Журнал «Здоровье ребенка» 3 (30) 2011

На протяжении 2 последних десятилетий значительно увеличилась антимикробная (АМ) резистентность среди многих возбудителей негоспитальной респираторной инфекции. В детской популяции эти инфекции включают острый средний отит (ОСО), острый синусит, фарингит и пневмонию. Многие бактериальные респираторные патогены в разной степени резистентны почти ко всем классам антибиотиков (АБ). C течением времени антибиотики постепенно теряют свой терапевтический потенциал, что является серьезной угрозой для детской популяции и всего населения [1]

Драматическая статистика резистентности

В публикации CDC в «Журнале Американской медицинской ассоциации» (17 октября 2007) представлены дынные о том, что от заболеваний, вызванных MRSA (метициллин-резистентным St.aureus), ежегодно страдает более 94 тыс. людей и умирает около  19 тыс., что значительно больше, чем количество смертей, вызванных эмфиземой легких, ВИЧ/СПИДом, болезнью Паркинсона и др. Тревожат данные американского исследования о том, что у детей носительство MRSA в носоглотке выросло с 0,8 % в 2001 году до  9,2 % в 2004 году [2].

Рост резистентности в мире имеет несколько причин. Использование антибиотиков в кормах сельскохозяйственных животных признано одним из факторов распространения резистентных штаммов (рис. 1). Резистентный энтерококк был обнаружен, например, у 90 % свиней, у 94 % кур. При этом не всегда фактором риска является употребление в пищу мяса животных, в ряде случаев бактерии могут переноситься от животных к людям насекомыми [3].

В некоторых странах лекарственная устойчивость респираторных патогенов приобрела значительные масштабы. В опубликованном в конце 2010 года отчете о резистентности патогенов в странах Европы (Antimicrobial resistance surveillance in Europe, 2009) указано, что в пяти странах континента до 50 % штаммов S.pneumoniae не чувствительны к пенициллину и макролидам [4].

Ситуация в России несколько лучше, однако и она постепенно ухудшается: пневмококк в основном сохраняет чувствительность к пенициллину (90–95 %) и амоксициллину (99–100 %), что позволяет шире использовать эти препараты. Но за период с 1999 по 2005 год процент штаммов со сниженной чувствительностью увеличился с 11,5 до 18,2 % в Южном округе, с 8,6 до 10 % — в Центральном, с 7,1 до 22,3 % — в Уральском, с 4,5 до 14 % — в Москве. Много устойчивых штаммов циркулирует в детских дошкольных учреждениях, особенно в детских домах. Около 1/3 устойчивых к пенициллину штаммов имеют сниженную чувствительность к макролидам, 4–8 % — к цефтриаксону и цефотаксиму, до половины штаммов — к ампициллину [5].

Всегда ли антибиотики назначаются по показаниям?

Ученые находят прямую зависимость между ростом устойчивости бактерий к антибиотикам и нерациональной антибактериальной терапией. Одним из самых частых показаний к назначению антимикробных средств являются острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Общеизвестно, что ОРВИ в детском возрасте протекают преимущественно в виде ринита, катаральных форм назофарингита, ларингита, бронхита или трахеита, обусловленных вирусами, при которых антибиотикотерапия не показана. Но в реальной жизни антибиотики при этих заболеваниях применяются, часто необоснованно, несмотря на полученные в клинических исследованиях доказательства отсутствия эффекта антибиотиков в отношении как продолжительности ОРВИ и выраженности симптоматики, так и профилактики бактериальных осложнений. По данным ученых НИИ педиатрии РАМН, при острых респираторных вирусных инфекциях у детей лечение антибиотиками требуется всего в 6–8 % случаев. А на практике антибиотики детям при ОРВИ назначаются в 48 % случаев [6].

