Международный эндокринологический журнал 5 (37) 2011

Открывая интернет-конференцию, профессор Н.Д. Тронько подчеркнул, что одним из ключевых вопросов современной эндокринологии является вопрос лечения СД 2-го типа. Поэтому целью проведения данного мероприятия стало обсуждение клинических особенностей течения СД 2-го типа. Хорошо известны алгоритмы лечения этого заболевания, предлагаемые международными научными сообществами, в 2006 году был принят консенсус АDА/EASD по лечению СД 2-го типа. Но каждый год появляются новые лекарственные препараты, изменяются и углубляются взгляды в отношении гликозилированного гемоглобина, некоторых критериев компенсации СД. Сегодня все больше внимания уделяется индивидуальному подходу к каждому больному.

Существующие ограничения в достижении контроля гликемии у больных с СД 2-го типа в основном связаны с развитием заболеваний почек с последующим возникновением почечной недостаточности у пациентов с СД 2-го типа. В таком случае врач сталкивается с проблемой выбора сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2-го типа и сопутствующей почечной патологией, отягощенной почечной недостаточностью.

Свой доклад, посвященный актуальным вопросам терапии СД 2-го типа и необходимости индивидуального подхода при назначении терапии у таких пациентов, профессор Джитен Вора начал с представления клинического случая. Пациент В., 69 лет, 3 года назад ему был установлен диагноз СД 2-го типа. Он получил рекомендации по коррекции диеты и образа жизни на 3 месяца, затем ему был назначен метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Изначально индекс массы тела пациента составлял 27 кг/м2, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) — 77 мл/мин/1,73 м2, уровень артериального давления — 140/85 мм рт.ст. на фоне приема рамиприла в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки. Определение липидного профиля у данного больного выявило повышение уровня общего холестерина до 4,4 ммоль/л, что требовало назначения статинов и усиления применяемой терапии. Интересно проследить динамику показателя гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на протяжении 2 лет. В начале лечения при соблюдении пациентом рекомендаций относительно диеты и образа жизни удалось снизить показатель HbA1c с 8 до 7,9 %. В этот момент начато лечение метформином в дозе 500 мг 2 раза в сутки, при этом наблюдалось дальнейшее снижение HbA1c до 7,5 %. Как ожидалось, впоследствии отмечено повышение HbA1c до 7,8 % к концу первого года лечения. В дальнейшем используемая доза метформина была увеличена до 1 г 2 раза в сутки. При этом, как и ожидалось, показатель HbA1c снизился до 7 %, однако затем снова повышался, составив на 24-м месяце терапии 7,9 %. Вследствие этого сахароснижающая терапия метформином была усилена добавлением препарата сульфонилмочевины — глимепиридом в дозе 4 мг 1 раз в сутки. На фоне применения такой комбинированной терапии пациент В. отмечает периодически возникающие эпизоды головокружения. После падения, связанного с потерей сознания на фоне гипогликемии, пациент В. стал практиковать дробное питание в течение дня и обнаружил, что это помогает ему чувствовать себя лучше. Таким образом, гипогликемия оказалась сдерживающим фактором в достижении эффективного контроля гликемии.

Wright et al. (2006) показали, что риск гипогликемии повышается по мере интенсификации антидиабетической терапии. Так, на фоне проведения только диетотерапии частота возникновения эпизодов гипогликемии составляет 0,8 %, при назначении метформина этот показатель достигает 1,7 %, а назначение препаратов сульфонилмочевины сопровождается гипогликемическими эпизодами в 7,9 % случаев. Итак, добавление препаратов сульфонилмочевины к терапии метформином достоверно повышает частоту эпизодов гипогликемии.

Распространенность гипогликемии, в частности тяжелых гипогликемических эпизодов, изучалась в трех исследованиях: ACCORD, VADT, ADVANCE, результаты которых были недавно опубликованы. Данные исследования посвящены изучению влияния интенсивного контроля гликемии в сравнении со стандартным на макро- и микрососудистые конечные точки. По данным исследования ACCORD, в группе интенсивной терапии удалось достичь показателя HbA1c 6,4 %, при этом частота эпизодов тяжелой гипогликемии достигала 10,5 % по сравнению со стандартной терапией, при которой средний уровень HbA1c составил 7,5 %, а частота эпизодов тяжелой гипогликемии — 3,5 %. Таким образом, частота тяжелых гипогликемий при интенсификации контроля HbA1c повышается в 3–4 раза. Важно помнить, что тяжелая гипогликемия определяется как эпизоды гипогликемии, при которых требуется посторонняя помощь. Исследование VADT также показало трехкратное повышение частоты эпизодов тяжелой гипогликемии в группе интенсивного контроля (12 % на 100 пациентов в год) в сравнении с группой стандартного лечения (4 % на 100 пациентов в год).

Частота эпизодов гипогликемии в исследовании ADVANCE количественно была ниже по сравнению с исследованиями ACCORD, VADT (0,7 % на 100 пациентов в год), однако также отмечено достоверное увеличение частоты развития тяжелых гипогликемий на 75 % в группе интенсивного контроля в сравнении с группой стандартного лечения (0,4 % на 100 пациентов в год).

