона как в комплексной терапии различной гинекологической патологии при наличии сопутствующих ДЗМЖ, так и при лечении климактерических нарушений с целью профилактики масталгии и мастодинии при применении заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Мастодиния как наиболее распространенное предусмотренное побочное действие ЗГТ отмечается уже в первом менструальном цикле и достигает наибольшей выраженности во втором, а в третьем цикле даже без дополнительного лечения наблюдается некоторая тенденция к ее уменьшению.

Рекомендуемая доза Мастодинона — по 30 капель или 1-й таблетке 2 раза в сутки (утром и вечером) за 30 минут до еды в течение 2–3 месяцев — приводит к значительному уменьшению нагрубания и болезненности молочных желез.

Так, в результате проведенных нами исследований [11] при применении комплексного метода лечения климактерического синдрома с назначением препарата Мастодинон на фоне ЗГТ в течение 3 месяцев не было выявлено значительного увеличения среднего рангового индекса боли согласно Мак-Гилловскому опроснику [7], повышение которого имело место в группе женщин, принимавших только ЗГТ (рис. 5), до 23,3 ± 4,1 балла против 2,8 ± 0,8 балла до лечения (р < 0,05).

При анализе среднего числа избранных дескрипторов (рис. 6) у женщин, принимавших только ЗГТ, также отмечено достоверное увеличение данного показателя по сравнению с соответствующим до лечения, чего не наблюдалось при назначении ЗГТ совместно с препаратом Мастодинон.

Нормализация обмена активных нейрометаболитов, в частности дофамина, является важной составляющей терапии нейроэндокринных нарушений и при предменструальном синдроме. Компоненты фитоэкстрактов (Agnus castus) посредством связывания с D2-рецепторами, расположенными на лактотрофах гипофиза, подавляют выработку пролактина, что обусловливает нормализацию многих пролактинопосредованных проявлений ПМС. Положительное влияние экстрактов лекарственных растений, входящих в состав препарата Мастодинон, на различные звенья патогенеза вегетососудистых и психопатологических нарушений при ПМС оправдывает целесообразность его включения в комплексную терапию последнего, о чем свидетельствуют достоверное снижение общего индекса Муса и более быстрый темп редукции патологической симптоматики (рис. 7) в группе принимавших препарат на фоне базисной терапии [12].

Что же касается регресса циклической масталгии в структуре кризовых форм ПМС, то при назначении Мастодинона на фоне базисной терапии (ІІ группа) в течение 3 месяцев отмечается уменьшение боли на 52 % согласно визуальной аналоговой шкале (рис. 8).

Также имела место положительная сонографическая динамика состояния молочных желез на фоне проводимой терапии. При этом нами учитывались 2 основных ультразвуковых показателя: уменьшение среднего диаметра больших кист (5–10 мм и более) и уменьшение общего количества мелких кист (до 5 мм). К концу лечения достоверно снизилось количество мелких кист (рис. 9) и отмечена тенденция к уменьшению среднего диаметра больших кист в группе пациенток, принимавших Мастодинон (рис. 10).

Таким образом:

— гиперпролактинемия является как причиной, так и одной из составляющих звеньев целого ряда патологических состояний, что требует адекватного обследования пациенток и своевременного принятия решения о назначении препаратов, обладающих дофаминергическим действием;

— при выраженной гиперпролактинемии, на фоне микроаденомы гипофиза или же сопровождающейся стойкой ановуляцией, бесплодием, выраженными нарушениями менструального цикла, требуется применение препаратов более интенсивного действия (бромкриптин, достинекс);

— в комплексе лечения кризовых форм предменструального синдрома (особенно в позднем репродуктивном и переходном возрасте), ДЗМЖ, остеопенических состояний, инсулинорезистентности, диэнцефального пубертатного синдрома, сопровождающихся незначительной гиперпролактинемией, патогенетически обоснованно включение фитопрепаратов, содержащих Аgnus Сastus (Мастодинон, Бионорика АГ, Германия) и обладающих дофаминергическим действием.