Международный эндокринологический журнал 5 (37) 2011

Сахарный диабет (СД) выраженно ассоциирован с увеличенным риском кардиоваскулярных (КВ) событий, таких как инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт. СД и в меньшей степени дисгликемия диагностируются у 2/3 пациентов КВ-отделений и являются независимыми факторами риска КВ-событий и смерти. Однако до настоящего времени не определена роль снижения глюкозы крови с помощью инсулина в уменьшении частоты кардиоваскулярной патологии (ACCORD, ADVANCE, VADT, 2008) (см. обзор Полторак В.В., Кравчун Н.А., Горшунская М.Ю., 2010; Ferrannini E., 2011). Более того, недавний post hoc анализ исследования DIGAMI 2, верифицировавший у больных СД 2-го типа ассоциацию нефатальных КВ-событий с инсулинотерапией (отношение шансов 1,89; 95% доверительный интервал 1,35–2,63; р = 0,0002 vs больных на обычной терапии), по мнению авторов, не может рассматриваться как заключительный, но поощряет дальнейшее изучение в проспективных исследованиях (Mellbin L.G. et al., 2011). Вместе с тем долгосрочные клинические исследования раннего интенсивного vs традиционного контроля глюкозы у больных СД 2-го типа, у которых инсулин был одним из средств, используемых для достижения целевых уровней, обнаружили значимое протективное действие такого менеджмента относительно КВ-событий (Holman R.R. et al., 2008).

К сожалению, несмотря на многочисленные доказательства, полученные в рандомизированных клинических исследованиях, и сформулированные четкие рекомендации для менеджмента больных СД 2-го типа (A consensus statement from the ADA and the EASD, 2009) (Nathan D.M., 2009), у многих пациентов определяется уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1C) > 7,0 %. Более того, результаты, достигнутые в клинических исследованиях терапии СД, могут быть трудно воспроизводимы в клинической практике (в реальной жизни).

CREDIT (Cardiovascular Risk Evaluation in people with type 2 Diabetes on Insulin Therapy) является большим, продолжающимся в настоящее время долгосрочным международным неинтервенционным исследованием больных СД 2-го типа, леченных инсулином, которое должно помочь в понимании взаимосвязи между гликемическим контролем и КВ-событиями на фоне различных режимов инсулинотерапии в реальной жизни. Взаимосвязь между HbA1C и КВ-заболеваемостью/смертностью к концу 4-летнего периода амбулаторного наблюдения будет оценена путем сравнения пациентов с лучшим контролем HbA1C с теми, кто имеет более высокие показатели HbA1C. Даже если сила этой связи будет слабой, хроническая инсулинотерапия может обеспечить защитное действие относительно прогрессирования атеросклероза и уменьшения кардиоваскулярного риска за счет благоприятных эффектов гормона помимо гликемии (уменьшение системного воспаления, защита эндотелия и митохондриальной ультраструктуры и функции, подавление уровня свободных жирных кислот в циркуляции, уменьшение тромбогенеза и улучшение миокардиального кровотока и др.). Мультивариантный анализ даст возможность определить влияние длительности СД на связь между гликемическим контролем и КВ-событиями (имеется когорта эпидемиологических и проспективных данных для поддержки долгосрочного влияния метаболических процессов на макроваскулярные исходы, так называемый феномен метаболической памяти, эффект «наследства») (Holman R.R. et al., 2008; Skyler J.S., 2011).

Принимая во внимание высокий КВ-риск в украинской популяции, включение украинских больных СД 2-го типа в исследование CREDIT представляется актуальным и перспективным. Уместно заметить, что число пациентов из Украины, включенных в исследование CREDIT, составило исходно 149 человек, при этом базальный уровень HbA1C был менее 8,5 % у 36, 8,5–10,0 % — у 52 пациентов, > 10,1 % — у 58 пациентов; 3 больных выбыли в ходе исследования. В обследованной группе уровни  HbA1С составляли 10,1 ± 0,2 %, глюкозы крови натощак (ГКН) — 12,3 ± 0,3 ммоль/л, постпрандиальной глюкозы крови (ППГК) — 14,4 ± 0,3 ммоль/л (среднее арифметическое ± статистическая ошибка среднего арифметического) (подробный анализ исходных данных украинской популяции отражен в статье Полторак В.В., Горшунской М.Ю., Шеметилло А., 2010). Обоснование исследования CREDIT, его дизайн, цели (основные и дополнительные), количество лиц/стран, главные критерии оценки и статистический анализ, который будет использован при завершении, являются репрезентативными и корректными. Исследование CREDIT имеет двойную цель: установление в реальной жизни взаимосвязи между контролем уровня глюкозы крови и сердечно-сосудистыми событиями и сбор данных, которые будут отражать текущую практику ведения пациентов с СД 2-го типа.

