Журнал «Здоровье ребенка» 2 (29) 2011

В структуре общей заболеваемости детей острые респираторные заболевания (ОРЗ) составляют 50– 60 % [1]. Хотя в 90 % случаев ОРЗ вызывают респираторные вирусы и вирус гриппа, более чем половине детей в связи с опасением активации бактериальной флоры на фоне вирусного заболевания назначаются антибиотики [2]. Повсеместная озабоченность излишним использованием антибактериальных препаратов при вирусных ОРЗ (ОРВИ) связана с рядом конкретных опасностей: возможностью побочного действия антибиотиков, распространением устойчивых штаммов пневмотропных бактерий и, кроме того, излишними расходами на лечение.

Основные усилия педиатров должны быть направлены на оптимизацию терапевтической активности, в частности на снижение неоправданного назначения антибактериальных средств. Бактериальные ОРЗ у детей, как и у взрослых, относительно немногочисленны, но именно они представляют наибольшую угрозу развития серьезных осложнений. Бактериальные ОРЗ вызываются относительно небольшим числом возбудителей, в основном вегетирующих в верхних дыхательных путях. Это пневмококки, гемолитический стрептококк группы А, бескапсульная гемофильная палочка (H.influenzae).

Дети грудного и раннего возраста не могут не болеть ОРЗ, однако важно, чтобы они возникали не слишком часто и протекали не тяжело. Высокая восприимчивость к возбудителям ОРЗ обусловлена прежде всего незрелостью системы иммунитета и малым числом предыдущих контактов с вирусами. У детей раннего возраста отмечается довольно низкий уровень образования интерферонов и их активности, что ослабляет противовирусную защиту. Фагоцитоз у ребенка первых лет жизни носит незавершенный характер, несмотря на его высокую активность. Помимо этого, кожа и слизистые ребенка рыхлые и тонкие, что снижает их барьерные свойства и облегчает адгезию и проникновение возбудителя.

Созревание специфической иммунной защиты, Т- и В-лимфоцитов происходит у ребенка вплоть до периода полового созревания. К 6–9 месяцам жизни ребенка полностью элиминируются иммуноглобулины (Ig) (преимущественно класса G), полученные им от матери. Синтез же собственных иммуноглобулинов G достигнет уровня взрослого только к 6–8 годам. Уровень иммуноглобулинов А, осуществляющих местную защиту слизистых, у новорожденных и детей раннего возраста низок и достигает уровня взрослого  10–12 годам, что обусловливает более высокую восприимчивость ребенка к респираторным инфекциям.

При учете всех этих факторов становится понятным, почему неблагоприятное течение беременности, недоношенность, внутриутробное инфицирование, искусственное вскармливание и другие факторы значительно повышают риск развития ОРВИ.

Носительство условно-патогенной бактериальной флоры дыхательных путей является резервуаром инфекции, особенно в межэпидемическом периоде. С возрастом появляются антитела к большему числу инфектов, что и сопровождается снижением заболеваемости. Поэтому частые ОРЗ нельзя считать признаком иммунодефицита — они отражают чаще всего высокий уровень контактов с источниками инфекции. В условиях детского коллектива формируется групповой иммунитет к ряду возбудителей, на что указывает высокий процент носительства при отсутствии заболеваний.

Вместе с тем в случаях частой респираторной заболеваемости детей, развития у них тяжелых осложнений нередко выявляются признаки иммунного дисбаланса, что требует проведения иммунокоррекции — целенаправленной и обоснованной. Необходимо обратить внимание на то, что путь антигена и антител после системной и местной иммунизации существенно отличается. При парентеральной иммунизации вырабатываются главным образом антитела классов IgM и IgG, они сконцентрированы в селезенке и периферических лимфатических узлах и поступают в кровоток. Но они не могут влиять на антигены возбудителя, колонизировавшего слизистую оболочку, так как не способны проникнуть на ее поверхность. Поэтому особое значение в этом случае приобретает местный иммунитет — нанесение антигена на поверхность слизистой оболочки приводит к развитию местного иммунного ответа и выработке секреторных иммуноглобулинов класса IgA. Особую роль приобретает в этом отношении обеспечение мукозального иммунитета лимфоидно-глоточного кольца, обусловливающее оптимальную защиту верхних дыхательных путей.