Сегодня гипогликемия считается основным побочным эффектом антидиабетической терапии, определяющим комплайенс больных СД 2-го типа к терапии. По данным проведенного европейского исследования PANORAMA (2010) среди пациентов, перенесших хотя бы один эпизод тяжелой гипогликемии за последние 12 месяцев, было достоверно больше тех, кто выражал опасения по поводу возможности возникновения повторных эпизодов тяжелой гипогликемии в будущем, чем среди пациентов, у которых таких эпизодов в анамнезе не было. Кроме того, по результатам анкетирования среди пациентов, перенесших один и более эпизодов тяжелой гипогликемии за последние 12 месяцев, отмечалось достоверно меньшее количество пациентов, выражавших удовлетворение результатами лечения. Итак, перенесенные эпизоды тяжелой гипогликемии вызывают страх у пациентов перед возможными эпизодами в будущем, что может быть главным препятствием на пути достижения контроля гликемии.

Еще одной проблемой, с которой мы сталкиваемся при лечении пациентов с СД 2-го типа, является риск повышения массы тела в связи с интенсификацией сахароснижающей терапии. По данным британского проспективного исследования UKPDS, у пациентов, начавших лечение с инсулинотерапии, наблюдалось увеличение массы тела на 7 кг за 12-летний период наблюдения, тогда как у пациентов, начавших лечение с препаратов сульфонилмочевины, в течение первых 5–6 лет наблюдалось повышение массы тела на 5 кг, в последующие годы она оставалась стабильной. В исследовании PROactive показано увеличение массы тела на 3,6 кг от исходной массы тела в течение 30 месяцев у пациентов, принимавших пиоглитазон, при отсутствии такой динамики массы тела в группе плацебо. Исследование с использованием опросника удовлетворенности результатами лечения (TSQM) показало, что увеличение массы тела связано с меньшей удовлетворенностью пациентов результатами назначенного лечения.

Возвращаясь к клиническому случаю, профессор Джитен Вора отметил, что у пациента В. через 3 года после установления диагноза СД 2-го типа на момент последнего обследования уровень HbA1c снова повысился до 8,1 %, индекс массы тела увеличился до 29 кг/м2, а также ухудшились показатели функции почек: снизился показатель СКФ до 58 мл/мин/1,73 м2, кроме того, соотношение альбумин/креатинин составило 11 мг/ммоль, оставался неконтролируемым уровень АД при показателях 145/90 мм рт.ст., уровень общего холестерина составлял 4,6 ммоль/л. Пациент принимал метформин в дозе 1 г 2 раза в сутки, глимепирид по 4 мг 1 раз в сутки, а также рамиприл по 5 мг 1 раз в сутки и симвастатин по 20 мг 1 раз в сутки.

При рассмотрении взаимосвязи между СД 2-го типа и развитием почечной недостаточности было выявлено, что СД является ведущей причиной заболевания почек. Согласно United States Renal Data System (2007), почти в 44 % случаев у пациентов с почечной патологией причиной заболевания является СД, тогда как на долю артериальной гипертензии как причинного фактора в развитии заболеваний почек приходится только 26,8 %. Естественное течение почечной патологии у пациентов с СД изучено достаточно хорошо. По данным J.P. Vora et al. (2000), в течение первых 5 лет от дебюта СД 2-го типа показатель СКФ остается в пределах нормы, а экскреция белка с мочой неизменна, что соответствует латентной стадии диабетической нефропатии. Спустя 5 лет показатель экскреции белка с мочой постепенно возрастает, достигая фазы микроальбуминурии, а СКФ начинает снижаться. Экскреция белка прогрессирует до фазы макроальбуминурии на фоне продолжающегося снижения СКФ, что через 25 лет приводит к терминальной стадии заболевания почек.

Таким образом, особую важность приобретает необходимость скрининга пациентов с СД 2-го типа на наличие хронического заболевания почек. Скрининг может проводиться при помощи определения экскреции белка с мочой, что диктует необходимость проведения исследования на наличие альбуминурии на момент установления диагноза СД 2-го типа, и затем ежегодно необходимо повторять данное обследование. Также необходимо ежегодное определение уровня креатинина в сыворотке крови и расчет СКФ. Частота обследования для выявления альбуминурии и последующий расчет СКФ определяются выявленными отклонениями от физиологической нормы.

В исследовании UKPDS получено наиболее убедительное описание естественной динамики изменения экскреции белка с мочой в зависимости от продолжительности СД 2-го типа. Показано, что частота прогрессирования до следующей стадии нефропатии составляет 2–3 % в год, и эта скорость сохраняется на всем протяжении развития патологической экскреции белка при СД 2-го типа. При переходе патологии почек от стадии отсутствия нефропатии в стадию микроальбуминурии уровень смертности пациентов удваивается, затем еще раз удваивается при развитии макроальбуминурии и, наконец, резко возрастает при переходе в стадию почечной недостаточности. Как показало исследование UKPDS, через 20–25 лет у 34–38 % пациентов развилась микроальбуминурия, а у 10–12 % возникла персистирующая протеинурия. Таким образом, у значительного количества пациентов с СД 2-го типа развивается патологическая экскреция белка с мочой.

