Журнал «Здоровье ребенка» 3 (30) 2011

Ретинопатия недоношенных (РН) как потенциально ведущее к слепоте заболевание встречается в литературе с 1942 года, когда впервые бостонский офтальмолог Theodore Terry описал фиброзно-пролиферативные изменения за хрусталиком и назвал это ретролентальной фиброплазией. Terry предполагал, что пролиферация происходит за счет разрастания эмбриональной гиалоидной ткани и указывал на возможную связь подобных изменений с недоношенностью [26].

Спустя 6 лет американские офтальмологи  W.С. Owens et al. впервые описали ранние сосудистые изменения заднего полюса сетчатки при ретролентальной фиброплазии [19]. P. Heath выделил три этапа морфологических изменений сетчатки при ретролентальной фиброплазии:

1) первичные ретинальные изменения;

2) вовлечение стекловидного тела и отслойка сетчатки;

3) поздние репаративные и атрофические изменения [15].

В 1951 году P. Heath впервые назвал ретролентальную фиброплазию ретинопатией недоношенных [20].

Параллельно изменялись представления о происхождении ретинопатии недоношенных. I.С. Michaelson экспериментально подтвердил гипотезу Ida Mann о мезенхимальном происхождении ретинальных сосудов, тем самым опровергая мнение Terry об участии первичной гиалоидной системы в патологическом процессе [24]. I.С. Michaelson обнаружил выделение эмбриональной сетчаткой медиаторов, стимулирующих вазопролиферацию, и РН стала рассматриваться как заболевание, возникающее в результате нарушения процесса васкуляризации сетчатки при преждевременном рождении ребенка [8].

Необходимо отметить, что в связи с внедрением в педиатрическую практику кислородотерапии резко возросла частота случаев РН. К 1950 году количество случаев РН в США достигло 7000, при этом РН составила 30 % в структуре детской слепоты [21]. Ряд сообщений того времени подтверждали связь между кислородотерапией и возникновением PH. J.Т. Lanmann и V.Е. Kinsey пришли к выводу о ведущем значении кислорода в патогенезе РН [24, 26]. Токсическое действие кислорода на анатомически и функционально незрелую сетчатку нашло подтверждение при моделировании РН на животных. Экспериментальными и клиническими исследованиями была доказана прямая зависимость повреждающего действия кислорода от его концентрации во вдыхаемой смеси [18, 26]. На основе вышеизложенных данных в 1954 году Педиатрическим комитетом США были выработаны клинические ограничения к применению кислородотерапии и определена верхняя граница концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе — 40 %. Эти ограничения, вскоре ставшие общепринятыми, привели к снижению заболеваемости РН [23].

В 70-е годы ХХ века появление новых неонатологических технологий привело к увеличению выживаемости глубоко недоношенных детей с весом 1500 г и меньше. Это обусловило повторный пик заболеваемости, наблюдавшийся в 1943–1953 гг. [1, 7, 19]. Если в 1940–50-е гг. выживаемость недоношенных с массой тела при рождении менее 1000 г составляла 8 %, то сейчас — 65 % [5]. В 1970 г. на территории бывшего СССР рождалось 4–5 % недоношенных детей, сейчас этот показатель составляет не менее 10 % [14].

По данным Минздрава за 2001 год, в Украине родилось 376 тыс. детей, из них недоношенных — 17 тыс. В среднем РН отмечалась у 15–20 % недоношенных детей. В последнее время актуальность проблемы РН заметно возрастает. Например, в США РН признана одним из приоритетных направлений развития в офтальмологии в течение ближайших 5 лет.

В Украине проблемой РН занимаются Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В.П. Филатова АМН Украины (Одесса) и Киевская офтальмологическая больница «Центр микрохирургии глаза». В России регулярно проводятся конференции детских офтальмологов, на которых РН уделяется большое внимание [1, 3, 6].

В настоящее время выделяют до 50 факторов риска, напрямую или косвенно способствующих развитию РН [15, 21]. По времени действия на ребенка их разделяют на анте-, интра- и постнатальные [4].

