Международный эндокринологический журнал 1(7) 2007

Для клінічної практики лікарів - ендокринологів важливими є результати нових досліджень в лікуванні цукрового діабету (ЦД) типу 2. Добре відомо, що при виборі оптимальної терапії такого прогресуючого захворювання, як цукровий діабет типу 2, слід ураховувати всі провідні чинники для досягнення довготривалого успішного результату. Необхідне також розуміння сучасних наукових підходів до патогенезу ЦД типу 2, і тут постає питання: а чи все ми знаємо про те, що видається відомим?

Саме так сформулювала на симпозіумі «Повернення до основ: порушення секреції інсуліну та шляхи корекції» тему свого виступу, присвяченого секреції інсуліну, професор М.В. Шестакова, директор Інституту діабету Ендокринологічного наукового центру Російської АМН. І відповідь її однозначна: ні, нам відомо далеко не все.

Два процеси вважаються відповідальними за виникнення ЦД типу 2: знижена чутливість периферичних тканин до інсуліну (інсулінорезистентність — ІР) та порушення секреції інсуліну, що залежить, у свою чергу, від зниження функції β-клітин підшлункової залози і зменшення їх маси. У зв'язку з цим перед нами постають такі кардинальні питання: що первинне в розвитку ЦД типу 2 — дефект секреції інсуліну чи інсулінорезистентність? У чому полягає основна причина цього дефекту — у зниженні маси β-клітин чи недостатності їх функції?

Стосовно першого питання. Існує версія, що інсулінорезистентність передує розвитку ЦД типу 2. Проведено чимало досліджень з частоти виявлення ІР при різних станах і встановлено: вона наявна в кожної десятої абсолютно здорової людини, а серед осіб з ожирінням вона зустрічається в 40 %, з артеріальною гіпертензією або з гіперурикемією — у 60 %, з порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ) — у 66 %, із ЦД типу 2 — у 85 % (тобто 15 % таких пацієнтів залишаються чутливими до інсуліну).

Версія друга: порушення секреції інсуліну передує розвитку діабету. Про це свідчить, наприклад, виявлення зниженої першої фази секреції інсуліну в здорових родичів першої лінії у хворих на ЦД типу 2.

І версія третя — обидва вищезазначені процеси відбуваються одночасно. Її, на думку доповідача, слід вважати найбільш виправданою. Метою дослідження IRAS, яке здійснювалось упродовж 5 років, було вивчення функції β-клітин у групах здорових осіб, людей з ПТГ і хворих на ЦД типу 2. Встановлено, що з плином часу чутливість до інсуліну знижувалась у всіх досліджуваних групах.

У нормі β-клітини швидко адаптуються до ІР на рівні печінки або периферичних тканин, підвищуючи секрецію інсуліну й запобігаючи розвитку гіперглікемії натще. При ЦД типу 2 гіперглікемія натще виникає у випадку недостатньої функції β-клітин у плані продукції та секреції інсуліну, необхідного для подолання ІР. Безсумнівно, ці чинники тісно взаємопов'язані, хоча цілком зрозуміло, що без порушення секреції інсуліну не може розвиватися гіперглікемія і, таким чином, саме β-клітини та їх функція є «серцем» цієї проблеми.

Тому ХХI століття, як підкреслила професор Шестакова, — ера відродження інтересу до проблеми секреції інсуліну. У 2000 році фармацевтична компанія «Серв'є» започаткувала спеціальний проект, створивши Міжнародну групу з вивчення секреції інсуліну (IGIS). У її завдання входить детальний і всебічний розгляд питань, пов'язаних із секрецією інсуліну в нормі й при ЦД. І справді, це вагома проблема медичної науки і практики, що вимагає високого рівня досліджень. Доповідач зазначила, що і в Російській Федерації 2004 року була створена Національна група з вивчення секреції інсуліну.

