Журнал «Здоровье ребенка» 3 (30) 2011

Вступ

Раніше вважалося, що вірусний гепатит А не залишає порушень, але, певно, це стосується ураження печінки, тобто саме гепатиту, а не наслідків з боку жовчовивідної системи, тригером яких є холестаз як один із печінкових синдромів. Відповідно до літературних даних, після перенесеного вірусного гепатиту А у 20 % дітей мають місце порушення жовчовиділення [3]. Вивчення причин формування біліарної патології та її прогнозування з наступними профілактичними заходами можуть запобігти хронізації біліарних порушень.

Захворювання печінки в цілому та вірусний гепатит А, зокрема, можуть бути причиною внутрішньопечінкового холестазу з наступним порушенням синтезу компонентів ліпідного комплексу жовчі [5]. Проте визначення частоти порушень жовчовиділення у хворих на вірусний гепатит А викликає значні труднощі через атиповий, часто латентний, перебіг [2].

Біліарні порушення, що формуються після перенесеного вірусного гепатиту А, перебігають тяжче, ніж у хворих, які не мали вірусних гепатитів в анамнезі. Більшість хворих з віддаленими наслідками вірусного гепатиту А стають постійними пацієнтами гастроентерологів [4]. Цьому можна запобігти, якщо своєчасно, ще в гострій фазі вірусного гепатиту А, передбачити можливість розвитку ускладнень й ужити профілактичні заходи [1].

Особливості перебігу вірусного гепатиту А в гостру фазу не визначають загрозу хронізації процесу, але можуть викликати підозру щодо розвитку біліарної патології в подальшому [3, 6]. При циклічному перебігу частіше спостерігається одужання, а при затяжному, ациклічному — нерідко розвиваються або поглиблюються захворювання жовчного міхура та жовчних протоків. Цьому сприяють також  інші фактори: пубертатний період, несприятливий преморбідний фон з ендокринної та гастроентерологічної патології, дисбіоз кишечника.

Ранні зміни жовчовивідної системи пояснюються вірусним ураженням епітелію жовчних протоків, пізні зміни — порушенням реологічних властивостей жовчі, на фоні чого активізується вторинна бактеріальна флора [10]. При холестазі знижуються бактерицидні властивості жовчі та підвищується вміст білка в ній; жовч стає живильним середовищем для мікроорганізмів.

Питання профілактики та корекції біліарних порушень у наслідках вірусного гепатиту А у дітей майже не розроблені, що пов’язане з труднощами ранньої діагностики. Усе вищезгадане відображає відсутність чітких критеріїв прогнозування біліарної патології у наслідках вірусного гепатиту А, що є підставою для проведення нашої роботи.

Метою роботи було підвищення ефективності корекції та профілактики біліарної патології у дітей шляхом розробки критеріїв діагностики та прогнозування розвитку ранніх біліарних порушень на підставі клініко-параклінічного вивчення стану гепатобіліарної системи.

Матеріали та методи дослідження

Обстежено 150 дітей 8–14 років, з яких 105 дітей — із циклічним перебігом вірусного гепатиту А,  45 дітей — із затяжним або ациклічним перебігом захворювання, які знаходились у гепатитному відділенні дитячого інфекційного стаціонару, а потім спостерігались у дитячих поліклініках. Контрольну групу становили 17 здорових дітей. Були використані бактеріологічний, цитологічний, біохімічний, біофізичний та імунологічний методи дослідження жовчі. При бактеріологічному дослідженні вивчалася мікробна флора жовчі та визначалася її чутливість до антибіотиків згідно з наказом № 535 («Унифицированные микробиологические исследования в клинико-диагностической лаборатории», 1985). Цитологічне дослідження жовчі включало мікроскопію в прямому та фазово-контрастному світлі. Біофізичне дослідження жовчі складалось з реакції коагуляції та мікроскопії в поляризованому світлі. При біохімічному дослідженні жовчі визначались загальний холестерин, сумарні жовчні кислоти, фосфоліпіди, загальний білірубін. Місцеві імуноглобуліни А (загальні, сироваткові, секреторні) визначались за допомогою моноспецифічних сироваток Російського НДІ вакцин і сироваток ім. І.І. Мечникова.

