Журнал «Здоровье ребенка» 2 (29) 2011

Острые респираторные заболевания на 76–82 % определяют патологию раннего детского возраста, а острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают первое место в структуре инфекционных заболеваний и составляют 80–90 % всех случаев инфекционной патологии. При этом результаты многочисленных клинико-эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что в каждой возрастной когорте имеются дети с более высоким, чем у сверстников, уровнем заболеваемости острыми респираторными инфекциями [1].

Таких детей принято выделять в особую диспансерную группу — часто болеющих детей (ЧБД). В.Ю. Аль­бицкий и А.А. Баранов в 1986 году [2] обосновали необходимость выделения группы ЧБД. Авторы предложили считать часто болеющими детей первого года жизни, если они болеют 4 и более раза в год, детей 1–3 лет при частоте острых респираторных заболеваний 6 и более в год, детей от 3 до 5 лет — при 5 и более эпизодах ОРИ в год, старше 5 лет — при 3 и более случаях острых респираторных заболеваний в год.

В практике зарубежных педиатров (Великобритания, США) принято считать, что обычно здоровые дети в возрасте от 1 до 3 лет переносят до 8 эпизодов ОРЗ в год. При более высокой частоте говорят о рекуррентных (повторных) респираторных инфекциях (RRTI — recurrent respiratory tract infections) [3, 4]. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, к ЧБД относятся дети, перенесшие более 4 эпизодов ОРИ за год [5]. В отношении детей старше 3 лет в качестве критерия включения в группу ЧБД предлагается также использовать инфекционный индекс (ИИ) [6], который вычисляется как отношение суммы всех случаев ОРЗ (в течение года) к возрасту ребенка. У часто болеющих детей ИИ составляет от 1,1 до 3,5, а у редко болеющих детей он колеблется от 0,2 до 0,3 [7].

Большинство отечественных педиатрических школ рекомендуют относить к группе часто болеющих тех детей, которые перенесли в течение года 6 острых заболеваний и более и не имеющих хронических заболеваний и стойких патологических состояний. Ребенок относится к группе ЧБД в том случае, если повышенная заболеваемость вирусно-бактериальными респираторными инфекциями не имеет сезонности, не связана со стойкими врожденными, наследственными или приобретенными патологическими состояниями (первичный иммунодефицит, пороки развития ЛОР-органов, бронхолегочной системы, муковисцидоз и др.) [7]. Таким образом, в группу ЧБД выделяют из общей популяции тех детей, резистентность которых значительно снижена по сравнению со сверстниками, и это снижение обусловлено дисбалансом функцио­нальных связей в системе иммунитета, а не явля­ется отражением грубых патологических процес­сов.

Среди факторов, увеличивающих риск развития повышенной респираторной заболеваемости, выделяют возраст матери, токсикозы беременности, недоношенность, гнойно-септические заболевания в периоде новорожденности, аномалии конституции и перинатальное поражение ЦНС [8]. Кроме того, к ним также относятся такие преморбидные состояния детей раннего возраста, как гипотрофия, витаминная и белковая недостаточность, перенесенные заболевания (рахит, анемия), загрязнение окружающей среды, стрессовые ситуации в семье, которые снижают резистентность организма к респираторным патогенам [9].

В подавляющем большинстве случаев частые ОРЗ у детей обусловлены транзиторными эндогенными и/или корригируемыми экзогенными факторами риска [9].

Наиболее значимыми эндогенными факторами являются морфофункциональная незрелость, недоношенность, перинатальные нарушения, поздний старт иммунитета и др. Среди экзогенных факторов обращают на себя внимание неблагоприятные материально-бытовые условия, низкий уровень санитарной культуры, пассивное курение, ранняя социализация, нерациональный режим дня, алиментарные дефициты [10].

В лечении часто болеющих детей широко и нередко неоправданно используется большое количество медикаментов, в том числе салицилаты и антибиотики (использование которых, например, при остром бронхите необходимо лишь в 5–10 % случаев), обладающие иммуносупрессивным действием, что усугубляет имеющийся иммунодефицит [9].

Целесообразность выделения группы ЧБД обусловлена тем, что частые респираторные инфекции могут обусловить срыв основных компенсаторно-адаптационных механизмов, привести к значительным нарушениям функционального состояния организма (особенно органов дыхания, ЖКТ, вегетативной нервной системы), способствовать снижению иммунорезистентности и раннему развитию хронической патологии. Выявлено, что у 60–70 % детей этой категории в старшем дошкольном возрасте формируются хронические заболевания [11].