В исследовании A.C. Nyquist и соавт. проведен анализ частоты назначений антибиотиков у 531 ребенка при таких заболеваниях, как назофарингит, острая респираторная инфекция, острый бронхит и бронхиолит. Антибиотики назначались чаще всего педиатрами (62 %) и семейными врачами (20 %), реже — врачами общей практики (11 %), терапевтами (3 %) и другими специалистами. Антибиотики были назначены в 44 % случаев заболеваний, трактовавшихся как простудные, в 46 % случаев острых респираторных инфекций, в 72 % случаев острого бронхита (не всегда подтвержденного) [7].

На основании данных Национальных обзоров амбулаторной (NAMCS) и госпитальной помощи (NHAMCS) в США за 1995–2003 гг. отмечается, что, хотя количество детей, получавших АБ в течение 1995–2003 гг., имеет тенденцию к сокращению, врачи предпочитают необоснованное назначение АБ широкого спектра, что приводит к росту АБ-резистентных штаммов, повышает риск развития побочных эффектов у пациентов, а также увеличивает стоимость лечения [8].

В последние десятилетия, по данным ВОЗ (2009), ведущими бактериальными возбудителями респираторных инфекций у детей являются:

— Streptococcus pneumoniae (50 %);

— Haemophilus influenzae (20–30 %);

— Moraxella catarrhalis (10–30 %).

Реже встречаются Staphylococcus aureus и другие бактерии, Klebsiella pneumoniae, нетипируемая Haemophilus influenzae и другие микроорганизмы (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli).

Резистентность пневмококка

Поскольку пневмококк является основным возбудителем внебольничных респираторных заболеваний у детей, большой интерес представляет вопрос о темпах развития резистентности пневмококка к антибактериальным препаратам и возможности влиять на эти процессы.

Первое описание устойчивых к пенициллину пневмококков было сделано профессором Х. Корнхофом (Южная Африка) в 1978 году. За 25 лет резистентные штаммы получили широкое распространение, и почти нет места на земле, где можно было бы игнорировать проблему резистентности в лечении пневмококковой инфекции у детей и взрослых. У детей резистентность пневмококка к бета-лактамам и макролидам встречается чаще, чем у взрослых, что отражает сравнительно более продолжительное его носительство в детском возрасте и более частое назначение детям антибиотиков. Исключение составляют только фторхинолоны, которые назначаются детям крайне редко, по жизненным показаниям [9].

На основании серологических реакций с различными капсульными полисахаридными антигенами пневмококки классифицируются в 21 группу, которые включают 90 известных серотипов. Для выявления наиболее значимых в возникновении острых средних отитов серотипов пневмококков было проведено международное исследование, в котором проанализированы случаи отита у 3232 детей из Европы и Америки. Чаще других у детей при ОСО выделяли серотипы 19F, 23F, 14, 6B, 6A, 19A, 9V независимо от возраста ребенка [10].

Так называемые педиатрические серотипы пневмококков, которые обычно встречаются у детей, характеризуются тенденцией к более длительному носительству в носоглотке, чем другие серотипы. Эти штаммы более резистентны к антибиотикам, чем те, которые можно встретить у взрослых носителей.

В современных исследованиях было показано, что, хотя пневмококковые инфекции превалируют у лиц мужского пола (взрослое население), у женщин чаще встречаются резистентные пневмококки, что, вероятно, связано с их более частым заражением устойчивыми штаммами от детей.

Колонизация носоглотки новорожденных происходит быстро, в течение 1-го месяца, через контакт со взрослыми и особенно с детьми. По мере роста и формирования индивидуального иммунного ответа к бактериям новые их серотипы колонизируют респираторный тракт. Этому способствуют условия скученности в детских садах, интернатах. Пик носительства пневмококка отмечается в раннем детском возрасте до 2 лет, а у 20–40 % здоровых детей — периодически на протяжении всей жизни. Носительство пневмококка в закрытых учреждениях достигает 60 % у детей и 5–10 % у взрослых. Преобладание резистентных штаммов среди детей раннего возраста делает данную популяцию опасным «резервуаром» инвазивной пневмококковой инфекции [11].