В настоящей статье представлен анализ динамики гликемического контроля, оцененного по «глюкозной триаде» (HbA1С, ГКН, ППГК), у больных СД 2-го типа, леченных в течение одного года инсулином, а также исследован ее паттерн в зависимости от основных режимов инсулинотерапии («базальный инсулин», «базальный инсулин + инсулин короткого действия», «комбинированный инсулин»), как и выраженность побочных эффектов инсулинотерапии (гипогликемия, прибавка веса).

Статистический анализ

Рассчитаны общезначимые статистические показатели: среднее арифметическое (x), стандартное отклонение (S), статистическая ошибка среднего арифметического (Sx), разница между начальным и последующим этапом терапии (d), средняя разница (d), статистическая ошибка средней разницы (Sd). Различия между группами оценивали с помощью простого (для x) и парного (для d) критерия Стьюдента. При трех и большем числе сравнений вводили поправку Бонферрони. Проверку статистических гипотез проводили на уровне значимости p < 0,05.

Результаты анализа

Инсулиновые режимы у больных СД 2-го типа исходно, т.е. при инициации инсулинотерапии, представлены на рис. 1 и свидетельствуют о преобладании режима «базальный инсулин». Изменение инсулиновых режимов, отмеченное у 19 больных из 146, было связано главным образом с неуспешностью достижения гликемического контроля.

Суточные дозы вводимого инсулина были несколько увеличены при всех режимах терапии спустя 1 год после ее инициации (табл. 1). При этом доза базального инсулина была подобной при режимах инсулинотерапии «базальный инсулин» и «базальный инсулин + инсулин короткого действия».

Суточная доза инсулина была наименьшей при базальном режиме инсулинотерапии и статистически значимо отличалась от суточной дозы при режиме «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин»: 37,9 ± 1,6 ЕД vs 57,8 ± 4,0 ЕД и 47,3 ± 2,1 ЕД (при использовании поправки Бонферрони p < 0,04). Суточная доза инсулина была значительно большей на режиме «базальный инсулин + инсулин короткого действия» vs «комбинированный инсулин». Доза инсулина на 1 кг веса была наименьшей на режиме «базальный инсулин» vs «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин»: 0,40 ± 0,06 ЕД/кг vs 0,70 ± 0,03 ЕД/кг и 0,60 ± 0,03 ЕД/кг (при использовании поправки Бонферрони p < 0,05). После вхождения в CREDIT спустя 1 год наблюдения (на инсулинотерапии) во всей группе больных отмечено высокозначимое (p < 0,001) снижение по сравнению с исходным уровнем ГКН (–4,70 ± 0,29 ммоль/л), ППГК (–5,60 ± 0,36 ммоль/л) и HbA1C (–2,30 ± 0,83 %), т.е. в течение одного года исследования CREDIT в Украине отмечено улучшение всех исследованных параметров гликемического контроля. При этом 26,0 % больных спустя 1 год инсулинотерапии достигали уровня HbA1C ≤ 7,0 % (vs 3,5 % пациентов в исходном периоде). Гликемия натощак относительно режимов инсулинотерапии через 1 год и более 1 года наблюдения свидетельствует о том, что на всех трех режимах инсулинотерапии показатели гликемии натощак были подобными. На всех трех режимах инсулинотерапии спустя 1 год наблюдения по сравнению с исходным периодом (при инициации инсулинотерапии) отмечено высокозначимое (p < 0,001) снижение ППГК. Степень снижения ППГК на режиме «базальный инсулин» не отличалась значимо от достигнутой на режимах «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин» (–5,60 ± 0,45 ммоль/л vs –6,8 ± 0,8 ммоль/л и –4,3 ± 0,7 ммоль/л соответственно).