В большинстве случаев причиной смерти таких пациентов является сердечно-сосудистое событие. Исследование смертности от сердечно-сосудистых событий, проведенное в Южном Тисе (South Tees Mortality Study, 2007), показало корреляцию между показателем СКФ и риском смертности. Так, вероятность летального исхода удваивается при переходе из стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) III в ХПН IV. Таким образом, на основании определения СКФ можно выделить группу пациентов с высоким риском смертности от сердечно-сосудистых событий.

Если рассматривать распространенность почечной недостаточности среди пациентов с СД 2-го типа в странах Европы, в Великобритании 35,6 % пациентов с СД 2-го типа, находившихся под наблюдением врачей общей практики, имеют ХПН III–V стадий (E. Stevens et al., 2007). По данным обсервационного исследования, проведенного в Германии, 53 % пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности установлен диагноз сопутствующего СД 2-го типа (E. Ritz et al., 1999). По результатам данных, полученных из Испании, у 22,9 % пациентов с ХПН III стадии причиной заболевания почек является СД 2-го типа (P.L. de Pablos-Velasco et al., 2010). Итак, на сегодняшний день почечная недостаточность является ключевой проблемой в лечении пациентов с СД 2-го типа.

Каким же образом вовремя распознать и правильно учесть риск развития почечной недостаточности у пациентов с СД 2-го типа? Все пациенты с ХПН должны рассматриваться как группа высокого многофакторного риска по развитию кардиоваскулярных событий. А назначаемая им терапия должна быть направлена на снижение этого риска и включать отказ от курения, диетотерапию, усиление физической нагрузки, активный контроль уровня АД с обязательным достижением целевого уровня 130/80 мм рт.ст. у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с персистирующей протеинурией более 1 г/сут устанавливаются более жесткие уровни достижения целевого АД — 125/75 мм рт.ст. Таким пациентам также рекомендуется проводить контроль гликемии с достижением показателя HbA1c около 7 %, что впоследствии оказало бы положительное влияние на такое микрососудистое осложнение СД, как ретинопатия. Кроме того, такие пациенты нуждаются в контроле липидного спектра, у них предпочтение отдается терапии статинами. Принимая во внимание тот факт, что основной причиной смертности таких пациентов являются кардиоваскулярные события, целесо­образно назначать антитромбоцитарные препараты.

Влияние комплексного подхода в терапии СД, включающего интенсивное снижение гликемии и уровня АД, на осложнения СД 2-го типа было изучено в исследовании ADVANCE (2009). В нем оценивался риск осложнений (основных макро- и микрососудистых событий, всех почечных событий и смерти от любой причины) у пациентов, получавших интенсивную сахароснижающую или антигипертензивную терапию или их комбинацию по сравнению со стандартной терапией. Результаты исследования ADVANCE продемонстрировали снижение на 28 % частоты развития всех почечных событий у всех пациентов, получавших интенсивную сахароснижающую и интенсивную антигипертензивную терапию. Указанные 28 % снижения риска включают в себя 33 % снижения риска развития или обострения уже существующей нефропатии, снижение на 54 % риска развития макроальбуминурии, около 26 % снижения риска микроальбуминурии, а также снижение смертности на 18 %.

Исходя из приведенных данных, важным для обсуждения вопросом является определение оптимального пути в достижении контроля гликемии у пациентов с СД 2-го типа и почечной недостаточностью. Большинство из доступных на фармацевтическом рынке препаратов для сахароснижающей терапии при СД 2-го типа (метформин, препараты сульфонилмочевины, глиниды, ингибиторы ДПП-4, глитазоны, аналоги ГПП-1, инсулин, акарбоза) можно успешно применять при легкой степени почечной недостаточности. Когда речь идет о назначении терапии пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, необходимо помнить, что для метформина существуют противопоказания, для производных сульфонилмочевины требуется коррекция дозы, а ряд препаратов группы ингибиторов ДПП-4 (ситаглиптин и вилдаглиптин) в настоящее время не показаны  к применению у данной категории пациентов, в то время как Онглиза (саксаглиптин) одобрена к применению со снижением дозы до 2,5 мг/сут. Остается также возможность для использования глитазонов при почечной недостаточности средней степени тяжести, тогда как аналоги ГПП-1 имеют относительные противопоказания. При тяжелой степени почечной недостаточности у пациентов с СД 2-го типа противопоказано применение таких препаратов, как метформин, производные сульфонилмочевины, ситаглиптин и вилдаглиптин, аналоги ГПП-1, акарбоза. Делая выводы из приведенных данных, мы отмечаем, что на сегодня имеются ограниченные возможности в назначении сахароснижающих препаратов у пациентов с СД 2-го типа и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести. Тогда как Онглиза в дозе 2,5 мг/сут может применяться у данной категории пациентов.

