Журнал «Здоровье ребенка» 2 (29) 2011

На протяжении последних десятилетий сердечная недостаточность (СН) во многих экономически развитых странах мира превратилась в наиболее значимую и быстро растущую не только медицинскую, но и важную социальную проблему, поскольку ведет к ранней инвалидизации больных, снижению качества и продолжительности жизни [1–3].

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — синдром, вызванный нарушениями нейрогуморальной регуляции деятельности органов кровообращения, сопровождающийся снижением систолической и/или диастолической функции миокарда и проявляющийся застойными явлениями в большом и малом кругах кровообращения [4]. ХСН является наиболее частым и серьезным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний [5–7]. Структурная перестройка и дилатация отделов сердца, уменьшение растяжимости миоцитов и подвижности стенок левого желудочка (ЛЖ), задержка натрия, воды, системная вазоконстрикция и сосудистое ремоделирование, повышающее постнагрузку на ЛЖ, нейрогуморальная активация — звенья одной цепи, представляющей известный замкнутый круг патогенеза ХСН. Несмотря на внедрение новых методов лечения, смертность больных с ХСН в течение года остается высокой: при I функциональном классе (ФК) она составляет 10 %, при II ФК — около 20 %, при III ФК — около 40 % и при IV ФК достигает 66 % [1, 2, 4, 5]. Течение ХСН имеет волнообразный характер со сменой относительно благополучных периодов с характерной стабильностью симптомов или их медленным прогрессированием на стремительно развивающуюся острую декомпенсацию клинического состояния пациентов, приводящую в итоге к их неотложной госпитализации [5, 7].

Изучение проблемы сердечной недостаточности на ранних этапах ее развития вызывает особый интерес клиницистов. Это обусловлено трудностями диагностики СН, связанными с неспецифичностью или отсутствием жалоб, клинической симптоматики, характерных признаков нарушения кровообращения. Вместе с тем диагностика СН на ранних стадиях важна для своевременного назначения адекватной терапии с целью улучшения гемодинамики и предотвращения дальнейшего ее прогрессирования.

Указанные обстоятельства определили необходимость поиска критериев ранней первичной диагностики СН, а также оценки ближайшего и отдаленного прогноза течения заболевания.

Нейрогуморальные маркеры ХСН (ренин, альдостерон, норадреналин, эндотелин-1, цитокины) имеют определенное прогностическое значение при ХСН. Однако большие межиндивидуальные различия, неуточненный диапазон их значений для каждой из стадий ХСН, значимая суточная вариабельность, нестабильность в крови после забора, требующая специальной обработки полученных образцов, сложность методик их определения делают названные нейрогуморальные маркеры малоподходящими для рутинного использования в клинике.

Вместе с тем достаточно часто исследователи сталкиваются с затруднениями, основанными на известных ограничениях в интерпретации данных неинвазивных тестов, полученных после измерений объемов полостей сердца, фракции выброса левого желудочка, характеристик трансмитрального и транстрикуспидального кровотоков. А ведь именно от них и зависит в первую очередь точность диагностики СН при отсутствии типичной клинической картины у пациента.

Благодаря новым технологиям в последние годы в качестве маркера ранней (доклинической) стадии ХСН появилось семейство натрий­уретических пептидов (NUP), куда относят группу гормонов, имеющих сходную молекулярную структуру и являющихся естественными антагонистами ренин-ангиотензиновой, симпатико-адреналовой систем, альдостерона и вазопрессина [8, 9].

История исследования NUP началась с середины 50-х годов, когда в кардиомиоцитах были обнаружены гранулы, аналогичные гранулам эндокринных желез. В те же годы было отмечено увеличение диуреза при баллонной дилатации левого предсердия у собак [10]. В 1981 г. de Bold и соавт. [11] показали, что внутривенное введение экстракта из ткани предсердий крысам вызывает увеличение экскреции натрия и воды. В 1984 г. Flynn была идентифицирована структура первого представителя семейства NUP — предсердного натрийуретического пептида (atrial natriuretic peptide, ANP) [9].