Статистична обробка проведена за допомогою параметричних і непараметричних методів відповідно до типів розподілу величин (метод Фішера — Стьюдента, критерій інверсій і Вілкоксона — Манна — Уїтні, критерій Уайта). У всіх випадках математико-статистичної обробки результатів обстеження визначалась вірогідність випадковості відмінностей (р). Для розробки критеріїв прогнозування ранніх біліарних порушень використовувався метод характеристичних інтервалів В.С. Генеса (1967).

Системний аналіз стану біліарної системи організму хворих із різними типами перебігу вірусного гепатиту А був проведений за допомогою факторного аналізу. У пакеті статистичної комп’ютерної програми Statgraphics Plus 3.0 (Manugistic Inc., США) була побудована факторна модель, що включає застосування процедур головних компонент і варимакс-обертання [7], а також здійснено математичне моделювання та класифікацію хворих за типом біліарних порушень. Дискримінантний аналіз дозволив провести математичне перетворення багатомірного простору початкових ознак для перевірки гіпотези їх об’єднання в кластери, виділення найбільш інформативних ознак із наступним отриманням алгоритму апостеріорної класифікації об’єктів і побудування експертної системи [8, 9].

Враховуючи велику кількість показників жовчі, ми вважаємо доцільним ввести список скорочень: А — дуоденальна порція; В — міхурова порція; С — печінкова порція; зХС — загальний холестерин; сЖК — сумарні жовчні кислоти; ФЛ — фосфоліпіди; ЗБ — загальний білірубін; ЗМК — загальна молярна концентрація; IgA — імуноглобулін А; SІgA — секреторний імуноглобулін А; ФСЖ — фазовий склад жовчі; МКЛ — механізм кристалізації ліпідів; ДК — дискринія; МФ — мікрофлора; ФЗ — фактори запалення; РК — реакція коагуляції.

Результати дослідження  та їх обговорення

Аналіз кількісних і якісних показників жовчі свідчить про те, що при затяжному або ациклічному перебігу вірусного гепатиту А підвищені рівні зХС (Р < 0,001), сЖКС (Р < 0,01), ФЛ (Р < 0,001), ЗБВ (Р < 0,01) та ЗМК (Р < 0,001), що пов’язане зі значним холестазом, коли збільшення концентрації біохімічних компонентів жовчі переважає над її зменшенням унаслідок печінково-клітинної недостатності; рівень IgA збільшений переважно за рахунок SIgA (Р < 0,001), що може бути місцевою імунною відповіддю на явища застою жовчі з наступним запаленням стінок жовчного міхура та жовчних протоків. У дітей, які перенесли затяжний перебіг вірусного гепатиту А, ФСЖ визначає неповну гетерогенність із переважанням кристалічних форм (Р < 0,001); МКЛ — аномальний дисклінаційний механізм кристалізації ліпідів (Р < 0,001); ДК свідчить про наявність осадових елементів у багатьох полях зору та помірну кількість слизу  (Р < 0,001); ФЗ відзначає велику кількість запальних елементів — дійсних лейкоцитів, переважно нейтрофілів, клітин епітелію (Р < 0,001); МФ свідчить про нативний ріст патогенної флори або масивний ріст умовно-патогенної флори; РК позитивна (Р < 0,001).