По другим принципам факторы риска делятся следующим образом.

Первую группу составляют факторы, роль которых в развитии РН давно доказана и не вызывает сомнений. Это срок гестации и масса тела ребенка при рождении. Чем они ниже, тем больше вероятность развития болезни и тяжелее ее течение.

Существует тесная корреляционная связь между частотой заболевания и степенью незрелости ребенка, которая зависит от массы тела при рождении и гестационного возраста. Чем более незрелым рождается ребенок, тем больше вероятность развития РН. Частота возникновения РН по данным литературы различна [1, 9]. Например, V. Seiberth сообщает, что частота развития РН в зависимости от массы тела при рождении составляет: до 1000 г — 67 %, 1000–1200 г — 35 %, 1250–1500 г — 19 %, 1500–2000 г — 10 %, а при весе 2000–2500 г — только у 1 % [23]. Зависимость частоты развития РН от главных факторов риска и уровня неонатологической помощи представлена в табл. 1.

Вторую группу составляют факторы, связанные с острой асфиксией и хронической постнатальной гипоксией (острая асфиксия в родах, синдром дыхательных расстройств, бронхолегочная дисплазия, пневмопатии) и методами их интенсивной терапии и дыхательной реанимации (различные методики кислородотерапии: искусственная вентиляция легких, метод самостоятельного дыхания под постоянным положительным давлением, сурфактантная терапия и т.д.). [12, 21]. Практически все дети, страдающие РН, рождаются в состоянии среднетяжелой или тяжелой асфиксии и нуждаются в проведении реанимационных мероприятий (до 97,6 %). У большинства детей регистрируется низкая оценка по шкале Апгар [14]. Признаки респираторных нарушений в первые часы жизни отмечаются у всех новорожденных с РН. Из недоношенных детей с ретинопатией, подвергшихся дыхательной реанимации в родильном зале, до 50 % в дальнейшем нуждаются в длительной ИВЛ [5].

Несмотря на большое количество исследований, подтверждающих ведущую роль кислородотерапии в развитии РН, у 80 % недоношенных детей, получавших кислород в период новорожденности, ретинопатия все же не развивается [4]. Существует даже мнение, согласно которому гипероксигенация снижает риск развития тяжелых форм РН. По другим данным, риск развития пороговой стадии РН снижается на 7 % при поддержании уровня сатурации у недоношенных детей в пределах 96–99 % [3]. Все это говорит о полиэтиологичном характере заболевания и необходимости поиска других факторов риска и концепций патогенеза.

Как фактор риска РН может расцениваться применение медикаментозных препаратов, в частности группы ксантиновых у новорожденных [23] и бета-блокаторов перед родами у их матерей [3]. В качестве фактора риска рассматриваются также гемотрансфузии. В литературе приводятся данные, согласно которым детям с РН было перелито достоверно больше крови (до 45 мл/кг  веса), чем новорожденным без поражения сетчатки [15, 18]. По данным других исследований, недоношенным детям с РН гемотрансфузии (в том числе и обменные) проводились в 6 раз чаще. Многие авторы отвергают роль гемотрансфузий в развитии РН [22].

Среди прочих факторов риска РН отмечают: патологию беременности (токсикозы и гестозы, выкидыши в анамнезе, многоплодные роды, хроническая внутри­утробная гипоксия), возраст родителей [9, 11].

В 1992 г. J. Flynn высказал предположение о генетической обусловленности РН. Проанализировав характер течения болезни, сроки ее возникновения и повторяемость клинических симптомов, автор выдвинул гипотезу, что развитие РН связано с повреждением генетической программы васкулогенеза сетчатки еще в период внутриутробного развития недоношенного ребенка [16].

До настоящего времени нет полной ясности в вопросах этиопатогенеза РН. Исследователи сходятся во мнении, что вероятно единой причины, приводящей к функциональным и впоследствии к морфологическим изменениям в глазах недоношенных детей, не существует.