Тема наступної доповіді, виголошеної на симпозіумі професором А.М. Мкртумяном, доповнює вищезазначене: захист функції β-клітин — наріжний камінь у терапії ЦД типу 2. Повернемося до масштабного міжнародного дослідження UKPDS. Хоча його висновки зроблені відносно давно, ще наприкінці минулого століття, але до сьогодні його результати аналізуються.

Як відомо, на початку цукрознижувальної терапії в пацієнта з ЦД типу 2, незалежно від того, препарати якої групи використовуються, спостерігається висока ефективність. Але з плином часу вона знижується, і тоді лікар переводить свого пацієнта на інший препарат. А можливо, справа в прогресуючому зниженні функції β-клітин? Для прикладу розглянемо препарати сульфонілсечовини. Неодноразово лунали твердження, що вони вже віджили своє і час їх використання завершується. Звичайно, ця думка хибна, адже саме ця група препаратів становить патофізіологічну основу початкової терапії ЦД типу 2. Професор Мкртумян нагадав, як виглядала сульфонілсечовина в дослідженні UKPDS. Метою була оцінка ефективності інтенсифікованого лікування (сульфонілсечовина, метформін та інсулін) у пацієнтів із ЦД типу 2 порівняно із звичайною терапією (дієта і фізична активність) впродовж 6 років спостереження, а також визначення частоти розвитку ускладнень залежно від виду терапії. У результаті встановлено, що інтенсивна терапія найефективніша в поліпшенні глікемічного контролю порівняно лише з однією дієтою, а найбільше захищена функція β-клітин у пацієнтів, які отримували сульфонілсечовину, і менше у тих, хто застосовував метформін і звичайну терапію.

Для дослідження зниження ризику судинних ускладнень спостерігалося майже 4 тисячі пацієнтів з уперше виявленим ЦД типу 2. Через 10 років глікозильований гемоглобін був нижчим у середньому на 1 % у хворих на інтенсифікованій терапії порівняно зі стандартною терапією, також у них менше на 12 % спостерігалися мікросудинні ускладнення, інфаркт та інсульт. Що стосується групи учасників, які отримували сульфонілсечовину, то в них не було відзначено збільшення серцево-судинного ризику.

Коли монотерапія при ЦД типу 2 не дозволяє досягнути вірогідного поліпшення глікемічного контролю, слід, не зволікаючи, призначати комбінацію пероральних препаратів і потім додати інсулінотерапію. Цей висновок, зроблений у процесі дослідження UKPDS, підтверджений переконливими даними. Через 9 років у середньому лише в кожного п'ятого пацієнта на монотерапії зберігся цільовий рівень глікемії. При цьому число таких пацієнтів на сульфонілсечовині (24 %) перевищує кількість хворих, які отримували метформін (18 %). Дуже цікавий момент, який потрапив в поле зору UKPDS: комбінація з інсуліном через 6 років терапії сульфонілсечовиною у пацієнтів із ЦД типу 2 (до речі, на 6-річному етапі інсуліну потребують 53 % таких пацієнтів). Порівнювались дві групи: переведені лише на монотерапію інсуліном і ті, кому інсулін додавався до сульфонілсечовини. Встановлено, що в першій групі показник HbA1c cтановив 7,1 %, а в другій групі — 6,6 %, причому в ній зареєстрована менша кількість випадків гіпоглікемії. Звідси випливає, що важливо не відміняти препарати сульфонілсечовини, а підключати інсулін до таблеток.