Профилактика прогрессирования почечной недостаточности у пациентов с СД 2-го типа также должна фокусироваться на активном контроле уровня АД и снижении выраженности протеинурии (Guidelines for the management of arterial hypertension, 2007). Для достижения целевого уровня АД обычно необходима комбинированная терапия 2–3 антигипертензивными препаратами. С целью устранения протеинурии необходимо назначение антигипертензивных препаратов, способных влиять на ренин-ангиотензиновую систему: блокаторов рецепторов к ангиотензину II, ингибиторов АПФ или комбинации этих средств. Также у пациентов с заболеваниями почек должен учитываться комплексный подход в терапии (антигипертензивные препараты, статины и антитромбоцитарные средства) по причине высокого риска развития у них кардиоваскулярных осложнений.

Что же послужило преградой для достижения контроля гликемии в случае с пациентом В.? Заслуживают внимания следующие особенности течения заболевания: частые эпизоды гипогликемии на фоне применения препаратов сульфонилмочевины, увеличение индекса массы тела на фоне проведения сахароснижающей терапии с 27 до 29 кг/м2 в течение 3 лет, а также наличие почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ 58 мл/мин/1,73 м2). При анализе указанных параметров наилучшей стратегией в достижении контроля гликемии было бы назначение пациенту В. терапии ингибиторами ДПП-4, в частности Онглизы (саксаглиптин), применение которой разрешено у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести в дозе 2,5 мг/сут. Онглиза достаточно эффективна в отношении снижения гипергликемии, не влияет на массу тела, но, что более важно, демонстрирует отсутствие повышения частоты гипогликемических эпизодов при добавлении к монотерапии метформином. В настоящее время Онглиза (саксаглиптин) является препаратом выбора в лечении пациентов с СД 2-го типа для достижения целевых показателей гликемии без увеличения риска развития гипогликемии и без прибавки в весе, а также при наличии сопутствующего заболевания почек, отягощенного почечной недостаточностью.

Итак, если на фоне монотерапии метформином не удается достичь адекватного контроля гликемии, то в настоящее время нам доступны несколько новых терапевтических средств. Речь идет об ингибиторах ДПП-4, глитазонах, препаратах сульфонилмочевины, агонистах ГПП-1 и инсулине. Что касается представленного клинического случая, то для пациента В. назначение ингибитора ДПП-4 Онглизы (саксаглиптин) является наилучшим вариантом лечения, поскольку его применение не сопряжено с риском увеличения массы тела, на фоне терапии Онглизой отмечается низкий риск развития гипогликемии. Поэтому Онглиза (саксаглиптин) в дозе 2,5 мг/сут может быть использована у больных с СД 2-го типа, включая пациентов с сопутствующими заболеваниями почек, которые отягощены почечной недостаточностью.

Доклад профессора Юриса Майера касался возможностей ингибиторов ДПП-4 в решении проблем современной диабетологии. Кроме того, профессор представил вниманию аудитории новые данные о применении Онглизы (саксаглиптин) у различных групп пациентов.

Свой доклад профессор начал с обсуждения важности контроля гликемии у пациентов с СД 2-го типа. Он подчеркнул, что контроль гликемии необходим для минимизации риска развития осложнений СД 2-го типа. Сегодня имеются веские эпидемиологические доказательства взаимосвязи между гликемическим конт­ролем и частотой развития микро- и макрососудистых осложнений. Как убедительно продемонстрировано в британском проспективном исследовании UKPDS, неадекватный контроль гликемии ведет к увеличению частоты развития инфаркта миокарда и микрососудистых осложнений, включая ретино- и нефропатию, при СД 2-го типа. Очевидно, что имеется выраженная взаимо­связь между состоянием контроля гликемии и риском развития микрососудистых осложнений: при повышении уровня HbA1c существенно возрастает риск развития инфаркта миокарда у пациентов с СД 2-го типа. Таким образом, несомненным значением этой взаимосвязи является то, что снижение уровня HbA1c сводит к минимуму риск развития микро- и макрососудистых событий.

В настоящее время ключевым показателем при наблюдении в клинике у пациента с СД 2-го типа является HbA1c. Однако, ориентируясь при лечении пациентов с СД 2-го типа на показатель HbA1c, необходимо помнить, что он связан с уровнями гликемии натощак и ­постпрандиальной гликемии. L. Monnier (2003) в исследовании убедительно продемонстрировал относительный вклад гликемии натощак и постпрандиальной гликемии в интегральный показатель гликемии (HbA1c) у больных с различной степенью гликемического конт­роля. Результаты исследования позволили сделать предположение, что при уровне HbA1c ниже 7,3 % доминирует постпрандиальная гипергликемия, тогда как у пациентов с высоким уровнем HbA1c доминирующим фактором уже является гликемия натощак. На данный момент клиническое значение данной взаимосвязи состоит в том, что у пациентов с СД 2-го типа необходимо терапевтическое воздействие как на гликемию натощак, так и на постпрандиальную гликемию.

