Журнал «Здоровье ребенка» 4 (31) 2011

Протягом останніх років гострі захворювання кишечника у дітей посідають друге місце серед усіх інфекційних хвороб, поступаючись лише захворюванням дихальних шляхів. Разом із тим спостерігається і зміна етіології гострих гастроентеритів у дітей, серед збудників на чільні місця виходять віруси, умовно-патогенні мікроорганізми, кількість зумовлених ними недуг значно перевищує ураження кишечника, спричинені сальмонелами, шигелами, патогенними штамами кишкової палички. Ці зміни вимагають і модифікації принципів лікування, широке застосування антибіотиків чи антибактеріальних засобів вже залишилося в минулому, специфічних противірусних препаратів не розроблено, й тому основна увага приділяється симптоматичному лікуванню, призначенню сорбентів, про- і пребіотків.

Найбільшого поступу в лікуванні діарей у дітей вдалося досягнути впровадженням, за рекомендаціями ВООЗ, протоколів пероральної регідратації, проте ці схеми лікування скеровані лише на корекцію зневоднення і не зменшують частоти, об’єму випорожнень чи тривалості діареї.

Новим у лікуванні гострих діарей є включення до комплексного лікування препаратів цинку, які були рекомендовані ВООЗ і ЮНІСЕФ ще у 2004 році. За даними низки рандомізованих клінічних досліджень [11] встановлено, що призначення цинку в дозі 5–20 мг на добу протягом 10–14 днів (під час діареї та декілька днів після перенесеного гострого гастроентериту) не лише зменшує тривалість і тяжкість діареї, але й запобігає виникненню подальших випадків гастроентеритів протягом принаймні 2–3 міс. Зокрема, успішне застосування цинку при гострих діареях було підтверджене дослідженнями S. Roy, який встановив, що при призначенні препаратів цинку хворим із холерою одужання протягом другої доби настало у 49 % пацієнтів, а протягом третьої доби — у 81 %, ці показники статистично вірогідно вищі від показників у контрольних групах — 32 і 68 % відповідно [8].

Ефективність від призначення препаратів цинку в першу чергу залежить від віку дитини: більш виражений ефект (щодо тривалості та тяжкості перебігу захворювання) описують у дітей віком 6–54 міс., проте доказана позитивна дія сполук цинку і в 1–6-місячних немовлят.

В організмі людини міститься 2–4 г цинку, проте рівень його у плазмі крові коливається в межах 12–16 ммоль/л. Незважаючи на доволі низькі концентрації його у плазмі, цинк є високомобільним і має важливе значення для імунологічних функцій. У сироватці крові цинк переважно зв’язаний із протеїнами крові — альбумінами, альфа-2-макроглобуліном. У вільному стані в сироватці міститься лише 1–3 % цинку, уміст цього мікроелементу вимірюється в мікромолях, що свідчить про високу здатність тканин поглинати цинк [4].

Отриманий від матері в антенатальному періоді цинк утримується в організмі і зберігає біологічну активність протягом перших місяців життя дитини. Споживаючи грудне молоко, діти раннього віку отримують цинк із молоком матері, оскільки досить високий вміст цинку в молоці виявлено протягом перших 4 місяців лактації. Через це в дітей раннього віку, які знаходяться на грудному вигодовуванні, значно рідше, ніж у старших, реєструють захворювання, що супроводжуються надмірним споживанням цинку і спричиняють фоновий дефіцит цього мікроелементу. У дітей на штучному вигодовуванні недостатність цинку може виникати більш часто, оскільки біодоступність мікроелементів із коров’ячого молока чи з сумішей, приготованих на основі сої, є значно нижчою, а додаткове збагачення молочних сумішей цинком теж не завжди запобігає його недостатності.