В последующем удалось расшифровать структуру гена, кодирующего ANP, и пути его синтеза. ANP является продуктом внутриклеточного ферментативного расщепления пептида-предшественника (126 аминокислот) на С-концевой фрагмент ANP (собственно ANP — 99–126) и биологически неактивный N-концевой ANP (N-ANP или N-проANP) [12, 13].

В 1988 г. Sudoh из Matsuuo’s research group выделил из мозга свиньи NUP, схожий с ANP, который был назван BNP [7]. BNP (1–32) — гормонально активный продукт деградации проBNP. Другим остатком является неактивный N-концевой пептид (N-BNP или N-проBNP — 33–108) [15].

Пептиды предсердий называют также пептидами А-типа, а мозговые (brain natriuretic peptides, ВNP) — пептидами В-типа.

Источником ANP являются предсердия (в гораздо меньшей степени — желудочки сердца), BNP — в основном желудочки сердца. В мозге, сосудах, почках, надпочечниках и легких выделены рецепторы натрийуретических пептидов — А, B и С [16].

Натрийуретические пептиды — физиологические антагонисты ангиотензина II в отношении стимуляции секреции альдостерона, усиления реабсорбции натрия и повышения сосудистого тонуса. Повышение плазменной активности ренина и концентрации альдостерона вызывает ремоделирование левого желудочка, накопление фиброзной ткани в миокарде под влиянием ангиотензина II и развитие систолической и диастолической дисфункций, которые служат ведущей причиной сердечной недостаточности почти у половины пациентов. Высокий уровень этих гормонов значительно связан с повышенной смертностью и заболеваемостью [17, 18]. Кроме этого, ANP и BNP усиливают проницаемость вен, вызывая перемещение жидкой части плазмы во внесосудистое пространство (снижение преднагрузки), и уменьшают тонус симпатической нервной системы (влияние на постнагрузку).

Основным стимулом к повышенной секреции BNP и ANP является объемная перегрузка предсердий [19]. Основным триггером для BNP является повышение напряжения миокарда. Напряжение, развиваемое левым желудочком, определяется нагрузкой на миокард. По закону Лапласа миокардиальный стресс прямо пропорционален внутриполостному давлению и радиусу ЛЖ и обратно пропорционален толщине стенки миокарда. Это важно для понимания патофизиологических причин повышения BNP, основным пусковым механизмом повышенного выделения которого является увеличенное конечно-диастолическое давление (КДД) [20, 21]. При бессимптомной сердечной недостаточности, когда КДД в ЛЖ еще не увеличено, повышенная работа миокарда обусловлена дилатацией полостей сердца. Источником NUP В-типа может являться зона жизнеспособного миокарда [22].

В середине 80-х гг. впервые было показано увеличение концентрации ANP при СН [23, 24]. В 1993 г. обнаружено увеличение BNP и ANP уже на стадии бессимптомной дисфункции ЛЖ [25, 26]. При этом, согласно большинству исследований, посвященных использованию NUP для диагностических или прогностических целей, BNP оказался более значимым. Это связано с тем, что В-тип секретируется в желудочках сердца, непосредственно отражая нагрузку на миокард, в то время как А-тип оказывается непрямым маркером. Имеются данные, указывающие на то, что пептиды В-типа более точно отражают миокардиальное напряжение в стенке ЛЖ [27]. При мерцательной аритмии содержание в плазме пептидов А-типа со временем снижается, что отражает уменьшение секреторной активности предсердий [28]. Кроме того, ANP менее стабилен в плазме по сравнению с BNP [29].

В 1998 г. T. McDonagh и соавт. [30] в крупном исследовании (n = 1653) показали, что для выявления дисфункции левого желудочка по критерию уровня BNP 17,9 нг/мл и выше в подгруппе пациентов старше 55 лет с ИБС чувствительность составила 92 %, спе­цифичность — 72 %, отрицательное предсказательное значение — 98,5 %. A. Maisel и соавт. [31] установили более высокое значение границы BNP для диагностики ХСН — 38,5 нг/мл.