Каким же образом ингибитор ДПП-4 Онглиза (саксаглиптин) осуществляет всесторонний контроль гликемии у пациентов с СД 2-го типа? В данный момент с клинической точки зрения можно с уверенностью сказать, что наиболее важным показанием для назначения ингибиторов ДПП-4 является неэффективность монотерапии метформином. Как показал R.A. DeFronzo (2009), при добавлении Онглизы (саксаглиптина) к монотерапии метформином уже через 24 недели (6 месяцев) достоверно снижались показатели HbA1c, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии по сравнению с группой метформин + плацебо, что, как было уже отмечено ранее, важно для достижения адекватного и стойкого контроля гликемии. Это исследование было продлено до 102 недель (2 лет), по истечении которых сохранялась разница между группами метформин + Онглиза и метформин + плацебо, что демонстрирует различия гликемического контроля в этих двух группах. Комбинация метформин + Онглиза вызывала более стойкое снижение гликемии в течение всего периода наблюдения, а 30 % данной группы достигли целевого уровня HbA1c ниже 7 % при исходном уровне в начале лечения 8,1 %. При этом их количество значительно превышало число пациентов в группе метформин + плацебо.

В настоящее время многие пациенты с СД 2-го типа традиционно получают препараты сульфонилмочевины в тех случаях, когда терапия метформином неэффективна. B. Goke (2010) в проведенном 52-недельном рандомизированном параллельном двойном слепом многоцентровом исследовании по сравнению эффективности терапии метформин + препарат сульфонилмочевины (глипизид) и метформин + Онглиза показал, что комбинация метформин + Онглиза не уступает по эффективности комбинации метформин + глипизид в снижении показателя HbA1c по окончании исследования по сравнению с исходным уровнем. Таким образом, были получены доказательства того, что эффективность производных сульфонилмочевины и ингибиторов ДПП-4 в отношении сахароснижающей активности является сопоставимой.

При выборе препарата для сахароснижающей терапии необходимо учитывать данные исследований по безопасности. В приведенном выше исследовании B. Goke (2010) оценивалась частота развития двух наиболее важных и частых побочных явлений, возникающих при назначении сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2-го типа: гипогликемия и увеличение массы тела.

Так, частота развития гипогликемии в группе пациентов с СД 2-го типа, принимавших терапию метформин + производные сульфонилмочевины, составляла 36,3 %, тогда как в группе метформин + Онглиза — 3 %, то есть в 12 раз меньше, без эпизодов тяжелой гипогликемии (13 эпизодов тяжелой гипогликемии было зарегистрировано в группе глипизида). Что касается другого важного показателя безопасности сахароснижающей терапии — увеличения массы тела, то в группе метформин + производные сульфонилмочевины к концу 52-й недели терапии отмечено увеличение массы тела на 1,1 кг, тогда как в группе метформин + Онглиза, наоборот, показано снижение массы тела на 1,1 кг, что в результате приводит к различиям в 2,2 кг между группами.

В обзоре различных клинических исследований, касающихся частоты развития эпизодов гипогликемии (Saxagliptin, FDA’s Endocrinologic and Metabolic Drug Advisory Committee Briefing Document for April 2009 Meeting), у 1306 пациентов при применении Онглизы в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (метформин, препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы) частота развития гипогликемических осложнений в каждой из групп была очень близкой к группе плацебо. Однако, поскольку известно, что на фоне применения препаратов сульфонилмочевины может повышаться риск развития гипогликемии, повышенная частота гипогликемии отмечалась у пациентов, принимавших ранее монотерапию препаратами сульфонилмочевины, которым Онглиза была назначена в качестве сахароснижающего препарата 2-й линии.

Касательно частоты увеличения массы тела, в трех исследованиях изучали эффективность терапии Онглизой в качестве препарата 2-й линии в дополнение к метформину, препаратам сульфонилмочевины и тиазолидиндионам. Во всех трех исследованиях изменение массы тела было сопоставимым с группой плацебо, что подтверждает отсутствие влияния Онглизы (саксаглиптин) на увеличение массы тела. Это является важным с клинической точки зрения свойством препарата, поскольку для многих пациентов, в первую очередь принимающих препараты сульфонилмочевины, тиазолидин­дионы и инсулин, типично повышение массы тела.

Таким образом, при невозможности достижения целевых уровней HbA1c на фоне монотерапии метформином дополнение в качестве препарата 2-й линии ингибитора ДПП-4 Онглизы (саксаглиптин) предпочтительней по сравнению с дополнением производных сульфонилмочевины.

В последние годы все больше внимания уделяется распространенности кардиоваскулярных событий при использовании сахароснижающих препаратов. Значение придается проведению тщательного анализа кардиоваскулярного риска, ассоциированного с применением любых сахароснижающих препаратов. По данным ретроспективного анализа (n = 4607) 8 клинических исследований 2-й и 3-й фазы с применением Онглизы в дозе 5 мг/сут в качестве монотерапии и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, прием Онглизы (саксаглиптин) не связан с повышенным риском развития кардиоваскулярных осложнений (R. Frederich et al., 2010). У пациентов, получавших Онглизу, частота кардиоваскулярных событий составила 0,4 % по сравнению с частотой 1,4 % в группе сравнения.

Кроме побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, важно не забывать о возможности развития других нежелательных явлений, которые могут возникать на фоне лечения новым ингибитором ДПП-4. R.A. DeFronzo (2009) резюмировал все возможные побочные явления, наблюдаемые при применении Онглизы (саксаглиптин), и показал, что их частота и характер в целом сопоставимы с плацебо.