При циклічному перебігу вірусного гепатиту А показники сЖКВ,, ФСЖ, IgA та SIgA практично не відрізняються від контрольних значень (Р > 0,05); сЖК і ФЛ вищі за нормативні показники, що свідчить про наявність ознак холестазу навіть при сприятливих варіантах перебігу хвороби. Показники ЗБ нижчі від контрольних значень (Р < 0,001), що є відображенням порушення синтетичної функції печінки. ФСЖ відрізнявся повною гетерогенністю з великою кількістю рідкокристалічних форм; МКЛ переважно дендритний, близький до нормального; при мікроскопії у звичайному світлі зустрічалися лише поодинокі осадові елементи та небагато слизу; фазово-контрастна мікроскопія не виявляла патологічної картини; при бактеріологічному дослідженні визначалась лише незначна активація умовно-патогенної флори, а реакція коагуляції мала сумнівні результати.

Результати проведених досліджень свідчать про патогенетичну роль холестазу у формуванні дискінезій жовчовивідних шляхів, холецистохолангітів і холелітіазу в наслідках вірусного гепатиту А, особливо при затяжному або ациклічному перебігу гострої фази захворювання.

Таким чином, згадані лабораторні показники можна використати як критерії прогнозування ранніх біліарних ускладнень вірусного гепатиту А у дітей.

Побудована нами факторна модель дозволила виділити з 28 вивчених показників 7 головних чинників. Інформація, що міститься в цих чинниках, описує 85,5 % варіабельності початкових  даних.

Використаний системний підхід до узагальнення одержаних результатів дозволив перейти до інтегрального опису літогенезу, холестазу та ступеня напруги регуляторних механізмів місцевої імунної системи жовчі.

Далі була проведена оцінка міжгрупових відзнак за цими інтегральними показниками за допомогою дисперсійного аналізу власних значень виділених чинників.

Було встановлено, що характер біліарних порушень, які розвиваються в наслідках вірусного гепатиту А, залежить від переважання таких патогенетичних чинників, як холестаз, запалення, літогенез. На підставі цих досліджень було виявлено чотири типи біліарних порушень (суто холестатичні, запальні + холестатичні, холестатичні + літогенні, запальні + холестатичні + літогенні), що може бути показанням для призначення диференційованої патогенетичної терапії.

При циклічному перебігу захворювання та відсутності вираженої тяжкості стану терапія обме­жувалась режимом, дієтою, гепатопротекторами, вітамінами. У гострому періоді вірусного гепатиту А холеретики протипоказані, бо вони можуть посилювати некротичні процеси в печінці. Дітям із затяжними, переважно холестатичними, варіантами перебігу призначалися засоби, що покращують реологічні властивості жовчі (препарати жовчних кислот, холеретики, сорбенти). Враховуючи вірогідність тригерного ефекту холестазу в плані виникнення запальних і літогенних змін у жовчному міхурі, ми призначали також за показаннями антибактеріальні та літолітичні засоби. Хворим із літогенними змінами на фоні базисної терапії проводили урсотерапію препаратами жовчних кислот (урсофальк, урсохол). Хворим із запальними змінами, з урахуванням чутливості жовчі, призначали антибіотикотерапію.

Наводимо схему диференційованого патогенетичного лікування.

За наявності тільки холестатичних змін пропонували таке лікування:

— істинні холеретики рослинного походження (берберин, геранол, конвафлавін, олеметин, розанол, танафлон, танацехол, фебіхол, флакумін, фламін, холосас) протягом місяця — за півгодини до прийому їжі 3–4 рази на добу, а також гідрохолеретики (препарати валеріани, мінеральні води) і жовчогінні рослини;

— ентеросорбенти кремнійорганічні (силікагель), синтетичні (ентеросорб, смекта, сорбогель) або комбіновані (мікросорб, мультисорб, полісорб, фітосорб, ентеросгель) протягом 3 тижнів — з розривом не менше 2 годин від прийому інших ­ ліків;

— препарати УДХК (урсофальк, урсохол) з розрахунку 10–15 мг/кг/добу протягом 2 місяців — після прийому їжі (1/3 добової дози ранком, 2/3 — увечері);

— загальна тривалість лікування — 2–2,5 міс.;

— контроль терапії: динаміка параклінічних показників, переважно біохімічних;

— терапія може бути доповнена антиоксидантами (вітаміни А, Е та С; фолієва кислота; віталонг); адаптогенами (елеутерокок, женьшень, китайський лимонник, ехінацея, імунал); судинними засобами (рибоксин, троксевазин); гепатопротекторами (антраль, гепабене, гепатофальк, гептрал, дуфалак, карсил, лактофальк, легалон, ЛІВ-52, силібор, тіотриазолін).