Отмечается зависимость между частотой выделения резистентных штаммов и предшествующей антибиотикотерапией. Однако для составления полной картины следует также анализировать правильность назначения антибиотика, его дозирование, длительность приема и выполнение рекомендаций врача.

Факты риска резистентности  пневмококка:

1. Локализация: резистентность пневмококка чаще наблюдается среди изолятов из респираторного тракта, чем при других инвазивных локализациях.

2. Госпитализация: фактор риска для госпитальных резистентных штаммов, также как дневные стационары по уходу, дома ребенка.

3. Урбанизация: резистентность выше в городах, чем в сельской местности.

4. Возраст: дети до 5 лет, особенно первых 2 лет жизни.

5. Использование антибиотиков: выбор, доза, частота, применение антибиотиков резерва при эмпирической терапии.

6. Пол: женский.

7. Серотипы: педиатрические.

8. Продолжительность: длительное носительство.

9. Контакты: внутрисемейные (с братьями и сестрами), закрытые коллективы.

10. Заболевания: повторные отиты и синуситы.

Накопленные в современной литературе данные и клинический опыт диктуют необходимость изменить парадигму антибактериальной терапии в эпоху растущей резистентности к антибиотикам.

Парадигма (принципы) АБ-терапии  в эпоху резистентности

— Учет и оптимизация параметров фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) при выборе антибиотика.

— Стратегия терапии — эффективная терапия, нацеленная на эрадикацию возбудителя, снижение заболеваемости и смертности, связанной с неадекватным назначением АБ.

— Деэскалация — оптимизация антибактериальной терапии при возможности определения чувствительности патогенов.

— Недопустимость необоснованной, профилактической терапии.

— Прогнозирование успеха/неуспеха терапии — экономическая эффективность.

Таким образом, вооружаясь современными данными, практический врач может прогнозировать эффективность антибактериальной терапии, которую он применяет.

Предикторы эффективности  АБ-терапии

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и минимальная бактериостатическая концентрация до недавнего времени были основными параметрами, используемыми для количественной оценки антибактериальной активности антибиотика.

Хотя эти показатели являются хорошими предикторами взаимодействия между бактерией и антибиотиком, они не в полной мере дают нам информацию о поведении антимикробного препарата в организме человека и о его антимикробной активности.

По фармакодинамическим/фармакокинетическим параметрам все антибиотики можно разделить на 2 группы. Эффективность препаратов первой группы зависит от времени, а второй группы — от концентрации препарата (табл. 1).

Благодаря разным фармакологическим эффектам антибиотиков 1-й и 2-й групп достигают эрадикации возбудителя. Время-зависимый антибиотик 1-й группы) (бета-лактам) должен находиться в достаточной концентрации в месте инфекции на протяжении времени более 40 % интервала между дозами. Так, если анбитиотик назначается два раза в сутки (интервал между дозами 12 часов), то время действия антибиотика (когда его концентрация превышает минимально подавляющую для данного возбудителя) должно продолжаться более 5 часов после каждого приема. Если время эффективной концентрации будет меньше, то применение антибиотика может не привести к полной эрадикации возбудителя. Более того, антибиотик в суб­оптимальной концентрации будет индуцировать развитие резистентности бактерий.

Для представителей второй группы (аминогликозиды, фторхинолоны, метронидазол и др.) характерна зависимость между эффективностью и величиной отношения максимальной концентрации препарата (Сmax в сыворотке крови) к его минимальной подавляющей концентрации, то есть Сmax/МПК, или величины отношения площади под фармакокинетической кривой (ПФК) к МПК, то есть ПФК/МПК.

Анализируя доступные антибактериальные средства с позиций их фармакокинетических и фармакодинамических параметров, можно выбрать не просто активный в отношении предполагаемого возбудителя препарат (по данным invitro), но и обеспечить эрадикацию возбудителя без риска развития резистентности.