Далее профессор остановился на вопросе лечения пациентов с СД 2-го типа и почечной недостаточностью Онглизой (саксаглиптин). В клинической практике врачи часто сталкиваются с проблемой невозможности использования многих сахароснижающих препаратов из-за сопутствующего заболевания почек, отягощенного почечной недостаточностью.

В настоящее время Онглиза — это первый лекарственный препарат группы ингибиторов ДПП-4, одобренный для применения у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести. У указанной категории пациентов возможно использование низкой дозы препарата (2,5 мг/сут).

Следует отметить, что опыт применения Онглизы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности на сегодня ограничен, поэтому необходимо с осторожностью подходить к назначению Онглизы (саксаглиптин) у данной категории пациентов. Применение Онглизы не рекомендуется у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.

Таким образом, Онглизу можно использовать у пациентов с почечной недостаточностью, так как на фоне приема препарата отмечается хорошая общая переносимость, а профиль побочных эффектов сопоставим с плацебо. В клинических исследованиях не выявлено существенных изменений параметров функционального состояния почек на протяжении всего периода лечения Онглизой.

Другой важной с клинической точки зрения категорией является группа пациентов пожилого возраста, страдающих СД 2-го типа. На данный момент очень небольшое количество исследований специально посвящено изучению безопасности сахароснижающей терапии у пациентов данной возрастной категории. Ретроспективный анализ данных клинических исследований 3-й фазы с участием Онглизы, в который были включены пациенты в возрасте старше 65 лет, показал преимущественно хорошую переносимость терапии Онглизой (саксаглиптин) пациентами старшей возрастной группы.

Накопленный клинический опыт применения ­Онглизы у пациентов с печеночной недостаточностью позволяет назначать этот препарат у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, при этом не требуется коррекция дозы препарата.

В заключение следует отметить, что назначение Онглизы (саксаглиптин) обеспечивает всесторонний гликемический контроль благодаря постоянному клинически выраженному и статистически значимому снижению показателей HbA1c, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии. В клинических исследованиях Онглиза продемонстрировала эффективность, сопоставимую с препаратами сульфонилмочевины, при более низкой частоте развития эпизодов гипогликемии и отсутствии увеличения массы тела. Прием Онглизы в большинстве случаев хорошо переносится и при добавлении в качестве препарата 2-й линии к монотерапии метформином демонстрирует частоту развития нежелательных явлений, сопоставимую с плацебо. Коррекция дозы при назначении пациентам с почечной недостаточностью легкой степени не требуется, так же как и у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.

Онглиза в дозе 2,5 мг/сут предоставляет новую терапевтическую возможность в лечении пациентов с СД 2-го типа с сопутствующими заболеваниями почек, отягощенными почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести. Ее назначение обеспечивает эффективный и стойкий контроль гликемии у различных категорий пациентов с СД 2-го типа при характере и частоте развития побочных эффектов, сопоставимых с плацебо.

После прослушивания двух лекций всем участникам интернет-конференции было предложено принять участие в интерактивном голосовании. Присутствующим предлагалось определить, на какой показатель следует обратить внимание в первую очередь при назначении препаратов для сахароснижающей терапии СД 2-го типа: предполагаемое для каждого препарата снижение уровня HbA1c от исходного значения, либо риск развития гипогликемии, либо увеличение массы тела, либо наличие почечной недостаточности, либо наличие микроальбуминурии.

По результатам голосования 43 % проголосовало за предполагаемый уровень снижения показателя HbA1c, 23 % — почечную недостаточность, 17 % — риск развития гипогликемии, 11 % — наличие альбуминурии, 6 % — прибавку в весе.

Комментируя полученные данные интерактивного голосования, профессор Дж. Вора отметил, что они ожидаемы и вполне правильны. По его мнению, показатели следовало бы расположить в таком порядке: степень снижения HbA1c, гипогликемия, увеличение массы тела, возможность использования у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью. Напротив, профессор Ю. Майер выразил удивление относительно низким процентом проголосовавших за гипогликемию. На его взгляд, результаты недавних широкомасштабных исследований показали, что снижение уровня HbA1c приносит пользу только в том случае, когда удается избежать гипогликемии. Поэтому профилактика развития гипогликемии должна иметь большую значимость в клинической практике при выборе сахароснижающего препарата.

Следующий вопрос для интерактивного голосования звучал так: какой фактор риска, по вашему мнению, имеет первостепенную важность в лечении пациентов с СД 2-го типа: гипергликемия, артериальная гипертензия, микроальбуминурия, гиперлипидемия или курение.

Полученные результаты распределили факторы риска в такой последовательности: 32 % — микроальбуминурия, 32 % — гипергликемия, 27 % — артериальная гипертензия, 8 % — курение.

Комментируя такие результаты интерактивного голосования, профессор Дж. Вора отметил, что, кроме вышеперечисленных, важным является также и лечение гиперлипидемии. Если рассматривать иерархию методов лечения СД 2-го типа, в первую очередь следует говорить о пациентах, не имеющих почечной патологии. С точки зрения макрососудистых заболеваний долгосрочные исследования показали, что артериальная гипертензия и гиперлипидемия занимают лидирующие позиции в структуре факторов риска, и уже потом идет гипергликемия. Если рассматривать иерархию методов лечения с позиций микрососудистых заболеваний, то она претерпит изменения: на первое место выйдет гипергликемия, за ней — артериальная гипертензия, а уже потом — дислипидемия. Если рассматривать пациентов с СД 2-го типа, уже имеющих почечную недостаточность, то лечение артериальной гипертензии становится более важным для поддержания адекватного функционального состояния почек, а также для снижения высокого показателя риска кардиоваскулярной смертности.

