Журнал «Здоровье ребенка» 2 (29) 2011

Пневмонии — группа различных по этиологии, патогенезу, морфологической характеристике острых инфекционных (преимущественно бактериальных) заболеваний, характеризующихся очаговым поражением легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации.

Антибактериальная терапия составляет основу этиотропного лечения пневмоний. Эмпирический выбор антибактериальных препаратов зависит от особенностей современной этиологической структуры пневмоний [2, 3]. Наряду с типичными  (Str.pneumoniae, H.influenzae) одними из наиболее распространенных возбудителей заболеваний верхних и нижних дыхательных путей являются внутриклеточные микроорганизмы (M.pneumoniae, C.pneumonia и др.) и грамотрицательные кокки (Moraxella catarrhalis). В связи с этим в лечении респираторных заболеваний возрастает роль антибактериальных лекарственных средств широкого спект­ра действия, в том числе тех, которые влияют и на атипичные микроорганизмы.

Одними из наиболее уникальных и перспективных классов антибиотиков на современном этапе являются макролиды. От других антибактериальных средств их отличают прежде всего хорошие фармакокинетические свойства: способность проникать внутрь клеток инфицированных тканей и органов макроорганизма, создавать и длительно поддерживать высокие концентрации в очаге инфекции, тем самым воздействуя на внутриклеточные возбудители и некоторые грамположительные кокки, резистентные к пенициллинам. Преимуществом перед другими антибактериальными средствами также является хороший профиль безопасности: макролиды считаются одним из наиболее безопасных классов антибактериальных препаратов — они практически не оказывают токсического влияния на органы и ткани макроорганизма и реже других вызывают аллергические реакции [1, 4–6]. Кроме антимикробного эффекта, макролиды обладают противовоспалительным, иммуномодулирующим и мукорегулирующим эффектами [3, 6]. Макролиды восстанавливают баланс различных субпопуляций Т-хелперов [8], регулируют синтез провоспалительных цитокинов (подавляют синтез и секрецию провоспалительных цитокинов — интерлейкинов (IL) — IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов — IL-2, IL-4, IL-10). Отличительной чертой действия азитромицина является влияние его на «оксидативный взрыв» в макрофагах, бифазное действие на неспецифические механизмы защиты. В первую фазу действия азитромицин стимулирует дегрануляцию нейтрофилов и «оксидативный взрыв», усиливая антибактериальный эффект, а во вторую фазу, по достижении эрадикации бактерий, ингибирует продукцию IL-8 и активирует апоптоз нейтрофилов, подавляя активность воспалительного процесса [2, 8, 10].

Большинство макролидов новой генерации позитивно действуют на бронхиальный эпителий, слизистую оболочку полости носа и гайморовых пазух: снижают вязкость и эластичность бронхиального и назального секрета, уменьшают продукцию мокроты бокаловидными клетками у пациентов с избыточной ее секрецией, усиливают мукоцилиарный клиренс, уменьшают выраженность бронхиальной обструкции [9].

Макролиды — липофильные соединения, основу химической структуры которых составляет центральное макроциклическое лактоновое кольцо. В зависимости от числа содержащихся в лактоновом кольце атомов углерода различают следующие виды макролидов: 14-членные (природные — эритромицин и синтетические — кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), 15-членные азалиды (азитромицин) и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин, миокамицин (диацетил-мидекамицин)). Химическая структура полусинтетических макролидов (азитромицин) предохраняет их от разрушения ферментами.

Механизм действия макролидов обусловлен обратимым связыванием молекулы макролида с каталитическим пептидилтрансферазным центром субъединицы 50S рибосомы, что приводит к отщеплению комплекса пептидил-тРНК и нарушению синтеза белка на этапе формирования и наращивания пептидной цепи.

Спектр антимикробной активности макролидов охватывает практически все респираторные патогены, включая атипичных возбудителей. Все макролиды проявляют уникальную антибактериальную активность в отношении атипичных внутриклеточных возбудителей: Chlamydia sp., Mycoplasma pneumoniae и Coxiella burnetii, что отличает эту группу от b-лактамных антибиотиков. Макролиды не действуют на оксациллинорезистентные стафилококки и энтерококки, бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии. Макролиды в суб­ингибирующих концентрациях способны снижать продукцию альгината (фактор вирулентности, обеспечивающий адгезию бактерий на биологических поверхностях) и подвижность P.aeruginosa и Proteus mirabilis, что приводит к уменьшению степени колонизации и снижению формирования биопленки, представляющей собой взаимодействующий комплекс микроорганизмов (quorum sensing), имеющих защитный матрикс, что обеспечивает им повышенную устойчивость к действию антибиотиков. Назначение макролидов новой генерации при заболеваниях, характеризующихся персистенцией P.aeruginosa в дыхательных путях (муковисцидоз, диффузный панбронхиолит), препятствует формированию биопленок и облегчает воздействие антисинегнойных препаратов на возбудителей, находящихся вне биопленки.