Именно ФК/ФД-параметры используются для разработки международных рекомендаций по выбору антибактериальной терапии респираторной патологии, которая, как правило, на старте проводится эмпирически.

Достижения последних лет в изучении антибиотикорезистентности и возможности прогнозирования эффективности антибактериальной терапии с успехом используются в современных протоколах антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей в Украине, профессиональными ассоциациями стран Европы, Канады, США (табл. 2).

Антибактериальная терапия  внебольничной пневмонии у детей  согласно Приказу МЗ Украины  № 18 от 13.01.2005

Основные группы антибиотиков, которые могут быть использованы (в ранжированной последовательности):

— полусинтетические пенициллины;

— полусинтетические пенициллины с клавулановой кислотой;

— цефалоспорины;

— макролиды;

— аминогликозиды I–III поколений (применение гентамицина нежелательно в связи с отсутствием чувствительности пневмококка к антибиотику);

— производные метронидазола;

— в отдельных случаях тяжелого течения с угрозой для жизни — фторхинолоны (детям старше 12 лет).

С учетом ФК/ФД-параметров амоксицилин продолжает быть одним из самых активных пероральных антимикробных средств в борьбе с пневмококком и не продуцирующими b-лактамазы штаммами гемофильной палочки. А для борьбы со штаммами гемофильной палочки и моракселлы, продуцирующими b-лактамазы, во всем мире широко используется амоксициллин, защищенный клавулановой кислотой (Аугментин™).

Из приведенных схем лечения видно, что препаратом первой линии в лечении внебольничной пневмонии в подавляющем большинстве случаев является амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.

Парентеральные формы цефтриаксона и фторхинолоны также активны в отношении респираторных патогенов, однако фторхинолоны у детей должны применяться с особой осторожностью, принимая во внимание их токсичность и развитие резистентности.

Несмотря на обилие рекомендаций и исторический опыт применения антибактериальной терапии, на практике врачи нередко сталкиваются с отсутствием эффекта от назначенного препарата. Одной из причин неудач антибиотикотерапии может быть развитие резистентности бактерий. При разработке путей преодоления неуспеха терапии в связи с возможной резистентностью пневмококка существует несколько вариантов решения этой проблемы:

1) использование ФК/ФД-профиля антибиотика;

2) модификация дозы препарата (рис. 2).

Современные тенденции микробной резистентности имеют не только негативные аспекты. Так, исследователями было установлено, что по мере все более широкого использования «новых» антибиотиков восстанавливается чувствительность к «старым» антибиотикам вследствие их меньшего использования. Эти факты приводят к убедительному выводу о том, что проблема сдерживания роста резистентности к антимикробным средствам может быть решена путем грамотного подхода к антибиотикотерапии.

Резистентность можно прогнозировать и своевременно предупреждать, сохраняя активность антибиотиков для борьбы с серьезными инфекциями и эпидемиями.

В обычной практике педиатры нередко сталкиваются с рецидивирующими, трудно поддающимися терапии респираторными инфекциями. К сожалению, бактериологическое подтверждение этиологии заболевания в рутинной практике проводится редко, тем более определение чувствительности выделенного штамма к антибиотикам. Вместе с тем в своем выборе врач может опираться на определенные критерии и факторы риска, наличия резистентных штаммов пневмококка в детском возрасте, такие как повторные респираторные заболевания, наличие хронических очагов инфекции, пребывание в закрытых коллективах, частые эпизоды антибиотикотерапии. Необходимые данные можно получить при тщательном сборе анамнеза жизни ребенка и анализе истории болезни.

Для детей из групп риска по инфицированию резистентными штаммами певмококка разработаны специальные дозировки препаратов (повышенные дозы амоксициллина), которые позволяют решить эту проблему и добиться эрадикации патогена.

Ряд исследований, проведенных у детей с носительством резистентного пневмококка, убедительно продемонстрировал, что применение высоких доз амоксициллина (90 мг/сут) в течение 5 дней приводит к лучшим бактериологическим результатам по сравнению с применением 40 мг/сут в течение 10 дней [13].

