Журнал «Здоровье ребенка» 4 (31) 2011

Вступ

Астма є комплексним гетерогенним захворюванням, від якого, зокрема, страждає не менше 5 мільйонів дітей лише у Сполучених Штатах Америки [1]. Широкомасштабні популяційні дослідження показали, що приблизно одна дитина з трьох упродовж перших трьох років життя має хоча б один епізод свистячого дихання (візингу), а до досягнення 6-річного віку він визначається у кожної другої дитини [2, 3]. Результати багатопланових досліджень кінця минулого століття дозволяють вважати, що бронхіальна астма в дітей визначається хронічним, зазвичай алергічним, запаленням дихальних шляхів, що формує їх гіперчутливість та повторні епізоди зворотної обструкції під впливом різних факторів ризику у вигляді візингу, задишки й кашлю.

Бронхіальна астма у дитячому віці об’єднує низку різних фенотипів. Зокрема, упродовж перших 6 років життя пропонують вирізняти три патерни візинг-синдрому в дітей: 1) транзиторний ранній візинг (дебютує впродовж перших трьох років життя); 2) неатопічний візинг дошкільного віку; 3) IgE-опосередкований візинг або астму [4]. Розуміння в кожному окремому випадку механізму формування гіперсприйнятливості дихальних шляхів у дитини викликає неабиякі труднощі, а їх урахування дозволяє оптимізувати не завжди успішну протизапальну терапію захворювання [5, 6].

Маючи початок упродовж раннього дитинства, бронхіальна астма може персистувати у старшому й дорослому віці [7, 8], що особливо притаманне так званій астмі пізнього початку [9], причому саме для фенотипу тяжкої бронхіальної астми у віковій категорії дітей старших за 6 років урахування фенотипових особливостей захворювання набуває особливого значення [10]. Важливим є розуміння того, що тяжкість нападів бронхіальної обструкції та рівень контролю бронхіальної астми в міжнападному періоді відображають різні характеристики захворювання та асоціюють із різними його фенотипами.

Отже, патерн тяжкої бронхіальної астми в дітей характеризується персистуючим перебігом симптомів бронхообструкції упродовж більшості днів за останні 3 місяці з необхідністю вдаватися до застосування короткодіючих бета2-агоністів для полегшення симптоматики більше ніж тричі на тиждень у комбінації з високими дозами інгаляційних глюкокортикостероїдних препаратів (для беклометазону дипропіонату це 800 мкг/добу), використання бета2-агоністів тривалої дії, інгібіторів лейкотрієнових рецепторів та низьких доз еуфіліну. Тяжкість нападів зумовлює необхідність проведення інтенсивної терапії в умовах спеціалізованого відділення, наявність в анамнезі не менше двох епізодів стаціонарного лікування з парентеральним уведенням препаратів або двох і більше курсів пероральної стероїдної терапії. При цьому показники об’ємної швидкості видиху мало змінюються у відповідь на стероїдну терапію та використання бета2-агоністів і повсякчас постає проблема застосування системних кортико­стероїдних препаратів, що призначаються за альтернуючою схемою.

Слід відзначити, що фенотип тяжкої астми є не­однорідним і включає щонайменше два субтипи:  1) лабільну бронхіальну астму, яка характеризується широким розкидом діапазонів при проведенні пікфлоуметрії; 2) фатальну астму, що може мати раптові трагічні наслідки на тлі задовільного контролю [10], який, здавалося б, не вимагав активної протизапальної лікувальної тактики. Бронхіальна гіперреактивність при цих субтипах, а також за умови перебігу патології, що складно контролювати, напевно, зумовлена різними патоімунними механізмами, проте підвищена чутливість бронхів до специфічних і неспецифічних алергенів здається маргінально високою.

Разом із тим гіперреактивний фенотип захворювання відзначається збереженням гіперсприйнятливості бронхів у періоді стійкої клінічної ремісії, що вимагає проведення у позанападному періоді додаткових бронхопровокаційних тестів.

Незважаючи на те що наведені вище фенотипові особливості бронхіальної астми в дітей відомі вже упродовж 20 останніх років, переконливих даних стосовно клінічно-інструментальних розбіжностей між окремими варіантами, зокрема тяжкою персистуючою і гіперреактивною формами захворювання, в доступних джерелах літератури наразі не знайдено.

Мета роботи: для оптимізації лікування дітей, які страждають від бронхіальної астми, установити фенотипові особливості тяжкого персистуючого і гіперреактивного фенотипів захворювання на підставі дослідження гіперсприйнятливості бронхів із визначенням діагностичної цінності використаних спірометричних методик.