Большинство авторов ведущую роль отводят сочетанию незрелости сетчатки с гипероксемией. Концепция патогенеза РН, разработанная в 50-е гг. ХХ века, предполагает бифазную реакцию развивающихся новообразованных сосудов сетчатки: вначале при повышенном уровне артериального кислорода происходит сужение больших сосудов и облитерация капилляров, а при помещении ребенка на обычный воздух развивается периферическая ретинальная гипоксия с последующей патологической пролиферацией сосудов [15].

Необычная чувствительность сосудов к кислороду свойственна лишь сетчатке с незаконченной васкуляризацией. Известно, что у недоношенного ребенка со сроком гестации 28 недель 1/3 периферии сетчатки лишена сосудов, и даже у доношенных новорожденных периферические ретинальные сосуды не доходят до зубчатой линии на расстоянии 1/2 диаметра диска зрительного нерва [6].

Кислород вызывает вазоконстрикцию и гибель эндотелиальных клеток капилляров сетчатки. Как ответ на повреждение эндотелия и нарушение целостности сосудистой стенки происходит репаративная пролиферация эндотелия, завершающаяся образованием новых сосудов в слое нервных волокон сетчатки, при этом в большинстве случаев не отмечается каких-либо тяжелых последствий.

Гораздо реже такая репаративная пролиферация эндотелия принимает характер патологической регенерации, сопровождаясь избыточной пролиферацией эндотелия с образованием широкой сети анастомозирующих между собой сосудов [9]. Анастомозы развиваются на границе васкуляризированной и аваскулярной зон сетчатки и представляют собой примитивные сосудистые каналы, непосредственно соединяющие артерии с венами.

Этот сосудистый комплекс в сетчатке описывается как мезенхимальный артериовенозный шунт [22]. Ретинальные сосуды, получающие кровь из этих анастомозов, расширены и образуют варикозные аркады [19]. При больших и значительных по протяжению анастомозах сосудистые изменения распространяются по сетчатке вплоть до диска зрительного нерва. Аркады распространяются через внутреннюю пограничную мембрану и в стекловидное тело. При этом вновь образованные сосуды, как правило, являются источником кровоизлияний. Дальнейший процесс заключается в запустевании большинства капилляров, разрастании рубцовой ткани, формировании синехий, вызывающих отслойку сетчатки.

До 1983 г. в офтальмологической практике отсутствовала единая классификация РН, что затрудняло ее диагностику, лечение и взаимопонимание офтальмологов в разных странах.

В 1984 г. в Чикаго была принята 1-я международная классификация РН, которая стала стандартом. Специально для этого был сформирован международный комитет (23 офтальмолога из 11 стран) под председательством профессора Alec Garner (Великобритания).

В новой классификации отказались от традиционного термина «ретролентальная фиброплазия» и рекомендовали пользоваться термином «ретинопатия недоношенных» (Retinopathy of prematurity — ROP), потому что он может быть использован при описании всех фаз, в том числе и острых ретинальных изменений. Она учитывает не только стадию патологического процесса, но и его локализацию на сетчатке, что позволяет прогнозировать течение болезни.

По локализации патологического процесса на сетчатке выделяют 3 зоны, расположенные концентрично вокруг диска зрительного нерва:

I — внутренняя зона (задний полюс) — круг (30°), радиус которого равен удвоенному расстоянию от диска зрительного нерва до фовеолы;

II — средняя зона — кольцо (60°), расположенное кнаружи от I зоны до назальной части зубчатой линии и проходящее через темпоральную часть в экваториальной области;

III — периферическая зона — остальная область сетчатки кпереди от II зоны. Она наиболее подвержена ретинопатии.

Новая классификация учитывает не только стадию патологического процесса, но и его локализацию на сетчатке, что позволяет прогнозировать течение болезни и обрабатывать результаты на компьютере. Распространенность заболевания оценивают по часовой стрелке соответственно циферблату часов.

Почти одновременно было определено понятие пороговой РН, основными критериями которой являются:

1. Стадия III активной фазы болезни.