Вполне оправданно положение о том, что дети раннего возраста не могут не болеть ОРЗ. Высокая восприимчивость к возбудителям ОРИ обусловлена прежде всего незрелостью системы иммунитета и отсутствием иммунологической памяти предыдущих контактов с инфекционными агентами [12]. С возрастом формируется иммунная защита ко все большему числу вирусов, что проявляется снижением заболеваемости — антигенная «тренировка» иммунной системы. Кроме того, нестойкость иммунитета к респираторно-синцитиальному вирусу, вирусам парагриппа, адено-, риновирусам, разнообразие их серотипов и изменчивость определяют высокую восприимчивость детей к инфекциям. Посещение детских учреждений нередко сопровождается частыми ОРЗ вследствие возрастающего количества контактов с носителями возбудителей. Поэтому максимальная заболеваемость ОРЗ отмечается в возрасте от 6 месяцев до 6 лет, когда круг контактов с возбудителями значительно расширяется, а иммунная память еще на сформирована, и составляет в среднем от 4 до 6 заболеваний в год [7].

По данным различных авторов, ЧБД составляют от 14 до 80 % детской популяции [13, 14].

Наиболее высокий удельный вес ЧБД отмечается среди организованных детей дошкольного возраста, особенно в первый год посещения детских коллективов. При этом в ясельных и младших группах детских дошкольных коллективов доля ЧБД в ряде случаев может составлять более 50 %. В коллективах, где ребенок находится постоянно (дома ребенка), дети болеют в 2–3 раза чаще (в среднем от 6 до 8 раз в год на 1-м году жизни, 4–6 раз — на 2-м году и 3–4 раза — на 3-м).

Дети, отличающиеся не только высокой частотой ОРИ, но и длительным, осложненным течением респираторных заболеваний, относятся к группе часто и длительно болеющих. Эти дети также входят в диспансерную группу ЧБД и заслуживают особого внимания, поскольку у них имеется высокая вероятность срыва основных адаптационных механизмов, существуют реальные предпосылки к выраженным иммунным нарушениям [15].

Возрастные особенности иммунной системы ребенка также являются фактором, обусловливающим более высокую чувствительность к инфекциям и менее дифференцированный (по сравнению со взрослыми) ответ иммунной системы в целом на воздействие инфекции. В настоящее время получены данные, что иммунная система детей подвержена онтогенетической последовательности созревания различных иммунных факторов, которое завершается в основном к 12–14 годам — к этому возрасту количественные и функциональные характеристики иммунитета соответствуют показателям взрослых.

Таким образом, созревание иммунной системы происходит постепенно, подвергаясь беспрерывной тренировочной нагрузке со стороны внешней среды. Вместе с тем при слишком высокой частоте переносимых инфекционных заболеваний иммунная система не успевает адекватно реагировать на антигенную стимуляцию, адаптивные возможности организма истощаются или находятся в состоянии постоянного функционального напряжения [2–4]. При ОРВИ, повторяющихся более 6–8 раз в год, адекватного восстановления функциональных характеристик иммунной системы не происходит [16].

Это особенно актуально для детей раннего возраста, когда сверхчастые инфекции усугубляют физиологическую функциональную незрелость иммунной системы, нарушая столь нестойкий в данном возрастном периоде иммунный баланс. Таким образом, вместо положительного влияния на иммунитет происходит истощение его компенсаторных возможностей. Кроме того, частые инфекции отрицательно влияют на состояние здоровья ребенка в будущем: возрастает частота хронического течения заболеваний, рецидивирующие инфекции препятствуют нормальному нервно-психическому развитию, чаще возникают анемия, рахит. Согласно концепции, предложенной Патриком Холтом в 2001 году, многие хронические заболевания взрослых являются результатом нарушения созревания иммунной системы в детстве.