Несмотря на то что в основе многих инфекций верхних дыхательных путей, как правило, лежит вирусная инфекция, они часто осложняются развитием бактериальной суперинфекции экзогенного или эндогенного происхождения. В ротоглотке у часто и длительно болеющих пациентов выявляются возбудители: Str.pneumoniae (25–30 %), H.influenzae (15–20 %), M.catarrhalis (15–20 %), Str.pyogenes (2– 3 %), представители грамотрицательной микрофлоры, персистенция различных вирусов. В связи с этим особую актуальность приобретают иммуномодуляторы микробного происхождения. Это послужило основанием для разработки и использования бактериальных лизатов с целью увеличения продукции специфических антител, а также стимуляции неспецифических факторов защиты. Были созданы различные препараты системного (Бронхомунал, рибомунил) и местного (ИРС 19, имудон) действия. Существует несколько их типов:

— препараты на основе компонентов клеточной стенки бактерий;

— препараты на основе нуклеиновых кислот;

— бактериальные лизаты.

Механизмы действия и эффекты системных и топических иммунотропных средств различны. Данные экспериментальных работ свидетельствуют, что в ряде случаев недостаточное воздействие местных иммуномодуляторов может быть связано со следующими причинами: коротким временем контакта препаратов со слизистыми оболочками, захватом слизистыми оболочками незначительной части антигенных субстанций в силу недостаточного времени воздействия; постоянное омывание слюной области ротоглоточного сегмента, где не функционирует реснитчатый эпителий и нет постоянного контакта препарата с клетками. Такие же результаты были получены в отношении местной терапии антибиотиками, которые подтверждают эффективность использования антибиотиков для местной терапии только при лечении отитов. Потому в клинической практике наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия, в частности, хороший эффект получен при применении Бронхомунала.

Бактериальные лизаты обладают рядом специфических свойств, благодаря которым эффективность их применения оказывается намного выше. Механизм действия бактериальных лизатов — стимуляция процессов фагоцитоза и презентации антигена, усиление продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ТРФ), развитие адъювантного эффекта. Следует особо подчеркнуть их влияние на всех стадиях иммунного ответа. Этот механизм оказывается самым физиологичным, так как бактериальные лизаты стимулируют собственные реакции организма на воздействие антигена и не вызывают ненужных дополнительных эффектов.

Нередко бактериальные лизаты называют бактериальными вакцинами, представляющими собой лизаты пневмотропных и ряда других бактерий. Среди них наиболее широко используются Бронхомунал, ИРС 19, имудон, рибомунил. Они пришли на смену таким стимуляторам, как пирогенал и продигиозан. В инструкциях к бактериальным вакцинам указывается, что они стимулируют неспецифический иммунитет наряду с продукцией специфических антител к входящим в препараты возбудителям. Более конкретно говорится о стимуляции продукции секреторных IgA, интерлейкина-1 и a-интерферона.

Эффективность использования иммунотерапии с помощью бактериальных лизатов подтверждена в клинических исследованиях. Многочисленными работами показано, что применение этих препаратов ведет к снижению частоты ОРВИ и их осложнений, уменьшению тяжести их течения.

Препараты, содержащие лизаты бактерий, в последние годы привлекают интерес многих специалистов, так как их основное применение связано прежде всего с лечением и профилактикой инфекций носоглотки и респираторного тракта. Учитывая иммунотропный эффект и отсутствие формирования стойкого протективного иммунитета, более правильно называть эту группу лекарственных средств бактериальными иммуномодуляторами. Бактериальные лизаты можно назначать в острый период заболевания и с профилактической целью. В острый период респираторных инфекций назначение препаратов более эффективно в сочетании с этиотропной терапией. По нашим данным, у часто болеющих детей с острыми респираторными инфекциями использование Бронхомунала в сочетании с антибактериальной терапией более эффективно при высевании из зева и носоглотки двух и более бактериальных возбудителей в высокой концентрации [3–5].

Использование бактериальных лизатов наиболее оправданно с целью увеличения продукции специфических антител, а также стимуляции неспецифических факторов защиты (секреторных IgA, цитокинов, NK-клеток, клеток макрофагально-фагоцитарной системы и др.). В педиатрической практике наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия.