Абсолютные показатели HbA1C на всех режимах инсулинотерапии в промежуточный (наиболее близкий к 6 месяцам) и конечный (наиболее близкий к 12 месяцам) периоды были высокозначимо ниже соответствующих исходных величин (при парном методе Стьюдента p < 0,01; < 0,001; при использовании поправки Бонферрони p < 0,03; < 0,003). Снижение HbA1C (d) было высоко достоверным в промежуточный и конечный периоды на всех режимах инсулинотерапии по сравнению с соответствующими показателями в исходный период (p < 0,01 — p < 0,001). Степень снижения HbA1C была подобной на всех режимах инсулинотерапии (p > 0,05). На всех режимах инсулинотерапии максимальное снижение HbA1C достигалось уже в промежуточный период, и оно сохранялось на подобном уровне в конечной точке исследования (рис. 2).

Особый практический интерес представляет анализ побочных эффектов инсулинотерапии, которые являются лимитирующими при инициации и интенсификации данной терапии. Такой анализ дает возможность обосновывать выбор оптимальных режимов инсулинотерапии при условии достижения сопоставимых уровней улучшения гликемического контроля, верифицированного в украинской ветви исследования CREDIT по результатам годичного амбулаторного наблюдения. Как свидетельствуют результаты, частота любого гипогликемического эпизода, как и частота тяжелых гипогликемий, была наименьшей у пациентов на режиме «базальный инсулин» (табл. 2). Вместе с тем в связи с количественной ограниченностью контингента (n = 146) эти различия не достигли значимого уровня. Однако анализ совокупных результатов, охватывающий всех больных, вошедших в международное исследование CREDIT, верифицировал существенное (значимое) снижение гипогликемии на режиме «базальный инсулин» (рис. 3).

При анализе абсолютных средних данных веса (X ± sX) во всей группе обследованных пациентов отсутствовали статистически значимые изменения в конечный период наблюдения по сравнению с исходным, как и в промежуточный период наблюдения по сравнению с исходным (при использовании поправки Бонферрони p > 0,05), что связано с высокой вариабельностью веса внутри группы в каждый период (об этом говорит высокая величина стандартного отклонения в каждый период, что дает высокую статистическую ошибку, из-за чего мощности метода для такого анализа недостаточно, нужно бы увеличить n – количество пациентов). Вместе с тем при учете межындивидуальных особенностей реакции на инсулинотерапию (методом связанных или парных групп, когда анализируем разницу у каждого больного (d) и применяем более мощный парный критерий Стьюдента) по сравнению с исходным уровнем как в промежуточный, так и в конечный период отмечено высокозначимое повышение веса (соответственно 1,9 ± 0,4 кг и 3,0 ± 0,5 кг, p < 0,001). Интересно, что степень повышения веса тела в промежуточный и конечный период статистически не отличалась (p > 0,05).

При анализе индекса массы тела (ИМТ) всей группы отсутствовали значимые различия в промежуточный и конечный период по сравнению с абсолютными средними показателями в исходный период (p > 0,05). Вместе с тем при анализе динамики ИМТ у каждого пациента (разница у каждого пациента в промежуточный и конечный период по сравнению с исходным) отмечено высокозначимое его увеличение (p < 0,001), выраженность которого была подобной (1,9 ± 0,4 кг/м2 vs 3,0 ± 0,5 кг/м2, p > 0,05).

Не меньшее внимание привлекает динамика веса тела и ИМТ в зависимости от режима инсулинотерапии (табл. 3). Ее актуальность повышается в связи с тем, что исходно (до инициации инсулинотерапии) украинский контингент больных СД 2-го типа, вошедший в исследование CREDIT, характеризовался избыточным весом и повышением ИМТ. Так, ИМТ составил в среднем  30,2 ± 0,93 кг/м2, при этом ИМТ от 27 до 30 кг/м2 отмечен у 29,1 % пациентов, 30–40 кг/м2 — у 42,6 % и  ≥ 40 кг/м2 — у 3,4 %, т.е. 75,1 % пациентов имели избыточный вес или ожирение.

При анализе динамики веса на протяжении промежуточного и конечного периода наблюдения после инициации инсулинотерапии отмечена четкая его зависимость от режима инсулинотерапии, а именно:

а) при режиме «базальный инсулин» отсутствовали статистически значимые изменения веса как в промежуточный, так и в конечный период по сравнению с исходным периодом (соответственно 1,20 ± 0,81 кг и 1,50 ± 0,82 кг, p > 0,05);

б) на режимах «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин» отмечено высокозначимое повышение веса (p < 0,001) как в промежуточный, так и в конечный период.