Следует также отметить, что макролиды являются одной из самых безопасных групп антибактериальных препаратов [4]. Макролиды — тканевые антибиотики, т.к. их внутриклеточная концентрация в тканях намного превышает концентрацию в сыворотке, в связи с чем макролиды не могут использоваться при бактериемии независимо от способа введения препарата.

Самым широко используемым макролидом новой генерации является представитель группы азалидов — Сумамед®, активность которого против бактерий связана с его уникальной 15-членной химической структурой. Азалиды отличаются от других макролидов наличием в лактоновом кольце молекулы атома азота, что сделало их более активными в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с эритромицином.

Сумамед® высоко активен в отношении основных возбудителей инфекции дыхательных путей у детей, а именно: пневмококка (S.pneumoniae), гемофильной палочки (H. influenzae), моракселлы (M. catarrhalis),а такжеактивен к грамположительным (St.aureus, Str.agalactiae, Str.pneumoniae и Str.pyogenes) и грамотрицательным (Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, B.parapertussis, Legionella pneumophila, Campylobacter jejuni и др.) микроорганизмам, некоторым анаэробным микроорганизмам: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.; а также к Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdoferi.  Сумамед® проявляет постантибиотический эффект против таких микроорганизмов, как S.pyogenes, S.pneumoniae, H.influenzae, L.pneumophila.

Сумамед® относится к группе наиболее безопасных препаратов, что делает возможным их применение у беременных, кормящих матерей и детей. В педиатрических исследованиях наиболее частыми побочными эффектами применения макролидов новой генерации были: диарея (1–6 %), боль в животе (1–4 %), тошнота (0,5–2 %), рвота (1–6 %), головная боль (1–2 %) и сыпь (0,4–2 %). Гастроинтестинальные жалобы частично связаны со стимуляцией мотилиновых рецепторов. В отличие от других макролидов у азитромицина практически отсутствует влияние на эти рецепторы.

Стартовая эмпирическая антимикробная терапия основана на современных представлениях о характере ведущих возбудителей данной нозологической формы инфекции, антибактериальной чувствительности предполагаемых возбудителей и на опыте применения антибактериальных препаратов при определенных инфекционно-воспалительных заболеваниях у детей.

Целью нашего исследования с учетом спектра антибактериального действия, благоприятных фармакокинетических и фармакодинамических характеристик явилась оценка клинической эффективности и безопасности лечения азитромицином детей с внегоспитальной неосложненной пневмонией (препарат Сумамед® для пер­орального применения, компания Teva).

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 20 детей (11 мальчиков и 9 девочек) в возрасте от 5 до 10 лет с неосложненной формой внегоспитальной пневмонии, в терапию которых был включен Сумамед® в качестве стартового антибиотика. Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, клинических проявлений и параклинических исследований. Сумамед® назначался внутрь из расчета  10 мг/кг массы тела ребенка в сутки однократно в первый день, а затем 5 мг/кг массы тела 4 последующих дня (лекарственная форма — порошок для приготовления суспензии 200 мг/5 мл). В группу сравнения вошли 12 детей, которые соответствовали основной группе по возрасту, полу, тяжести состояния и ведущим клиническим синдромам. Дети данной группы получали цефалоспорин III генерации — цефтриаксон внутримышечно в суточной дозе из расчета  50–100 мг/кг на протяжении 7 дней.

Клиническую эффективность препарата Сумамед® оценивали по критериям, приведенным в Европейском руководстве по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств, с помощью комплекса клинико-параклинических показателей через 48–72 часа и на 8–10-й дни после включения в терапию антибиотика. Препарат считали клинически эффективным, если полностью исчезали клинические и рентгенологические симптомы заболевания после окончания лечения. Безопасность терапии оценивали по частоте возникновения побочных реакций, их выраженности, необходимости отмены препарата. До начала лечения и в динамике болезни всем больным детям проводились следующие исследования: общий анализ крови, мочи, биохимическая гепатограмма и нефрограмма с определением уровня билирубина, трансаминаз, креатинина, мочевины, остаточного азота. Рентгенологический контроль осуществлялся на 10-й день. Все дети получали наряду с Сумамедом® пероральную дезинтоксикационную и муколитическую терапию.