Как подчеркнул профессор Ю. Майер, если бы в вопросе были указания на наличие почечной недостаточности, результаты голосования были бы немного другими. Кроме того, разница в определении первостепенных факторов риска зависит от краткосрочности или долго­срочности их эффектов. Если говорить о краткосрочных эффектах, то, учитывая данные проведенных исследований и оценивая все медикаментозные вмешательства, направленные на гипергликемию, гиперлипидемию или артериальную гипертензию, очевидно, что влияние на липидный профиль крови и уровень АД будет иметь большее значение, чем снижение гипергликемии. Однако если посмотреть долгосрочные интервенционные исследования (одним из наиболее презентативных является исследование UKPDS), то снижение гипергликемии имеет первостепенную важность с точки зрения влияния на развитие осложнений в будущем. Это дает понимание того, что необходимо контролировать гипергликемию с момента выявления заболевания, чтобы предотвратить осложнения, развивающиеся на более поздних этапах заболевания. В целом важно влиять на все перечисленные факторы риска, стремясь к их снижению.

Из задаваемых вопросов интерес вызвали следующие:

— Что вы можете сказать о мониторировании функционального состояния почек у больных с СД 2-го типа?

Профессор Ю. Майер:

— Мониторирование функционального состояния почек необходимо проводить у пациентов с СД 2-го типа. С практической точки зрения определение экскреции альбуминов с мочой и уровня креатинина в сыворотке крови целесообразно проводить с частотой 1 раз в год у пациентов, у которых нет почечной патологии. При установленном заболевании почек эти показатели необходимо определять с частотой 4 раза в год для контроля динамики изменения функционального состояния почек.

Профессор Дж. Вора:

— Изначально исследования для определения экскреции белка с мочой и сывороточного креатинина можно проводить 1 раз в год. Но частота этих исследований будет зависеть от степени функциональных изменений почек. Более частое проведение анализов потребуется в случае развития нарушения функций почек, например, если имеет место снижение показателя СКФ, то такое исследование необходимо проводить с частотой 1 раз в 3 месяца.

— При приеме ингибиторов ДПП-4 отмечается повышенный риск инфекций, возможно связанный с дисфункцией иммунной системы. Как вы можете прокомментировать это?

Профессор Дж. Вора:

— Отвечая на этот вопрос, надо вспомнить химическую структуру молекулы дипептидилпептидазы-4, которая является энзимом. Во взаимодействие ингибитора с молекулой дипептидилпептидазы-4 вступает лишь небольшой участок фермента, в то время как за иммунную функцию отвечает остальная его часть. Поэтому существует биохимическая и физиологическая возможность того, что на фоне применения ингибиторов ДПП-4 наблюдается некоторое повышение частоты развития инфекций (назофарингита), как это отмечалось в некоторых исследованиях с применением ингибитора ДПП-4.

Профессор Ю. Майер:

— Речь шла о теоретической возможности развития осложнений со стороны иммунной системы при применении ингибиторов ДПП-4 на доклинической стадии. Известно, что рецепторы к ДПП-4 также экспрессируются на поверхности Т-лимфоцитов CD26. Именно поэтому эти свойства тщательно изучались в клинических исследованиях. Но данные исследований 2-й и 3-й фазы, проводимых с Онглизой, не показали существенной разницы в частоте развития инфекционных осложнений (респираторных вирусных инфекций и других заболеваний) в сравнении с контрольной группой.

— Какое значение в клинической практике имеет появление новой дозировки Онглизы для пациентов с СД 2-го типа и почечной дисфункцией?

Профессор Ю. Майер:

— Новая дозировка Онглизы имеет весомое значение для клинической практики, поскольку наши возможности эффективного лечения пациентов с СД 2-го типа и заболеваниями почек были существенно ограниченны. У таких пациентов мы не можем использовать метформин, поскольку этот препарат им не показан. Это же касается почти всех остальных имеющихся в нашем распоряжении препаратов. Поэтому появление Онглизы (саксаглиптин) в низкой дозировке 2,5 мг предоставляет пациентам с СД 2-го типа и почечной недостаточностью новые терапевтические возможности.

— Каково ваше мнение относительно критериев диа­гностики нефропатии у пациентов с СД 2-го типа и почечной недостаточностью?

Профессор Дж. Вора:

— Диагностика почечной недостаточности у пациентов с СД 2-го типа исторически основывается на выявлении протеинурии. Прогрессирование почечной недостаточности при СД как 1-го, так и 2-го типа оценивается по динамике протеинурии. И сегодня выявление и оценка степени протеинурии остается ключевым методом оценки функционального состояния почек, также как и показатель расчетной СКФ.

— Почему Онглиза противопоказана пациентам, находящимся на гемодиализе? Какие могут наблюдаться побочные эффекты?