В исследовании Hillingdon Heart Failure Study (1997), проведенном среди 122 жителей западного Лондона, M. Cowie и соавт. [32] оценивали содержание NUP у пациентов, направленных в клинику с предположительным диагнозом ХСН. После тщательного сопоставления клинических данных и показателей NUP диагноз ХCH мог быть исключен в 98 % случаев при уровне ANP выше 18,1 нмоль/л (62,6 нг/мл), а BNP — выше 22,2 нмоль/л (76,8 нг/мл) При этом специфичность теста, реализованного исключительно в амбулаторной практике, составляла 84 %.

По данным T. Tsutamoto с соавт. [33], мультивариантный анализ показал, что при увеличении плазменного пула BNP свыше 73 пг/мл (21,2 пмоль/л) на каждые 10 пг/мл (2,9 пмоль/л) риск кардиоваскулярной смерти повышается на 3 %. При этом у больных с ХСН увеличение плазменной концентрации этого пептида свыше 106 пг/мл ассоциируется с 80% летальностью в течение ближайших двух лет.

В рамках международного исследования MONICA проводилось определение BNP у 1678 пациентов, стратифицированных по полу и возрасту. Достоверное повышение уровня BNP наблюдалось у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ (20,3 ± 4,7 нг/мл в сравнении с контрольной группой 9,6 ± 0,5 нг/мл), гипертрофией ЛЖ (37,3 ± 49,1 нг/мл) и систолической дисфункцией ЛЖ (76,2 ± 23,2 нг/мл). Результаты проведенного многофакторного анализа ряда клинических показателей у пациентов с ХСН позволили выявить зависимость уровня BNP от возраста, размера левого предсердия, ФВ и степени дисфункции ЛЖ [34].

Van Cheng с соавт. изучали динамику BNP у 72 пациентов, поступивших в стационар по поводу декомпенсации ХСН [35]. В ходе лечения уровень BNP возрастал (в среднем на 233 пг/мл) у умерших больных (n = 9), тогда как у ответивших на терапию отмечалось снижение BNP (в среднем на 215 пг/мл). Динамика BNP соответствовала изменениям ФК ХСН. В то же время уровень BNP перед выпиской менее  430 пг/мл обладал 96% отрицательным предсказательным значением для повторной госпитализации или смерти в течение 30 дней. Для значений BNP 800,  950 и 1220 пг/мл отрицательное предсказательное значение составило 94, 92 и 90 % соответственно.

По данным G. Dao, P. Krishnaswamy, R. Kazanegra et al., обследовавших 250 пациентов с острой декомпенсацией СН, позитивная предсказующая ценность элевации ВNP более 23 пмоль/л (80 пг/мл) колебалась между 92 и 98 % [36]. M. Galvani с соавт. [37] в результате исследования, проведенного в 2004 г., выявили феномен монофазного увеличения плазменного содержания этого пептида у пациентов с острым коронарным синдромом, в том числе и в остром периоде инфаркта миокарда, При этом абсолютная величина BNP тесно ассоциировалась с величиной участка инфарцирования. Содержание BNP в крови этих пациентов увеличивалось пропорционально тяжести дисфункции ЛЖ, величине легочного капиллярного давления и в целом отражало суммарную величину индивидуального кардиоваскулярного риска.

Убедительные доказательства прогностической роли BNP отмечены при анализе результатов исследования Val-HeFT (Валсартан при сердечной недостаточности) [38]. Среди 4300 пациентов смертность была наивысшей в группе с BNP более 238 пг/мл (32,4 %) по сравнению с теми, у кого значение BNP было ниже 41 пг/мл (9,7 %). Однако наиболее важные данные получены при повторном определении NUP через 4 месяца. Среди пациентов с повышением BNP более 30 % от исходного уровня смертность составила 19,1 %, а при снижении BNP более чем на 45 % смертность была 13,6 %. Это первое крупномасштабное исследование, в котором указывается на необходимость динамического контроля NUP. Как отмечают Bozkurt и Mann, эти данные «…являются научной базой… для использования биомаркеров в оптимизации лечения сердечной недостаточности в будущем» [39].