За наявності запальних і холестатичних змін:

— антибактеріальні засоби (напівсинтетичні пеніциліни, нітрофурановий ряд) протягом 10–14 днів; макроліди та фторхінолони, на жаль, мають гепатотоксичну дію;

— антихолестатична терапія (холеретики, ентеросорбенти, препарати УДХК) — після закінчення антибіотикотерапії;

— загальна тривалість лікування 2,5–3 міс.;

— контроль терапії: динаміка біохімічних показників;

— терапія також може бути доповнена антиоксидантами, адаптогенами, судинними засобами, гепатопротекторами.

За наявності холестатичних і літогенних змін:

— істинні холеретики рослинного походження, гідрохолеретики і жовчогінні рослини протягом місяця;

— ентеросорбенти протягом 3 тижнів;

— препарати УДХК протягом 3 міс.;

— загальна тривалість лікування — 3–3,5 міс.;

— контроль терапії: динаміка параклінічних показників;

— терапія може бути доповнена вищезгаданими засобами.

При комбінованих порушеннях, які об’єднують запальні, холестатичні та літогенні зміни:

— антибактеріальна терапія протягом 10–14 днів;

— антихолестатична терапія (холеретики, ентеросорбенти, препарати УДХК) — після закінчення антибіотикотерапії;

— загальна тривалість лікування 3,5–4 міс.;

— контроль терапії: динаміка параклінічних показників.

Позитивний результат лікування зі зворотним розвитком клініко-параклінічних ознак біліарних порушень спостерігається у 50,2 % дітей, які одержали базисну терапію, і у 89,4 % дітей, які отримали комплексну диференційовану патогенетичну терапію.

39 дітей з виявленими біліарними порушеннями були обстежені в катамнезі (через 1,5–2 роки) та поділялися на тих, які одержали традиційну базисну терапію (17), і тих, які додатково одержали диференційовану патогенетичну терапію (22).

Серед 17 дітей у 12 хворих залишався астеновегетативний синдром, відзначались виражені патологічні зміни клініко-параклінічних показників. Більшість з них стосовно початкових їх рівнів були змінені невірогідно або з малим ступенем вірогідності, що свідчить про наявність тих чи інших змін жовчовивідної системи. У 22 дітей патологічні синдроми були відсутні.

Висновки

Таким чином, затяжні або ациклічні варіанти вірусного гепатиту А слід вважати загрозливими щодо розвитку біліарної патології.

Холестаз, виявлений при комплексному вивченні жовчі, переважає при затяжних або ациклічних варіантах вірусного гепатиту А та є тригерним агентом послідовних процесів запалення та літогенезу.

Циклічні варіанти вірусного гепатиту А не мають біліарних порушень; затяжні або ациклічні, з переважанням холестазу, варіанти супроводжуються порушеннями жовчовивідної системи, які перебігають у сполученні з запальними та літогенними змінами.

Науково обґрунтовані критерії прогнозування дозволили серед дітей-реконвалесцентів після вірусного гепатиту А з різними варіантами перебігу виділити хворих з біліарними порушеннями: холестатичними, запальними, літогенними розладами, що дозволило розробити диференційоване патогенетичне лікування.

У катамнезі у дітей, які одержали диференційовану патогенетичну терапію, біліарні порушення були відсутні, а у дітей, які одержали традиційну базисну терапію, позитивний ефект мав місце тільки в 37,5 % випадків.