Бронхомунал (Lek, Словения), в течение десяти лет используемый в нашей клинике, представляет собой бактериальный лизат системного действия, активно воздействующий на неспецифические и специфические звенья иммунного ответа как системного, так и местного — в верхних и нижних дыхательных путях.

Бронхомунал инициирует специфический иммунный ответ на бактериальные антигены, присутствующие в препарате.

Бронхомунал содержит 7 лиофилизированных лизатов наиболее частых бактериальных возбудителей респираторных заболеваний (Str.pneumoniаe, Hemophillus influenzae, Klebsiella pneumoniаe, ozlanae, Staph.aureus, Str.viridans, Str.pyogenes, Moxarella catarrhalis).

Анализируя действие препаратов микробного происхождения, содержащих липополисахариды грам­отрицательных бактерий и мембранные фракции, следует отметить, что основной механизм их действия связан с активирующим влиянием на функциональный статус макрофагов. Данные препараты стимулируют фагоцитоз и через него могут влиять на иммунокомпетентные клетки.

При применении лизатов системного действия (Бронхомунал) антигенстимулированные клетки с поверхностным иммуноглобулином A попадают с циркулирующей кровью в лимфоидные органы. Развитие специфического иммунного ответа происходит при кооперации Т- и В-лимфоцитов, макрофагов или дендритных клеток. В дальнейшем специфический иммуноглобулин A вновь транспортируется на поверхность слизистых, препятствуя инвазии инфекционных агентов, их адсорбции, фагоцитозу и формированию иммунных комплексов. С другой стороны, активация цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к уничтожению инфицированных клеток.

Кроме того, по современным представлениям, глоточная и небные миндалины рассматриваются не как самостоятельная анатомическая единица, а как часть MALT-системы (Mucosa-associated lymphoid tissue) или, в более широком смысле, часть иммунной системы. Использование бактериальных лизатов или бактериальных рибосом обусловливает контакт антигенов с макрофагами MALT-системы миндалин, респираторного и желудочно-кишечного трактов, с последующей их презентацией лимфоцитам. В результате этого появляются коммитированные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специфические антитела к возбудителям, антигены которых содержатся в препарате. Миграция коммитированных В-лимфоцитов в другие лимфоидные образования MALT-системы и последующая их дифференциация в плазмоциты приводят к продукции специфического секреторного IgA и развитию эффективной местной иммунной защиты против основных возбудителей острых респираторных заболеваний. Так, использование Бронхомунала обеспечивает уменьшение частоты носительства патогенной и условно-патогенной флоры, степени контаминации ею миндалин более чем на 50 % [6].

Таким образом, прием бактериальных иммунотропных препаратов имеет вакциноподобное действие, сопровождающееся индукцией специфического иммунного ответа как местного, так и системного. Теснейшее взаимодействие иммунных образований лимфоглоточного кольца дыхательных путей с подобными структурами ЖКТ (пейеровы бляшки, аппендикс и т.д.) дает возможность выбирать различные варианты вакцинотерапии — системную (в том числе Бронхомунал) или топическую.

Многочисленные исследования свидетельствуют, что применение Бронхомунала у часто болеющих детей ведет к снижению частоты ОРЗ, снижает вероятность бактериальных осложнений. Клинический эффект Бронхомунала заключается в снижении количества обострений хронического фарингита и среднего отита в 2 раза [7]. Иммунологические исследования свидетельствуют, что очевидным противоинфекционным эффектом Бронхомунала является, помимо увеличения уровня специфических антител, нарастание уровней IgA как в сыворотке крови, так и в секрете дыхательных путей. IgA фиксируется на слизистых, поддерживает их барьерную функцию, взаимодействует со специфическими антигенами бактерий. Препарат улучшает показатели гуморального и клеточного иммунитета через пейеровы бляшки в слизистой оболочке кишечника, стимулирует перитонеальные макрофаги. При его применении в сыворотке крови повышается количество Т-лимфоцитов, IgA, IgG, IgМ.