По образному выражению J.C.F. Cleland [40], контроль за BNP плазмы у больных с ХСН в рутинной клинической практике может сыграть ту же роль, что и измерение количества лейкоцитов у пациентов с пневмонией. По данным R.W. Troughton et al. [41], анализ концентрации BNP позволяет провести экспресс-оценку адекватности терапии и обосновать потребность в возможной сердечной трансплантации.

Необходимо отметить, что NUP В-типа очень удобны для практики. Анализ крови может быть взят в любое время суток, что делает ненужным стандартную утреннюю методику забора крови натощак. N-proBNP стабилен в плазме в течение 2 суток при комнатной температуре и до 3 суток при температуре 2–8 °С, что позволяет направить пробу на исследование этого показателя даже на следующий день [29, 42].

Клиническое направление в изучении BNP получило развитие при создании экспресс-метода определения BNP — «Point of Care» [43]. Использование этого метода дало возможность начать изучение роли натрийуретических пептидов в диагностике неотложных состояний. Первая работа с применением быстрого теста BNP в условиях многопрофильного стационара показала, что в приемном отделении пропускается 15 % случаев декомпенсации СН, а у 11 % пациентов с ХСН выявляется иная причина клинической симптоматики. Использование «прикроватного» теста позволило правильно установить или исключить СН в 96 % случаев неправильно поставленного диагноза [35].

В 2002 г. были опубликованы результаты большого многоцентрового исследования The Breathing Not Properly Multinational Study (BNP Study), в котором приняли участие 1586 пациентов, поступивших в приемный покой семи центров США, Франции и Норвегии [45]. Для включения пациентов в исследование требовалось, чтобы ведущей жалобой была одышка в покое или при нагрузке.

Первичный диагноз ставился врачами приемного отделения на основании клинического обследования, анамнеза заболевания, рентгенограммы и рутинных лабораторных тестов. Вероятность СН у каждого больного оценивалась в процентах по визуально-аналоговой шкале. В итоге сформировано три группы: с высокой вероятностью СН (80–100 %), промежуточной (21–79 %) и низкой (0–20 %). Другими словами, врач был либо уверен в наличии СН, либо сомневался или отвергал ее. Окончательный диагноз СН ставился двумя независимыми кардиологами примерно через 30 дней после поступления пациента в приемный покой. В их распоряжении имелась вся информация, включая архивный материал (которого не было у врачей приемного покоя) и сведения о дальнейшей судьбе больного с листами назначений, результатами эхокардиографии, вентрикулографии, функции внешнего дыхания и т.д. Значение BNP, измеренное при поступлении, становилось известным только после постановки окончательного диагноза.

Окончательный диагноз СН как главной причины одышки поставлен 744 пациентам (47 %), в 770 (49 %) случаях сердечная недостаточность отсутствовала. У 72 больных (5 %), имеющих в анамнезе указание на дисфункцию ЛЖ, одышка была следствием некардиальных причин. Для уровня BNP в 100 пг/мл чувствительность составила 90 %, специфичность — 76 %, положительное прогностическое значение — 79 %, отрицательное — 89 %, диагностическая точность оказалась равной 83 %. Маловероятно, что для диагностики синдрома СН может быть использован один тест, поэтому был задан вопрос: может ли уровень BNP повлиять на предварительный диагноз врача приемного покоя, основанный на анамнезе, физикальном осмотре, рентгенологическом исследовании и ЭКГ? В группе с высокой вероятностью СН окончательный диагноз подтвержден в 74 % случаев, если было известно значение BNP, а точность диагностики в приемном покое увеличилась до 81,5 %. Среди тех, у кого наличие СН было под сомнением (промежуточная вероятность), значение BNP более 100 пг/мл правильно указывало на СН в 74 % случаев и неправильно отвергало СН — в 7 %. Среди пациентов, у которых врач отвергал СН или считал маловероятной (группа с низкой вероятностью, менее 20 %), окончательный диагноз СН поставлен 123 больным (17,1 %) из 721. При использовании BNP правильный диагноз мог быть поставлен сразу 111 пациентам (90,2 %) [45]. Результаты этого исследования показали, что определение BNP позволяет не только исключить СН, но и подтвердить этот диагноз.