Діти з низьким рівнем цинку в сироватці крові перед початком хвороби переносили гастроентерити у тяжчій формі, з вірогідно вищою температурою тіла, вірогідно вищими рівнями С-рективного протеїну [10]. Дослідженнями Y. Naveh було встановлено, що діарейні захворювання у дітей віком до 1 року, що тривають 7–10 днів, призводять до різкого зниження концентрацій цинку в сироватці крові й рівень цього мікроелементу обернено пропорційний до тривалості  недуги [6].

У хворих може розвинутися так зване замкнуте коло між діареєю й рівнем цинку: діарея спричиняє зниження всмоктування нутрієнтів у кишках, пошкодження слизової кишки, пришвидшену евакуацію хімусу та втрату специфічних транспортерів. Гіперсекреція рідини слизової оболонкою теж погіршує всмоктування солей. При бактерійних діареях клітинні дебрити, масивна проліферація мікрофлори й неперетравлена їжа виступають як адсорбенти, вони поглинають низку субстанцій, у тому числі й цинк, знижуючи його біодоступність [6].

Дія цинку переважно відбувається в тонкій кишці, де він інгібує індуковану 3-5-цАМФ хлоридзалежну секрецію рідини. Пригнічення цAMФ-індукованої секреції хлоридів пов’язують із пригніченням базолатеральних калієвих канальців, проте без вираженого впливу на кальцій-опосередковані калієві канальці. Цинк-чутливі рецептори виступають тригерами у вивільненні внутрішньоклітинного кальцію й регуляції іонного транспорту. Мікроосмолярні концентрації позаклітиного цинку зумовлюють масивне вивільнення іонів кальцію з клітинного пулу в клітинах товстої кишки. Таке підвищення інтрацелюлярного рівня кальцію може підсилити вивільнення калію з клітини й гіперполяризацію потенціалів клітинних мембран до вигідного для хлоридної секреції електричного градієнта. В експерименті було доведено, що цинк інгібує індуковану холерним токсином секрецію іонів, проте водночас мало впливає на секрецію іонів, зумовлену термостабільним токсином Escherichia coli.

Цинку притаманна й бактеріостатична дія, що реалізується через регуляцію ним експресії генів per і ler. Так, у дослідженнях іn vitro цинк у концентрації 0,5– 1 ммоль/л пригнічує ріст ентеропатогенних ешерихій колі, а через пригнічення експресії BFP і EspA та інтиміну знижується адгезія патогенних кишкових паличок до епітелію кишечника [3]. Доведено, що цинк прискорює регенерацію слизового шару кишечника, стимулює активність війок ентероцитів [1].

У солей цинку виявлено і протизапальні властивості. Дослідження, що проводилися на експериментальних тваринах на тлі дефіциту цинку, показали, що ендогенний цинк інгібує індуковане ліпополісахаридами і IL-1b утворення NO і знижує активність гладких м’язових волокон до NO-синтази [12].

Наше розуміння значення цинку в цих процесах розширилося через вивчення значення оксиду азоту (NO) як месенджера, при гастроінтестинальних захворюваннях, запаленні, вільнорадикальному ушкодженні тканин. У NO-регуляції велике значення надається запальним і прозапальним факторам, зокрема прозапальні цитокіни індукують продукцію NO-синтази. Цей механізм має важливе значення при сепсисі й локальних інфекціях. Навпаки, зниження синтезу NO в ендотелії призводить до констрикції ендотеліальних клітин, збільшення випоту протеїну через судинну стінку, запалення. У кишці також виявлено напружену рівновагуміж модуляцією синтезу NO й цілісністю слизових бар’єрів. Пригнічення синтезу NO може спричинити порушення захисних функцій епітелію й підвищення трансцелюлярного пасажу потенційно небезпечних макромолекул, антигенів або навіть бактеріальну транслокацію [12].