Бронхомунал также вызывает активацию СD16+-клеток, повышение функциональной активности макрофагов, выработку ряда цитокинов и медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, g-ИФН). Одновременно происходит увеличение продукции a-интерферона, снижение уровней ИЛ-4, ФНО-a. Повышение уровня IgG усиливает межклеточные взаимодействия макрофагов, натуральных киллеров. Эти сдвиги можно интерпретировать как переключение иммунного ответа Th2-типа на Th1-тип. Как показали клинические наблюдения, дети с аллергией при включении им Бронхомунала в комплексную терапию не только реже болеют ОРВИ, но и в меньшей степени подвержены приступам бронхообструкции.

Согласно данным С.В. Зайкова [8], Бронхомунал, кроме того, повышает функциональную активность альвеолярных макрофагов против инфекционных и опухолевых антигенов, NK-клеток «естественных, натуральных киллеров», уменьшает выработку IgE.

Препарат применяют как для лечения острого респираторного заболевания, так и с профилактической целью по 1 капсуле 1 раз в день. При остром периоде заболевания курс лечения длится от 10 до 30 дней, профилактический курс — 10 дней в месяц в течение 3 месяцев. В педиатрической практике используют Бронхомунал П, в котором содержится половинная взрослая доза бактериального лизата (0,0035 г). Назначение Бронхомунала в остром периоде более эффективно в сочетании с этиотропными средствами.

Способность очищенных бактериальных лизатов повышать не только специфический иммунный ответ, но и активизировать неспецифическую защиту позволяет их успешно применять в группе детей, у которых нередко вирусно-бактериальный синергизм приводит к затяжному рецидивирующему течению с чередованием инфекций верхних и нижних дыхательных путей и среднего уха. Ранняя иммунизация против основных патогенов с помощью Бронхомунала снижает процент внутричерепных осложнений со стороны околоносовых пазух и уха у детей раннего возраста.

У детей с бронхиальной астмой и частыми интеркуррентными острыми респираторными заболеваниями применение Бронхомунала способствует клиническому улучшению в 68 % наблюдений. Более чем в 2 раза сокращается заболеваемость острыми респираторными инфекциями с явлениями бронхообструкции в течение года. Уменьшается количество тяжелых приступов удушья и годовая потребность ребенка в бронходилататорах. При этом наблюдается увеличение уровня интерферона гамма, снижение общего иммуноглобулина Е и циркулирующих иммунных комплексов в крови [9].

Применение Бронхомунала для профилактики рецидивов хронического бронхита снижает частоту и тяжесть рецидивов, уменьшает случаи госпитализации в 1,43 раза, ее продолжительность — в 1,8 раза. У детей с хроническим риносинуситом отмечено снижение частоты рецидивов и тяжести симптомов [10]. У часто и длительно болеющих (ЧДБ) детей при назначении Бронхомунала в 2–3 раза снижается частота ОРЗ, фарингитов, бронхитов [11].

Эффект иммуномодуляторов системного действия (Бронхомунал) сохраняется в течение 6 месяцев, что важно для определения интервала между курсами. У ЧДБ детей в течение года показано проведение двух трехмесячных курса по 10 дней каждый месяц.

Таким образом, механизм действия Бронхомунала складывается из неспецифического и специфического действия. Неспецифическое действие связано с активацией клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD3+HLA-DR+, CD3+-CD16, CD3-CD16+-клетки, повышением функциональной активности макрофагов) и выработкой ряда цитокинов и медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, TNF-a, NAF, гамма-ИФН). К специфическому действию можно отнести увеличение синтеза IgА, который фиксируется на слизистых, поддерживает их барьерную функцию, взаимодействует за счет SIgA со специфическими АГ бактерий. В связи с этим Бронхомунал является не только иммуностимулятором, но в не меньшей степени обладает иммуномодулирующим, вакцинирующим и системным действием. Препарат, кроме антигенспецифического иммунного ответа, вызывает активацию многих неспецифических защитных функций [12].

Клинический эффект профилактического применения Бронхомунала П у ЧДБ детей, как по нашим данным, так и по материалам многоцентрового исследования [11], определяется 3–5-кратным уменьшением числа эпизодов респираторных заболеваний, суммарная длительность которых сокращается более чем в 6 раз, а антибактериальная нагрузка уменьшается в 10 раз.