Єдиним препаратом із доведеним ефектом відновлення фізіологічної секреції інсуліну серед похідних сульфонілсечовини вважається Діабетон МR (гліклазид модифікованого вивільнення). Чисельними дослідженнями доведено, що Діабетон МR відновлює порушену першу фазу секреції інсуліну у хворих на ЦД типу 2, а це дозволяє успішно контролювати глікемію й загалом коливання глікемії впродовж доби наблизити до норми. Це досягається призначенням Діабетону МR, фармакокінетика якого близько адаптована до циркадних (добових) коливань глікемії. Якщо врахувати, що відновленням ранньої фази секреції ми запобігаємо розвитку постпрандіальної глікемії (її роль у розвитку серцево-судинних ускладнень доведена великим дослідженням DECODE), стає зрозумілим, що Діабетон МR вірогідно знижує ризик серцево-судинних ускладнень, які є основною причиною смерті при ЦД типу 2. У доповіді було наведено висновки, нещодавно зроблені японськими вченими стосовно найважливіших ефектів Діабетону МR, — захисту функції β-клітин (шляхом зниження оксидативного стресу), тривалого глікемічного контролю, сприятливої серцево-судинної дії. Порівнюючи лікування Діабетоном МR і глібенкламідом, було проаналізовано, коли в цих пацієнтів виникає необхідність підключення інсуліну. Встановлено, що період успішної пероральної терапії був вірогідно тривалішим у пацієнтів, які отримували лікування Діабетоном МR, ніж у пацієнтів на глібенкламіді і різниця становила 6,5 років (14,5 років проти 8 років). При цьому середній рівень HbA1c був вірогідно нижчим у групі Діабетону МR, тобто хворим, які отримували цей препарат, призначення інсулінотерапії здійснюється в більш пізні терміни.

Надзвичайно важливо, як підкреслила у своїй доповіді А.Г. Залевська (Санкт-Петербург), знати вимоги стандартів лікування й дотримуватися іх. Ці вимоги повинні грунтуватися на принципах доказової медицини, із застосуванням чітких визначень, а лікувальні процедури повинні бути сформульовані у вигляді алгоритмів. При цьому необхідні методи оцінки ефективності (від простого до складного), і, нарешті, лікування призначається, виходячи з ефективності та економічних розрахунків.

Однак якщо сліпо й без індивідуального підходу використовувати клінічні рекомендації при спостереженні за хворими на ЦД типу 2, застерігала доповідач, то можна втратити час: 3 роки — дієта, 3 роки — один препарат, потім — плюс другий… А внаслідок цього глікозильований гемоглобін у такого хворого досягає 10 %, реально зростає ризик серцево-судинних ускладнень. Постає питання: чи раціонально використовуються виділені державою величезні кошти на лікування пацієнтів з ЦД, чи досягається мета терапії?

Тому виникає необхідність своєчасного призначення цукрознижувальної терапії й вибору оптимального засобу, враховуючи індивідуальні особливості конкретного пацієнта, тобто мова йде про якість контролю при монотерапії. Доповідач навела приклад. Навіть у багатій Америці в 90 % пацієнтів із ЦД типу 2 рівень глікозильованого гемоглобіну перевищує 9 % і лише у 13 % — нормальний рівень артеріального тиску. Зрозуміло, що самоконтроль дуже дієвий для досягнення цільових значень лікування. Але хто ж дотримується здорового способу життя, слідкує за своєю вагою й харчуванням, пам'ятає про те, що надмірна маса тіла — один з найвагоміших факторів ризику серцево-судинних ускладнень при діабеті?

Згідно з алгоритмом оцінки ступеня ризику серцево-судинних захворювань, розробленим у США, усіх людей поділяють на три групи ризику: група високого ризику (> 20 % за 10 років) — це особи з клінічними проявами ішемічної хвороби серця (ІХС); група середнього ризику (від 10 до 20 % за 10 років) — особи, у яких є два і більше фактори ризику; група низького ризику (< 10 % за 10 років) — особи, в яких немає факторів ризику або їхня кількість не перевищує одного.

Хворі на ЦД завжди належать до групи високого ризику серцево-судинних ускладнень навіть за відсутності клінічних проявів ІХС. Якщо узагальнити дані клінічних досліджень з ефективності контролю різних факторів ризику в профілактиці судинних ускладнень, то встановлюється, що вплив лише на один із факторів не в змозі повністю попередити ураження всього судинного русла при ЦД.

Лише при багатофакторному підході — дотримання контролю глікемії, артеріального тиску і ліпідного обміну — можна очікувати попередження або сповільнення розвитку мікро- і макросудинної патології при ЦД.