Протягом останніх років у літературі проводяться широкі дискусії щодо того, чи препарати цинку ефективні при діареях у пацієнтів на тлі дефіциту цинку чи у пацієнтів, у яких рівень цинку в організмі є в нормі. Вченими S. Sazawal та ін. встановлено зменшення симптомів діареї в пацієнтів, які отримували солі цинку, на тлі його недостатності (рівень цинку у плазмі був менший 60 г/дл) [9]. В експериментальних дослідженнях було доведено, що додаткове призначення цинку є ефективним при кишкових інфекціях у пацієнтів із нормальним харчуванням та нормальними початковими рівнями цинку в крові [3, 5].

При недостатності цинку змінюється функція практично всіх клітин імунної системи. Погіршується функція моноцитів, знижується цитотоксичність природних (натуральних) кілерів (НК), зменшується здатність до фагоцитозу нейтрофільних гранулоцитів, підвищується апоптоз В-лімфоцитів. Проте ці зміни є оборотними і функції імунних клітин швидко відновлюються при відновленні адекватного надходження цинку [4, 7].

Цинк є одним із ключових мікроелементів для розвитку й функціонування клітинного опосередкованого природженого імунітету, нейтрофілів і НК-клітин. Недостатність цього мікроелементу відображається на функції макрофагів, зокрема фагоцитозі, продукція цитокінів завжди знижується при дефіциті цинку. Недостатність цинку також відображається на зрілості та функції Т- і В-лімфоцитів. За даними експериментальних і клінічних досліджень було встановлено, що дисфункція клітинного імунітету при недостатності цинку виникає внаслідок дисбалансу між Th1 і Th2. Як відомо, Th1-клітини сприяють активації макрофагів і продукції комплемент-фіксуючих і опсонізуючих антитіл, а одним із найбільш важливих компонентів Th1-відповіді є a-інтерферон.

Цинк є компонентом супероксиддисмутази — головного утилізатора вільних радикалів, яка присутня як у цитоплазмі низки клітин, так і в позаклітинному просторі. Супероксиддисмутаза трансформує вільні кисневі радикали до перекису водню, що надалі розкладається на воду та молекулярний кисень. Роль цинку як антиоксиданту була підтверджена і його здатністю виступати внутрішньомолекулярним стабілізатором, що попереджує утворення дисульфідних структур, цинк конкурентно заміщає іони міді та заліза, які є тригерами в утворенні вільних радикалів [11]. У цьому полягає антиоксидантний ефект цинку — у попередженні вільнорадикального ушкодження клітин під час запального процесу.

Для лікування дітей раннього віку використовують сульфат, глюконат чи ацетат цинку, проте особливих переваг чи побічних дій кожної з цих солей цинку достеменно не встановлено. До побічних ефектів від призначення препаратів цинку зараховують порушення толерантності в ШКТ, регургітацію, блювоту, проте ці симптоми в більшості дітей короткочасні, блювота, як правило, одноразова. Високі дози цинку зумовлюють негативний вплив на клітини імунної системи, виникають зміни, аналогічні до тих, що спостерігаються при дефіциті цинку. Зокрема, в експерименті при інкубації мононуклеарних клітин у середовищі, збагаченому цинком, стимулюється виділення цитокінів — ІЛ-1, ІЛ-6, ТНФ-a, розчинних рецепторів ІЛ-2, g-інтерферону [7].

Отже, включення до протоколів лікування препаратів цинку є новим інструментом у лікуванні гострих діарей у дітей і цей ефективний і недорогий метод лікування може не лише сприяти зменшенню частоти тяжких гастроентеритів, але й запобігати наступним випадкам діарей серед дітей. Комплексна стратегія ВООЗ, що включає в себе як відомі методи (грудне вигодовування, ретельне дотримання засад гігієни), так і нові принципи — модифіковані рецепти розчинів для пероральної регідратації, вакцинацію проти ротавірусів, призначення препаратів цинку, може стати дієвим і ефективним методом зменшення захворювань, які супроводжуються діареєю як у країнах, що розвиваються, так і у розвинених країнах світу.