Это в наибольшей степени касается часто и длительно болеющих детей. В настоящее время практически не вызывает сомнения тот факт, что повышенная частота воспалительных заболеваний и наличие хронических воспалительных процессов респираторного тракта сопровождают нарушения иммунной реактивности. Чаще всего указывается, что нарушения в иммунном статусе часто болеющих детей в большинстве случаев нестойкие, хорошо компенсированы другими звеньями иммунитета и корригируются лечебно-профилактическими мероприятиями [17, 18]. Имеются данные [19] о наличии у часто болеющих детей существенных сдвигов реактивности организма даже в периоде клинического благополучия. А.В. Гореньковой и В.А. Терновской [20] выявлено, что только у 4,8 % ЧБД иммунограмма соответствует возрастной норме. Снижение относительного содержания Т-лимфоцитов отмечается у 55 % ЧБД при достаточном их абсолютном значении, снижение фагоцитарной активности — у 59 %, снижение уровня сывороточных IgА — у 23 % и IgG — у 18 %. Иммунологические признаки хронизации воспалительного процесса выявляются у 27,5 % ЧБД, что практически совпадает с клиническими. По данным М.Г. Романцова и Ф.И. Ершова [7], исследование клеточного состава иммунограмм в интерморбидный период выявило у 62 % часто болеющих детей снижение субпопуляций лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ по сравнению с нормой. Частота выявления изменений мало зависит от возраста. Наиболее часто (от 23 до 40 %) встречаются сочетанные изменения в системах Т- и В-звеньев иммунитета. Отмечено снижение показателей завершенности и эффективности фагоцитоза в период не только рецидива заболевания, но и клинической ремиссии [21].

Особенностями течения воспалительного процесса у ЧБД являются: увеличение периода реконвалесценции до 2 и более месяцев, раннее (уже через 1 месяц после перенесенного заболевания) появление иммунологических признаков хронизации, максимальная частота которых выявляется через 2 месяца после клинического выздоровления. Изменения иммунологических показателей являются ранними маркерами хронизации воспалительного процесса, которые опережают ее клинические проявления [20].

Таким образом, полученные в последние годы данные свидетельствуют, что иммунная система ЧБД хотя и не имеет грубых дефектов, но характеризуется крайней напряженностью процессов иммунного реагирования, нарушением межклеточной кооперации и недостаточностью резервных возможностей, что, по-видимому, является результатом длительного и массивного антигенного воздействия на организм ребенка. Безусловно, такое состояние иммунной системы является фактором высокого риска развития осложнений, как местных (присоединение бактериального воспаления на различных уровнях респираторного тракта), так и общих (формирование иммунокомплексной и иной иммунной патологии). Несовершенство иммунной системы у детей является фоном для развития рецидивирующих ОРИ и формирования группы ЧБД [22].

В последние годы выявлена возрастающая доля внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм, вирусов группы герпеса) [21]. Вирусологическое исследование смывов из носоглотки обнаруживает выраженную инфицированность ЧБД респираторными и герпесвирусами [23]. Между интенсивностью персистенции вирусов и частотой возникновения ОРИ установлена прямая зависимость: длительная и массивная персистенция различных вирусов в организме ребенка определяет уровень ОРЗ 6–8 и более раз в течение года [4]. По мнению И.П. Барановой, ОРЗ является пусковым механизмом обострения персистирующей вирусной инфекции, способствуя осложнениям у иммуноскомпрометированных больных [24].

Многолетние скрининговые исследования свидетельствуют о влиянии на здоровье детей раннего возраста факторов анте-, интра- и постнатального инфицирования внутриклеточными агентами — группой герпесвирусов (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр), хламидиями, микоплазмами, вирусами гепатита и др. [25–30].

Ускользая от иммунной системы, персистирующие инфекты вынуждены пользоваться различными механизмами иммуносупрессии, способствуя при этом снижению резистентности хозяина к воздействию агентов, для которых персистенция не характерна, в том числе и вирусов, вызывающих острые респираторные заболевания.

Персистирующие агенты способны изменять и цитокиновый паттерн при формировании состояния персистенции. Многие инфекты ведут к продукции иммуномодулирующих веществ, тормозящих иммунный ответ организма. В результате взаимодействия большинства герпесвирусов с макрофагами секретируются иммуносупрессивные факторы, ингибирующие продукцию различных иммунных факторов и приводящие к формированию стойкого иммунодефицита [31].