Профессор Ю. Майер:

— Это очень важный вопрос. Я считаю, что причина заключается в том, что число исследований, проведенных именно у таких пациентов, довольно ограниченно, что не позволяет рекомендовать использование препарата в таком случае. Но проведение  специального исследования с соответствующим дизайном, возможно, позволит зарегистрировать показание по назначению Онглизы пациентам, находящимся на гемодиализе. Не думаю, что можно ожидать каких-то специфических побочных эффектов у данной категории пациентов при применении Онглизы (саксаглиптин).

— Чем отличается Онглиза от других ингибиторов ДПП-4 в плане применения у пациентов с почечной недостаточностью?

Профессор Ю. Майер:

— Разница весьма значительна, поскольку другие доступные сегодня ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин и вилдаглиптин) нельзя назначать пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина меньше 60 мл/мин. Тогда как Онглиза (саксаглиптин) одобрена к применению у больных с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести в дозе 2,5 мг/сут.

— Какое воздействие оказывает Онглиза на липидный спектр крови и уровень АД?

Профессор Ю. Майер:

— Назначение Онглизы приводит к небольшому снижению обоих параметров, в первую очередь триглицеридов и постпрандиального уровня триглицеридов. Ингибиторы ДПП-4 также положительно влияют на уровень АД, снижая его на 1–2 мм рт.ст.

— Зарегистрировано ли применение Онглизы у пациентов с СД, получающих инсулин?

Профессор Ю. Майер:

— В данный момент для саксаглиптина не зарегистрировано такое показание. Тем не менее исследования демонстрируют безопасность и эффективность такой комбинации, что, возможно, будет способствовать расширению показаний к применению Онглизы у пациентов, получающих инсулин, уже к концу текущего года или в начале следующего.

— Насколько эффективно применение Онглизы в лечении почечной недостаточности по сравнению с другими методами?

Профессор Дж. Вора:

— Согласно имеющимся у нас данным, использование Онглизы в лечении почечной недостаточности средней и тяжелой степени не сопровождается развитием неблагоприятных побочных эффектов, включая ухудшение функционального состояния почек.

— Каково ваше мнение относительно кардиоваскулярной безопасности добавления ингибитора ДПП-4 к монотерапии метформином?

Профессор Ю. Майер:

— Это очень важный вопрос. Имеющиеся у нас данные клинических исследований 2-й и 3-й фазы по безопасности Онглизы демонстрируют значительно меньшую частоту развития кардиоваскулярных событий, нежели в группе контроля. Разумеется, эти данные не могут заменить результаты долгосрочных проспективных исследований, но указывают на определенные кардиопротекторные свойства ингибиторов ДПП-4.

— Обладает ли Онглиза какими-либо кардиопротекторными свойствами у пациентов с СД 2-го типа и сопутствующей почечной недостаточностью?

Профессор Ю. Майер:

— Сегодня по имеющимся данным клинических исследований с назначением Онглизы пациентам с СД 2-го типа и сопутствующей почечной недостаточностью нельзя убедительно говорить о кардиопротекторных эффектах саксаглиптина. Вопрос, безусловно, актуален, и на­деюсь, что ответ на него мы получим в ближайшее время.

Профессор Ю. Майер в заключительном выступлении отметил, что основным выводом за последние годы стало то, что снижение уровня HbA1c не является единственной целью лечения СД 2-го типа. Необходимо также уделять внимание предотвращению гипогликемии, прибавки в весе и других негативных последствий сахароснижающей терапии. Ингибиторы ДПП-4 позволяют совместить все эти различные терапевтические цели. Что особенно ценно в этом новом классе препаратов — так это возможность индивидуального подбора терапии с учетом особенностей каждого пациента.

В конце телемоста профессор Дж. Вора отметил, что имеющиеся сегодня в арсенале врача-эндокринолога препараты сахароснижающей терапии позволяют производить индивидуальный подбор терапии СД 2-го типа с учетом демографических особенностей пациента, его социальных (профессиональных) факторов. Сегодня больше инструментов для предотвращения таких нежелательных событий, как гипогликемия и увеличение массы тела, а также потенциальных возможностей снижения микро- и макрососудистых событий с помощью новой антидиабетической терапии, что подтвердится в текущих клинических исследованиях. Лечение пациентов с СД 2-го типа становится более осуществимым, поскольку сегодня мы уже можем предложить каждому пациенту индивидуальное терапевтическое лечение на выбор.

После закрытия телемоста и подведения итогов участники подчеркнули важность таких мероприятий с точки зрения возможности привлечения широкой аудитории врачей-эндокринологов к обсуждению ключевых вопросов в отношении СД 2-го типа, а также новейших данных доказательной медицины в области диабетологии. Украинские врачи-эндокринологи имели возможность также принять участие в интерактивном голосовании, а поделиться собственным опытом применения ингибитора ДПП-4 — препарата Онглизы (саксаглиптин). Новая оригинальная форма предоставления информации в виде телемоста была с одобрением воспринята врачами-эндокринологами со всей Украины, которые выразили надежду, что новейшие технологии предоставления информации позволят расширить диалог не только между украинскими врачами, но и зарубежными коллегами.

Подготовила Галина Бут