На основе этих доказательств была разработана новая форма амоксициллина/клавуланата с уникальным соотношением компонентов (14 : 1) — Аугментин™ ES. Применение препарата Аугментин™ ES при эмпирической терапии позволяет достигать высокой бактериологической эффективности не только при лечении инфекции дыхательных путей, вызванных микроорганизмами, продуцирующими бета-лактамазы, но также резистентными штаммами пневмококка.

Таким образом, мы имеем доказательную базу, подтверждающую актуальность и перспективы дальнейшего использования бета-лактамных антибиотиков в эру антибиотикорезистентности.

Случай из практики педиатра

Ребенок 6 лет из школы-интерната был доставлен к врачу с жалобами на высокую температуру, кашель, сопровождающийся болью в груди, одышку.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок часто болеет ОРЗ, бронхитами, средним отитом, 3–4 раза в год получает антибиотики. Заболел 4 дня назад, когда повысилась температура до 37,8 °С и появились катаральные симптомы (насморк, кашель). Ребенок получал парацетамол, анаферон детский, теплое питье с позитивной динамикой к 3-му дню болезни. На 4-й день болезни состояние ухудшилось, температура тела повысилась до 39 °С, усилились кашель и одышка при общем относительно сохранном статусе (ребенок активен, сон и аппетит не нарушены). Физикально определялись крепитирующие хрипы в легких справа и укорочение перкуторного звука. ЧД — 30 в 1 мин, ЧСС — 120 в 1 мин. При обследовании: в общем анализе крови лейкоцитоз — до 12 000 в мм3, нейтрофилез. На основании клинико-рентгенологических данных диагностирована пневмония с локализацией в нижней доле справа.

Обоснование терапии. Учитывая то, что ребенок является воспитанником школы-интерната, часто болеет респираторными инфекциями, по поводу которых 3–4 раза в год принимает антибиотикотерапию, он может быть отнесен к группе риска наличия резистентного штамма пневмококка.

Принимая во внимание тот факт, что ребенок в течении года неоднократно переносил инфекции разной локализации, нельзя исключить присутствие бактерий, продуцирующих бета-лактамазы (гемофильная палочка или моракселла).

В условиях эмпирического назначения стартовой терапии пневмонии для покрытия всех возможных в данной ситуации патогенов выбор был сделан в пользу защищенного клавулановой кислотой высокодозного амоксициллина (Аугментин™ES90/6,4 мг/кг/сут в два приема) в течение 10 дней. По окончании лечения были констатированы разрешение пневмонии, нормализация лабораторных показателей и состояния ребенка.

Выводы

Антимикробная терапия была и остается одним из выдающихся достижений в медицине. В то же время проблема бактериальной резистентности, возникшая как ответ на применение антибиотиков, может значительно ограничить наши возможности в лечении инфекционных заболеваний, особенно в педиатрии. Для сдерживания роста резистентности и преодоления неэффективности антибиотикотерапии врач должен следовать в своей практике принципам, которые прошли проверку с позиций доказательной медицины:

1. Разумное использование антибиотиков (только для лечения бактериальных инфекций) может значительно уменьшить риск резистентности к антибиотикам.

2. Когда антибиотикотерапия является оправданной, целесообразно использование антибиотиков узкого спектра действия в оптимальной дозе и продолжительности с учетом ФК/ФД-параметров и чувствительности возбудителя, необходимых для его эрадикации.

3. Субингибирующая концентрации антибиотика, которая не приводит к эрадикации, способствует развитию устойчивости возбудителя.

4. Бета-лактамные антибиотики остаются первой линией терапии бактериальных инфекций респираторного тракта у детей.

5. Применение высокодозных форм амоксициллина/клавуланата (Аугментин™ ЕS) позволяет успешно лечить респираторные заболевания, вызванные штаммами возбудителей с различными механизмами резистентности.

Печатается при поддержке компании  «ГлаксоСмитКляйн»