Результаты исследования и их обсуждение

В клинической картине большинства наблюдаемых больных до включения в терапию Сумамеда® преобладали симптомы интоксикации: субфебрильная и/или фебрильная лихорадка (37,8 ± 0,7 °С) в течение 2–3 дней, бледность и мраморность кожи, эмоциональная лабильность, снижение аппетита (100 %). При осмотре у 13 (60 %) пациентов отмечались умеренная гиперемия видимых слизистых и необильные серозно-слизистые выделения из носа. Смешанная одышка была нерезко выраженной и непостоянной. Кашель был практически у всех больных (95 %), в начале заболевания сухой, затем — влажный. Перкуторно над легкими локально над очагом поражения отмечалось укорочение легочного тона (100 %), над остальными участками — ясный звук (у 15 детей, или 75 %) или коробочный (у 5 пациентов, или 25 %). Аускультативно в зоне укорочения выслушивались мелкопузырчатые влажные хрипы — у 12 (60 %) больных, крепитирующие — у 6 (30 %), ослабленное дыхание — у 2 (10 %) детей. В начале заболевания изменения периферической крови у большинства больных носили выраженный воспалительный характер: лейкоцитоз — 9,3 ± ± 1,9•109 /л, нейтрофилез — у 18 (90 %), со сдвигом влево — у 12 (60 %), значительное повышение СОЭ (13,8 ± 3,5 мм/ч) — у 17 (85 %) больных. Показатели биохимической гепато- и нефрограммы в динамике заболевания оставались в пределах возрастной нормы: билирубин 10,4 ± 3,2 ммоль/л, АЛТ 11,2 ± 2,1 ед. (норма до 19 ед.).

Положительная клиническая динамика отмечалась уже на 2–3-й день после начала лечения у детей как основной, так и контрольной группы: уменьшились проявления интоксикационного синдрома (температура тела снизилась до субфебрильных величин и в среднем составила 36,9 ± 0,7 °С, повысился аппетит, уменьшились слабость, недомогание, дети стали более активными). Это позволило продолжить начатую эмпирически терапию: в основной группе — перорально Сумамед®, а в группе контроля — цефтриаксон внутримышечно. Физикальные же изменения в легких оставались прежними, их нормализация отмечалась в основной группе в среднем на 7,7 ± 0,9 сут., в контрольной — на 7,5 ± 0,8 сут. терапии. К периоду клинического выздоровления картина периферической крови полностью нормализовалась у всех пациентов основной и контрольной групп. На контрольной рентгенограмме органов дыхания, выполненной на 10–12-й день болезни, отмечено полное исчезновение очага пневмонической инфильтрации практически у всех детей основной группы, получавших Сумамед®, и у пациентов группы контроля.

Все дети хорошо переносили Сумамед®, побочных реакций не зарегистрировано. Кроме того, необходимо отметить преимущества перорального пути введения Сумамеда® как наиболее щадящего метода, исключающего психотравмирующее действие инъекций как болезненного фактора, вероятность послеинъекционных осложнений.

Таким образом, учитывая высокую эффективность Сумамеда® в терапии нетяжелых форм внебольничных пневмоний у детей, чувствительность к нему большинства грамположительных  (St.aureus, Str.agalactiae, Str.pneumoniae и Str.pyogenes), грам­отрицательных (Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, B.parapertussis, Legionella pneumophila, Campylobacter jejuni и др.) микроорганизмов, некоторых анаэробов (Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.), а также внутриклеточных возбудителей (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdoferi), безопасность и энтеральный путь введения, препарат может быть использован в амбулаторной практике для лечения как пневмоний, так и других заболеваний дыхательных путей — тонзиллита, фарингита, синусита, рецидивирующего и хронического бронхита.

Выводы

1. Клиническое исследование использования препарата Сумамед® для перорального применения (компания Teva) при лечении внебольничных не­осложненных пневмоний у детей показало его высокую эффективность и оптимальные фармакокинетические свойства (щадящий метод лечения — пероральный прием и возможность применения 1 раз в сутки, наличие детской лекарственной формы, короткий курс лечения, хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов).

2. Сумамед® высоко активен в отношении основных возбудителей инфекции дыхательных путей у детей, а именно: пневмококка (S.pneumoniae), гемофильной палочки (H. influenzae), моракселлы (M. catarrhalis).

3. Сумамед® можно рекомендовать как препарат выбора в качестве стартового эмпирического антибиотика при лечении детей с неосложненной внегоспитальной формой пневмонии.