Матеріал і методи

В умовах пульмоалергологічного відділення ОДКЛ м. Чернівці обстежено 120 дітей, у яких перебіг захворювання мав персистуючий характер. Хлопчиків серед обстежених було 87 (72,5 %), середній вік хворих становив 11,0 ± 3,6 року, у місті та поселеннях міського типу проживали 51,7 % пацієнтів. У 76 дітей (63,3 %) верифіковано тяжкий персистуючий варіант бронхіальної астми, що супроводжувався загостреннями бронхіальної обструкції й потребував симптоматичної терапії в середньому 5,10 ± 2,25 раза на тиждень і надання спеціалізованої стаціонарної допомоги в середньому 3,06 ± 0,25 раза на рік. Ці хворі сформували першу (І, основну) клінічну групу порівняння. Питома частка хлопчиків становила 71,1 %, середній вік пацієнтів — 11,9 ± 0,5 року, у міських поселеннях проживали 46,1 % обстежених.

Гіперреактивний варіант перебігу бронхіальної астми визначався у 44 обстежених хворих (ІІ клінічна група, порівняння) та характеризувався підвищенням показника чутливості бронхів до гістаміну в межах 0,24 ± 0,03 мг/мл, причому в 57,9 % представників даної групи цей показник не перевищував 0,2 мг/мл.

Хлопчиків серед дітей даної групи було 75 % (P > 0,05), середній вік пацієнтів — 12,1 ± 0,5 року (P > 0,05), а в поселеннях міського типу проживали 61,4 % дітей (P = 0,05). Наведені особливості відображали більшу схильність до розвитку бронхіальної обструкції у хлопчиків обох клінічних груп порівняння унаслідок анатомо-фізіологічних особливостей будови бронхіального дерева, а також роль фактора урбанізації в розвитку й закріпленні гіперчутливості бронхів у представників ІІ клінічної групи. Середня частота виникнення симптомів загострення бронхіальної астми в даній групі становила 4,2 ± 0,7 на тиждень (P > 0,05), що потребувало використання короткодіючих бета2-агоністів. Не встановлено також вірогідних відмінностей за показником частоти стаціонарного лікування, що у ІІ клінічній групі в середньому дорівнював 3,20 ± 0,24  епізоду. Таким чином, за основними клінічними показниками утворені групи можна вважати порівнянними.

Усі діти обстежувалися в періоді ремісії або після повного купірування нападу та відміни препаратів, що могли вплинути на результати обстеження. Комплексне обстеження представників створених клінічних груп порівняння проводилося з дотриманням вимог біоетики та поряд із загальноклінічними дослідженнями включало широке використання спірометричних провокаційних тестів. Зокрема, вивчали підвищену чутливість бронхів до інгаляцій гістаміну (тест РС20Н), результати якого інтерпретували як ознаки гіперсприйнятливості бронхів (дихальних шляхів). Терміном «гіперреактивність бронхів» визначали зсув уліво кривої «доза — ефект», побудованої під час провокаційного тесту. Терміном «лабільність бронхів» користувалися для визначення реакції бронхів на фізичне навантаження та інгаляцію бета2-агоніста (сальбутамолу) за даними спірографії. Для оцінки ступеня лабільності бронхів обчислювали показник лабільності бронхів (ПЛБ).

Для визначення діагностичної цінності використаних спірографічних тестів використовували показники чутливості (ЧТ), специфічності (СТ), позитивної і негативної передбачуваної цінності, а також відношення правдоподібності позитивного (ВП+) і негативного (ВП–) результатів тесту з визначенням їх 95% довірчих інтервалів (ДI). Оцінка ризику реалізації події проводилась з урахуванням вірогідності величин відносного (ВР), атрибутивного ризиків (АР) та відношення шансів, а також визначення їх 95% довірчих інтервалів.

Отримані результати  та їх обговорення

Порівняльний аналіз клінічних особливостей перебігу бронхіальної астми в пацієнтів клінічних груп порівняння дозволив установити, що серед дітей із тяжкою формою захворювання (І група) у 55,6 % випадків клінічні симптоми загострення відзначалися 1–2 рази на тиждень, у 33,3 % — 3–4 рази упродовж тижня, а в решти — 5 разів і більше. Три або чотири епізоди госпіталізацій на рік потребували 47,0 % пацієнтів, більше 5 разів на рік у стаціонарі лікувалися 12,2 % хворих, а решта 40,8 % дітей потрапляли на лікарняне ліжко 1–2 рази на рік унаслідок тяжких загострень захворювання. У ІІ клінічній групі зазначена вище частота симптомів загострення астми на тиждень становила відповідно 13,6 % (P < 0,05), 11,4 % (P < 0,05) та 13,6 % (Р > 0,05). Необхідність у наданні стаціонарної допомоги у представників ІІ клінічної групи становила відповідно 25 % (P < 0,05), 13,6 % (P > 0,05) та 25 % (P < 0,05).

Установлені особливості, на наш погляд, відображали групоформувальні для І клінічної групи клінічні ознаки тяжкого перебігу захворювання з можливим розвитком ремоделювання стінки бронхів та торпідністю до амбулаторного традиційного лікування або свідчили про ризик настання фатальних епізодів бронхіальної обструкції в дітей ІІ групи з «удаваним» клінічним благополуччям.