2. Локализация процесса в первой или второй зонах глазного дна.

3. Непрерывная протяженность измененных участков не менее 5 часов и суммарная не менее 8 часов;

4. Наличие симптома «плюс-болезнь».

Симптом «плюс-болезнь» представляет собой изменения сосудов заднего полюса в виде расширения вен и извитости артерий. Некоторые авторы выделяют симптом «плюс-болезнь» в отдельную, злокачественную форму заболевания, сопровождающуюся ригидностью зрачка, новообразованными сосудами в радужке, флером в стекловидном теле, быстрым прогрессированием и тяжелыми исходами [3, 7, 13].

Клиническая картина стадий РН:

I стадия. Демаркационная линия. Тонкая, плоская, белого цвета, эта линия разделяет бессосудистую часть сетчатки спереди от сосудистой позади. Сосуды сетчатки расширены, извитые.

II стадия. Гребень. Демаркационная линия становится выше, шире, увеличиваясь в объеме и приподнимаясь над плоскостью сетчатки. Цвет гребня может меняться от белого до фиолетового. Характерно увеличение числа артериовенозных периферических шунтов.

III стадия. Гребень с экстраретинальной фиброваскулярной пролиферацией. Пучки новообразованных сосудов.

IV стадия. Субтотальная отслойка сетчатки. Она может быть вызвана экссудацией, тракцией или обоими факторами. Различают IV-А (экстрафовеальная ретинальная отслойка, при которой макулярная область не отслоена) и IV-Б стадии (отслойка сетчатки включает макулярную зону).

V стадия. Полная отслойка сетчатки, всегда имеющая воронкообразную конфигурацию.

В основу офтальмологического мониторинга положены следующие принципы (Наказ МОЗ України від 21.08.2008 № 484):

1. Выделение групп риска по развитию РН (гестационный возраст менее 28 недель, масса менее 1000 г  и/или длительно получавшие оксигенотерапию).

2. Детский офтальмолог осматривает всех новорожденных со сроком гестации < 32 недель и массой тела  < 1500–1800 г, если им проводилась оксигенотерапия вне родзала.

3. Первые осмотры проводить на 5–7-й неделе жизни ребенка.

Время первого обследования подверглось дискуссии разных авторов, по их мнению, новорожденных необходимо осматривать в различное время:

— от 4 до 9 недель жизни;

— на 1–4-й неделе;

— с первых часов жизни;

— с учетом массы тела при рождении:

а) 1500 г между 4–6-й неделями;

б) < 1500 г между 6–8-й неделями.

Повторные осмотры проводятся с интервалом в 2 недели до полной васкуляризации периферических отделов сетчатки. В случае возникновения РН — с интервалом в 1 неделю до полного регресса изменений в самопроизвольных случаях или до развития пороговой стадии РН [8, 14]. Активный скрининг является единственным способом ранней диагностики заболевания и снижения инвалидизации этих детей.

В 1985 году в США по инициативе Национального института офтальмологии было организовано обширное многоцентровое исследование — Multicenter Trial of Cryotherapy for Relinopathy of Prematurity (CRYO-ROP Study Group). В исследовании приняли участие ведущие специалисты США, Израиля и стран Западной Европы, 292 недоношенным детям была проведена криотерапия. Эффективность лечения составила 80 %. Результаты исследования были обобщены следующим образом: пороговая РН является показанием к проведению криотерапии в течение 72 часов после ее обнаружения [4, 12, 16].

С начала 90-х годов прошлого века широкое внедрение в клиническую практику получила лазерная коагуляция сетчатки. Многими исследователями установлено, что эффективность криотерапии и лазеркоагуляции сравнима [4]. Однако подавляющее большинство авторов указывают на более низкую инвазивность лазерного лечения, меньшее количество общих и локальных осложнений и лучшие отдаленные функциональные результаты [12, 16].