Принимая во внимание подобную степень улучшения параметров гликемического контроля (ГКН, ППГК и HbA1C) на разных режимах инсулинотерапии, отсутствие статистически значимого изменения веса в промежуточный и конечный период инсулинотерапии на режиме «базальный инсулин» по сравнению с высокозначимым повышением веса при режимах «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин» указывает на преимущества режима «базальный инсулин» относительно динамики веса.

Существенно, что это достигалось при меньшем количестве инъекций (преимущество для больных), при меньшей суточной дозе инсулина на режиме «базальный инсулин» vs «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин» (с этим может быть связано отсутствие статистически значимой динамики веса и ИМТ).

У пациентов на режиме «базальный инсулин» отсутствовали закономерные изменения ИМТ как в промежуточный, так и в конечный период по сравнению с исходным (соответственно 0,50 ± 0,33 кг/м2 и 0,60 ± 0,32 кг/м2, p > 0,05). У пациентов на режимах «базальный инсулин + инсулин короткого действия», а также «комбинированный инсулин» наблюдалось высокозначимое (p < 0,01; < 0,001) повышение ИМТ как в промежуточный, так и в конечный период наблюдения.

Вышеотмеченная динамика ИМТ также дает возможность обосновать преимущества режима «базальный инсулин» в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами vs «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин».

Целесообразно еще раз подчеркнуть:

1. Суточные дозы инсулина, назначаемые больным СД 2-го типа при вхождении в исследование, как и спустя 1 год, были значимо меньше (p < 0,003) на режиме «базальный инсулин» по сравнению с суточными дозами инсулина на режимах «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин».

2. На всех режимах инсулинотерапии в конечной точке первого года исследования гликемический контроль улучшался значимо и в подобной степени: снижались HbA1C, ГКН и ППГК, увеличивался процент больных, достигших целевых уровней HbA1C (≤ 7 % в соответствии с рекомендациями EASD и ADA, Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., 2009), уменьшалось количество пациентов с уровнем HbA1C ≥ 10 % (плохой гликемический контроль). При этом отмечена невысокая частота гипогликемических реакций в отсутствие значимых различий между режимами инсулинотерапии.

Весьма существенно, что незначимое снижение частоты гипогликемий на режиме «базальный инсулин», наблюдаемое в украинской ветви исследования, обрело силу и достигло закономерного уровня при анализе всего контингента пациентов, вошедших в международное исследование CREDIT.

К сожалению, параметры дислипидемии, являющиеся классическими факторами кардиоваскулярного риска, как в исходный период, так после годичной инсулинотерапии определены у меньшей части пациентов, вошедших в исследование CREDIT, несмотря на высокую репрезентативность этих показателей для мониторирования успешности проводимой терапии относительно атеросклеропатии (ускоренного атерогенеза у больных СД). Полученные результаты в связи с большой вариабельностью изучаемых показателей липидного обмена в исследованной группе и ограниченным количеством наблюдений не позволяют сделать корректный вывод о влиянии годичной инсулинотерапии на составляющие липидного профиля (табл. 4). Следует также отметить, что спустя 1 год инсулинотерапии существенно уменьшалось количество пациентов, продолжавших принимать бигуаниды и препараты сульфонилмочевины (табл. 5).

Заключение

Результаты годичного анализа украинской ветви исследования CREDIT являются обнадеживающими (среднее абсолютное снижение HbA1C на 2,3 %). Вместе с тем большинство больных не достигало целевого уровня HbA1C ≤ 7 %. Высокие уровни ГКН и ППГК указывают на субоптимальную дозовую титрацию инсулина за первый год наблюдения. Недостаточное внимание уделялось контролю липидного профиля.

Авторы выражают свою благодарность всем коллегам, которые приняли участие в данном исследовании, а также спонсору клинического исследования – компании Санофи в Украине.

Список исследователей, принявших участие в данном проекте: Бабина Г.В., Бертаева Л.В., Бондарец И.А., Витохина Л.И., Дзюбан Н.К., Еременко Н.В., Каминский А.В., Пискун Е.В., Подорога Е.И., Таран Л.Ф., Филончук О.А., Черникова В.В., Шарафутдинова С.М.