У табл. 1 наведені результати вивчення показників гіперсприйнятливості (за бронхопровокаційною пробою з гістаміном, РС20Н), гіперреактивності бронхів (кут нахилу кривої «потік — об’єм» у вигляді дозозалежної кривої (ДЗК), а також показники лабільності бронхів (ПЛБ) у вигляді індексу бронхоспазму (ІБС) у відповідь на дозоване фізичне навантаження та індексу бронходилатації (ІБД) у відповідь на інгаляцію короткодіючого бета2-агоніста.

Усупереч тому, що за середніми показниками бронхопровокаційних проб вірогідних відмінностей не встановлено (за винятком групоформувального показника РС20Н), нами вивчено частоту розподілу окремих результатів спірографічного дослідження у групах порівняння.

Зокрема, величина ПЛБ більше ніж 20 %, що звичайно асоціює з підвищеною реактивністю бронхів, відзначалася серед пацієнтів І групи у 75 % випадків, а у ІІ групі — у 37,5 % спостережень (P < 0,05). Таким чином, показник лабільності бронхів, що перевищує 20 % у пробі з фізичним навантаженням та інгаляцією бронхолітика, дозволяє верифікувати тяжку форму бронхіальної астми, щодо її гіперреактивного варіанта з ЧТ 75 % (95% ДІ 59,7–86,8 %), СТ 36,8 % (95% ДІ 16,3–61,6 %), відношенням правдоподібності позитивного результату (ВП+) 1,2 і негативного результату (ВП–) 0,7. Передбачувана цінність позитивного результату (ПЦПР) за умови використання даного спірографічного показника для вирізнення тяжкої форми астми становила 73,3 % (95% ДІ 58,1–85,4 %), проте передбачувана цінність негативного результату (ПЦНР) — лише 38,9 % (95% ДІ 17,3–64,3 %). У хворих із ПЛБ > 20 % шанси страждати від тяжкої форми бронхіальної астми у 1,8 раза більші (95% ДІ 0,6–5,6) порівняно з однолітками групи порівняння, при цьому показник ВР становив 1,2 (95% ДІ 0,8–1,8), АР — 12 %. Таким чином, показники вищої лабільності бронхіального дерева асоціюють із тяжкістю перебігу бронхіальної астми, проте виникнення її хибнопозитивних результатів у 63,2 % випадків значно обмежує ізольоване використання даного тесту з наведеною вище метою. Разом із тим відсутність ознак гіперреактивності бронхів у вигляді зростання ПЛБ понад 20 % дозволяє спростувати наявність гіперреактивного фенотипу.

Наведені вище показники діагностичної цінності вивчалися для результатів дослідження ДЗК, що не перевищували 2,72 ум.од. Так, частота виникнення такого показника ДЗК у пацієнтів ІІ клінічної групи становила 87,9 %, а серед дітей І групи — 80,0 %. Наведений показник дозозалежної кривої свідчив на користь наявності в дитини гіперреактивної форми бронхіальної астми з ЧТ — 87,9 % (95% ДІ 79,8–93,6 %), проте показник СТ становив лише 20 %. Показники відношення правдоподібності не досягали діагностичного рівня (ВП(+) 1,1, ВП(–) 0,6), а передбачувана цінність вказаного тесту виявилася такою: ПЦПР — 52,4 % (95% ДІ 44,5–60,1 %) і ПЦНР — 62,3 % (95% ДІ 43,5–78,8 %). Показник відношення шансів наявності гіперреактивної форми астми за умови ДЗК < 2,72 ум.од. становив 1,82 (0,84–4,0), ВР — 1,4 (1,2–1,6) і АР — 15 %.

Отже, серед дітей із гіперреактивною астмою частка дітей із низькими результатами ДЗК виявилася значною, що дало підстави вважати, що показник чутливості бронхів та їх реактивності відображують у цілому підвищену сприйнятливість дихальних шляхів, але відрізняються за її характеристикою. Разом із тим відношення правдоподібності негативного результату даного тесту дозволяло вірогідно передбачити наявність тяжкої астми за умови результатів дослідження ДЗК, які не перевищували 2,72 ум.од.

Усе наведене вище дає підстави вважати, що у позанападному періоді вирішити питання щодо переважання тяжкого чи гіперреактивного фенотипу БА у хворих шкільного віку неможливо. Напевне, це пояснюється тим, що тяжка БА не обмежується винятково механізмами гіперреактивності і, мабуть, визначається іншими механізмами, зокрема генетично успадкованими.

Висновки

Таким чином, на підставі проведених спірографічних досліджень, що включали визначення лабільності бронхів та їх гіперреактивності, без урахування клінічних особливостей та гіперсприйнятливості дихальних шляхів до інгаляцій гістаміну, не можна з високим рівнем вірогідності диференціювати тяжку форму захворювання від гіперреактивного його варіанта, що, мабуть, відображує значення інших, генетично зумовлених механізмів.

Перспективи подальших досліджень полягають у дослідженні діагностичної цінності використаних спірометричних показників у верифікації інших фенотипів бронхіальної астми в дітей, зокрема астми фізичного напруження.