В лечении терминальных, рубцовых стадий РН (тотальная воронкообразная отслойка сетчатой оболочки) используется ленсвитрэктомия в сочетании со склеральным пломбированием. G. Treister и R. Machemer (1977) описали первые случаи закрытой витрэктомии. Т. Hiroxe и С.L. Schepens — витрэктомию типа «открытое небо» [23, 24]. Однако при достижении в более чем 30 % случаев прилегания сетчатки функциональный результат оставался неудовлетворительным [4].

В настоящее время общепризнано отсутствие достаточно эффективных методов консервативного лечения РН. Терапия активной РН ограничена набором симптоматических средств. В практике используются сосудорасширяющие препараты, кортикостероиды, ангиопротекторы, антиоксиданты [10, 12]. Основным средством терапии по-прежнему остаются глюкокортикостероиды (ГКС).

В эксперименте было доказано, что дексаметазон защищает развивающуюся сосудистую сеть от токсического воздействия кислорода [17]. Антиоксидантный эффект кортикостероидов обусловлен блокированием фосфолипазы А2 — хаотропного агента, действие которого заключается в нарушении упорядоченности строения мембранных структур клетки. ГКС, уменьшая проницаемость капилляров, оказывают антиэкссудативный эффект и обладают антипролиферативным действием.

Другое направление включает антиоксидантную терапию (витамин Е и другие витамины) [29]. Витамин Е, обладая антиоксидантной активностью, помогает нейтрализовать свободные радикалы и предупредить их неблагоприятное воздействие на сетчатку. Экспериментальное введение a-токоферола тормозит неоваскуляризацию, но не устраняет ее. Кроме этого, эффективность лечения достигается только при использовании относительно высоких концентраций препарата. Эффективность такой терапии клинически не доказана, в связи с чем витамин Е в настоящее время широко не используется [4]. В последнее время клинически апробируются другие антиоксидантные препараты (эрисод) [14].

При прогрессировании до пороговой стадии рекомендуют профилактическую трансконъюнктивальную криопексию или фотокоагуляцию сетчатки. К преимуществам криотерапии относят: простоту, доступность, возможность контроля [16].

В настоящее время практически повсеместно используется лазеркоагуляция сетчатки. Первые сообщения о применении фотокоагуляции в лечении РН относятся к 1972 г. [13]. Большей частью используется диодный лазер с длиной волны 810–815 нм и применяется транссклеральная методика лазеркоагуляции. К преимуществам трансконъюнктивальной лазеркоагуляции можно отнести простоту и атравматичность операции.

В рубцовую фазу заболевания эффективность оперативного лечения значительно снижается, оно направлено в основном на устранение пролиферативных изменений в стекловидном теле, лечение отслоек сетчатки, других осложнений ретинопатии и подчас проводится лишь с органосохраняющей целью. Хирургическое лечение воронкообразной отслойки сетчатки (V стадия) малоперспективно.

В большинстве случаев (до 60–80 %) происходит самопроизвольный регресс в начальных стадиях РН (I–II) без каких-либо остаточных изменений [24].

Среди осложнений РН наиболее часто встречаются: миопия и миопический астигматизм (от 20 до 92,1 %)  [23]. Также у детей с РН часто наблюдаются амблиопия (до 26 %), анизометропия, астигматизм, катаракта. Состояние периферической части сетчатки у недоношенных детей после перенесенной РН значительно изменяется и может в дальнейшем привести к отслойке сетчатки. Поздняя отслойка сетчатки обычно возникает в возрасте 1–2 лет, но может регистрироваться и у старших детей (до 12 лет после окончания активной фазы РН). С возрастом риск отслойки сетчатки у детей с РН в анамнезе значительно снижается.

Таким образом, за 60 лет истории вопроса ретинопатии недоношенных новорожденных достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и патогенеза этого заболевания, причем актуальность данной проблемы постоянно возрастает.

На основании данных источников литературы можно сделать вывод, что проблема как ранней диагностики, так и адекватного лечения РН является в настоящее время актуальной и перспективной. Исход заболевания зависит от правильности, слаженности и быстроты действий офтальмологов и неонатологов, организации и полноценного скрининга, а также от предоставления специализированой помощи.