В 2008 г. на кафедре педиатрии ФИПО ДонНМУ им. М. Горького (клиническая база — отделение детской кардиологии, кардиохирургии и реабилитации ИНВХ им. В.К. Гусака НАМН Украины) обследовано 107 детей (59 девочек, 48 мальчиков) в возрасте 4–18 лет, находившихся под наблюдением в Институте неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гу­сака АМН Украины, с различными нарушениями ритма сердца и проводимости (НРСиП), вид и/или количество которых по данным стандартной ЭКГ и мониторирования ЭКГ по Холтеру позволили оценить аритмию как патологическую. В контрольную группу был включен 21 практически здоровый ребенок (10 мальчиков и 11 девочек) того же возраста.

Комплексное обследование детей включало сбор и анализ жалоб, анамнестических данных, клинический осмотр, проведение общеклинических, лабораторных и инструментальных исследований (стандартная ЭКГ, допплер-ЭхоКГ, 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки), по показаниям — консультации специалистов узкого профиля, количественную оценку концентрации мозгового натрийуретического пептида (нг/мл) в плазме крови методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Выявление повышенного уровня BNP позволило подтвердить наличие ХСН у 26,2 % детей с НРСиП, а у 10,8 % пациентов с НРСиП констатировать ее наличие в ранней, доклинической стадии. Установлено, что наиболее высокий уровень BNP имели дети с желудочковой экстрасистолией высоких градаций. Выявлено наличие прямой корреляции (r = 0,76) между уровнем мозгового натрийуретического пептида и патологическими типами геометрии миокарда с наиболее выраженной зависимостью при эксцентрической гипертрофии миокарда [46].

В настоящее время BNP становится во всем мире стандартом ранней диагностики сердечной недостаточности. По рекомендациям Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению сердечной недостаточности (2001) определение содержания натрийуретического гормона проводят в следующих ситуациях [47]:

1. Скрининговые исследования с целью выявления пациентов с высокой вероятностью наличия сердечной недостаточности.

2. Диагностика ранних стадий сердечной недостаточности.

3. Оценка эффективности проводимой терапии у больных с сердечной недостаточностью.

4. Оценка прогноза течения заболевания у пациентов с сердечной недостаточностью.

Разработка надежных и простых критериев мониторинга терапии СН была и остается актуальной задачей современной кардиологии. Динамика клинических симптомов — основной ориентир для большинства врачей. Неинвазивные гемодинамические параметры (фракция выброса ЛЖ, размеры полостей сердца) далеко не всегда коррелируют с симптоматикой СН. Кроме того, нет рекомендаций по тактике ведения пациента в зависимости от полученных значений, не определены целевые значения инструментальных показателей.

О первом опыте подбора терапии под контролем BNP сообщили Murdoch с соавторами в 1999 г. [48]. 20 пациентам с ХСН II–III ФК (по NYHA) доза ингибиторов АПФ титровалась на основании клинических показателей или уровня BNP в течение 8 недель. По сравнению с клинической группой в группе BNP отмечено более выраженное повышение ренина (р = 0,02) и снижение частоты сердечных сокращений (р = 0,03). В другой работе Troughton с соавторами проводили коррекцию терапии по результатам клинического осмотра или в зависимости от содержания BNP крови 69 пациентам с ХСН II–IV ФК (по NYHA) [34]. Срок наблюдения составил в среднем 9,5 месяца. В клинической группе число сердечно-сосудистых событий (смерть, госпитализация, декомпенсация ХСН) оказалось выше, чем в группе BNP (54 ± 19, р = 0,02). К 6 месяцам наблюдения у 27 % больных группы BNP и 53 % пациентов клинической группы отмечено развитие хотя бы одного сердечно-сосудистого события (р = 0,034).

Таким образом, BNP является ранним маркером, надежным скрининговым тестом для диагностики ХСН у малосимптомных пациентов, отражает величину индивидуального кардиоваскулярного риска, прогноз течения заболевания и может быть использован для подбора и мониторинга эффективности проводимой терапии.