Таким образом, многонаправленность воздействия патогенных факторов при развитии повторных заболеваний органов дыхания у часто болеющих детей — острых респираторных инфекций, чаще вирусных (грипп, парагрипп, аденовирус), персистирующих возбудителей, чаще герпесвирусов, вызывающих хроническое течение инфекционно-воспалительного процесса, протекающих на фоне продолжительного иммунного дисбаланса, а нередко иммунных нарушений, определяет необходимость проведения адекватной разноплановой терапии. В частности, терапии, включающей противовирусные средства и иммунокорректоры. Во многом этим требованиям отвечает оригинальный препарат Изопринозин, широко используемый в лечении и профилактике респираторных инфекционных заболеваний. Изопринозин стимулирует биохимические процессы в макрофагах, усиливая их фагоцитарную функцию, повышает синтез иммуноглобулинов, восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, усиливает пролиферацию Т-хелперов, естественных киллеров, образование интерферонов, оказывает стимулирующее влияние на продукцию интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-2). Связываясь с рибосомами вирусов и изменяя их строение, Изопринозин подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов. Препарат проявляет противовирусную активность in vivo в отношении вирусов простого герпеса, цитомегаловируса и вируса кори, вируса Т-клеточной лимфомы человека типа III, полиовирусов, гриппа А и В, ЕСНО-вируса (энтероцитопатогенный вирус человека), энцефаломиокардита и конского энцефалита. Механизм противовирусного действия Изопринозина связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами обладающих противовирусными свойствами интерферонов альфа и гамма.

Использование Изопринозина более чем у 2500 часто болеющих респираторными заболеваниями детей позволило сократить заболеваемость, число осложнений, восстановить иммунный статус наблюдаемых пациентов [32]. Высокая лечебно-профилактическая эффективность Изопринозина при изучении частоты гриппа и ОРВИ продемонстрирована в широкомасштабном исследовании, проведенном в 13 городах России [33]. Согласно данным Е.Н. Сергиенко и соавт. [34], Изопринозин обладает мощным противовирусным действием в отношении вирусов гриппа А и В. Ингибирующее действие препарата на репродукцию вирусов гриппа выявлено как при предварительной обработке культуры клеток — профилактический режим действия, так и при внесении препарата непосредственно после инфицирования клеток — терапевтический режим действия. При этом выявлен дозозависимый эффект: увеличение концентрации препарата сопровождалось потенцированием противовирусного действия независимо от типа вируса.

М.М. Абелевич и соавт. [35] продемонстрировали изменения клеточного и гуморального иммунитета до применения Изопринозина и спустя 2 недели и 2 месяца после лечения. При этом на раннем этапе отмечена активация В-клеточного звена иммунитета с увеличением IgA и IgМ, а также увеличение концентрации CD8+-лимфоцитов и HLA-DR+-клеток, на позднем этапе — переключение синтеза иммуноглобулинов с IgМ на IgG, нормализация концентрации HLA-DR+-клеток и снижение концентрации CD 3+. Высокий клинический эффект на фоне применения Изопринозина наблюдается при герпетических инфекциях — цитомегаловирусе, вирусе Эпштейна — Барр, вирусе простого герпеса [5, 37].

После приема внутрь Изопринозин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и Cmax активного вещества препарата в плазме крови определяется через 1–2 ч. Быстро подвергается метаболизму с отсутствием кумуляции в организме ребенка. Таблетки принимают после еды, запивая небольшим количеством воды.

Выпускается Изопринозин в таблетках по 500 мг. Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей в возрасте 1 года и старше  — 50 мг/кг массы тела в 3–4 приема, что составляет в среднем для взрослых 6–8 таблеток/сутки, для детей — по 1/2 таблетки на 5 кг массы тела/сутки. При тяжелых формах инфекционных заболеваний доза может быть увеличена индивидуально до 100 мг/кг массы тела/сутки в 4–6 приемов. Максимальная суточная доза для взрослых 3—4 г/сутки, для детей в возрасте 1 года и старше — 50 мг/кг/сутки.

Продолжительность лечения при острых заболеваниях у взрослых и детей в возрасте 1 года и старше обычно составляет от 5 до 14 дней. Лечение необходимо продолжать до момента исчезновения клинических симптомов и в течение еще 2 дней уже при отсутствии симптомов. При необходимости длительность лечения может быть увеличена индивидуально под контролем врача.

Таким образом, фармакологические свойства Изопринозина, а также результаты многочисленных клинико-иммунологических исследований позволяют рекомендовать препарат как для лечения, так и для профилактики острых вирусных инфекций и гриппа, в том числе у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями.