Журнал «Травма» Том 12, №4, 2011

Проблема ревматичних захворювань (РЗ) роз­гля­дається в усьому світі як одна з найбільш значущих не тільки з медичних, але й із соціально-економічних аспектів [1]. За висловом Г.Х. Брундтланда (2001), з огляду на те, що нині в центрі уваги міжнародної спільноти перебувають захворювання з високим ризиком смертності, ревматичні хвороби посідають перше місце серед них, набуваючи форми й масштабу «тихої епідемії». Ревматичні хвороби в першу чергу привертають увагу фахівців у зв’язку з їх соціальною спрямованістю. У цьому контексті в першу чергу постає актуальна проблема необхідності ранньої діагностики і розробки раціональних підходів до терапії, що дозволить уповільнити прогресування захворювання й зберегти функціональну активність та працездатність хворих [2]. Крім значної поширеності, істотною негативною особливістю багатьох ревматичних захворювань є здатність до хронізації й неухильного прогресування з утягуванням до процесу різних органів та систем, особливо в умовах пізньої діагностики й неадекватної терапії. РЗ вірогідно скорочують тривалість життя хворих унаслідок індукування раннього атеротромбозу, артеріальної гіпертензії і пов’язаних із ними судинних катастроф [1, 6]. До причин, що сприяють розвитку серцево-судинної патології при ревматичних хворобах, належать запалення судинної стінки; тромбоз на фоні продукції антифосфоліпідних антитіл; атеросклеротичне ураження судин, у тому числі пов’язане з тривалою терапією глюкокортикоїдами; збільшення частоти інфарктів міокарда, інсультів, артеріальної гіпертензії на фоні тривалого прийому нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП); метаболічний синдром [5]. Розвитку атеросклерозу при ревматичних хворобах сприяють запальні та проатерогенні цитокіни — фактор некрозу пухлини альфа, інтерлейкін-6 (ФНП-a, ІЛ-6) [5]. До запальних факторів належать білки гострої фази відповіді (C-реактивний білок, фібриноген), ліпопротеїн-a, CD4+/CD28-T-клітини, автоантитіла (ревматоїдний фактор, анти-охLDL (anti-oxidized low density lipoprotein), антифосфоліпідні антитіла, анти-hsp та інші); до проатерогенних цитокінів (ФНП-a, ІЛ-6) — хемокіни, ангомогенні фактори росту, металопротеїнази деградації матриксу, молекулярна експресія, що підвищує клітинну адгезію, гіпергомоцистеїнемія, порушення апоптозу [7]. Згідно з даними Національної холестеринової навчальної програми (National Cholesterol Education Program — NCEP), поширеність метаболічного синдрому серед хворих на РЗ становить 46 % [2].

Ознаки ураження судин мікроциркуляторного русла у вигляді потовщення стінок артеріол, фіброзу їхньої внутрішньої оболонки і периваскулярної запально-клітинної інфільтрації розвиваються на ранніх стадіях РЗ, ще до розвитку фіброзних змін [3]. Пошкодження ендотеліальних клітин може бути викликане гранзимами, клітинно-специфічними ендотеліальними автоантитілами, вірусами, тропними до ендотелію судин, запальними цитокінами, кисневими радикалами, які накопичуються під час ішемії (реперфузії). Пошкодження ендотелію спричиняє ендотеліальну клітинну стимуляцію з подальшою дисфункцією. При цьому змінюється капілярна проникність, збільшується експресія молекул адгезії, змінюється секреція вазоактивних медіаторів та відбувається активація тромбоцитів [4]. Разом із тим спостерігається підвищення рівня в плазмі крові фактора Віллебранда, тромбомодуліну, судинного ендотеліального і нейрогенного факторів росту, TGF-b, циркулюючих нейропептидів, а також рівня циркулюючих ендотеліальних клітин.

ФНП-a — цитокін, що відіграє при будь-якому виді запального процесу центральну роль, особливо у пацієнтів, які страждають ревматичними захворюваннями, і перебуває у безпосередньому епіцентрі захворювання. Активацію клітинного імунітету відбиває сироватковий вміст ФНП-a у поєднанні з іншими цитокінами. У разі високої активності процесу спостерігається значне підвищення вмісту в крові анти-ДНК. Як відомо, ФНП-a у низькій концентрації відіграє дуже важливу фізіологічну роль у регуляції плазмового гомеостазу, а у високій концентрації — має патологічну ендокриноподібну дію, викликаючи метаболічне виснаження, мікросудинну гіперкоагуляцію і гемодинамічне порушення. ФНП-a та lЛ-1 синтезуються паралельно, мають здатність індукувати продукцію один одного й виявляють численні загальні ефекти. ФНП-a синтезується моноцитами, макрофагами і лімфоцитами під впливом ендотоксинів, вірусів та інших цитокинів.

Результати проведених останнім часом досліджень свідчать про значний вплив препаратів системної ензимотерапії на Т- і В-клітинні ланки імунітету, що здійснюється через цитокінову мережу (зокрема через прозапальні IL-l, ФНП, IL-6, IL-8 та протизапальні IL-4, IL-10), фактори росту, молекули адгезії і ряд інших факторів. Центральними прозапальними цитокінами, відповідальними за формування деструктивного клітинно-гуморального потенціалу в синовіальній оболонці, є ФНП-a та ІЛ-1. Вони виробляються активованими Т-клітинами, моноцитами, макрофагами, фібробластами та ендотеліоцитами. ФНП-a сприяє вивільненню інших прозапальних цитокінів, включаючи ІЛ-1, ІЛ-6 і ІЛ-8, вивільненню й активації руйнуючих хрящ матриксних металопротеїназ, експресії молекул адгезії, які забезпечують міграцію клітин у збуджену тканину. ІЛ-1 і ІЛ-2, маючи й власну прозапальну активність, стимулюють утворення інших прозапальних (ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12, гранулоцито-макрофагального колонієстимулюючого фактора — ГМ-КСФ тощо) і протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10, розчинний рецептор ФНП, розчинний рецептор і антагоніст ІЛ-1 тощо) зі зсувом балансу на користь першої групи. Сполучною ланкою між активацією клітинного й гуморального імунітету є ІЛ-6, який відіграє важливу роль у диференціації В-клітин та секреції антитіл. Показано, що рівні ІЛ-6 позитивно корелюють із рівнями ревматоїдного чинника (РЧ). Хоча в останні роки спектр біологічних ефектів, які приписують ФНП-a і ІЛ-1, трохи звузився внаслідок розосередження їхніх функцій серед інших інтерлейкінів і інтерферону гамма, однак вони, як і раніше, вважаються ключовими фігурами цитокінового каскаду.

Порушення мікроциркуляції і регіональної ге­мо­ди­наміки є важливою ланкою патогенезу ревматичних захворювань. При цьому морфофункціональні зміни мають системний характер. Генералізоване залучення судин мікроциркуляторного русла характерне практично для всіх ревматичних захворювань.

Поліморфізм клінічних проявів ревматичних захворювань багато в чому пов’язаний саме з поширеними змінами судин мікроциркуляторного русла, що найбільш яскраво проявляються при системних захворюваннях сполучної тканини. Саме за судинною патологією ви­значають прогноз цих захворювань, що підтверджує значення виявлення порушень мікроциркуляції у хворих ревматичного профілю.

На сучасному етапі розвитку суспільства та медицини все більша увага звертається не лише на клінічні, лабораторні та інструментальні методи обстеження хворого, але й на необхідність застосування єдиного критерію для оцінки стану основних функцій людини: фізичної, психологічної, соціальної, що й формують, до речі, основу поняття якості життя. Для пацієнтів із РЗ важливість проведення подібних досліджень обумовлена значною поширеністю захворювання серед осіб молодого, працездатного віку, в яких спостерігається широкий спектр порушень фізичних функцій. Це призводить до втрати працездатності більшістю хворих через 3–5 років від початку захворювання. Постійне відчуття болю, скутості унеможливлюють вести звичний спосіб життя. Такі фізичні обмеження сприяють появі у хворих низки психологічних проблем, які поглиблюють тяжкість їх стану та значно погіршують якість життя. Втягнення до кола проблем рідних та близьких, родичів та знайомих ставить цю проблему в ранг соціально значущих.

Вплив на ключові механізми патогенезу імуно­запал­ного процесу й систему фібринолізу обґрунтовує застосування препаратів системної ензимотерапії (СЕТ) у пацієнтів із системними автоімунними захворюваннями. Імунна відповідь, що індукується цитокінами, багато в чому залежить від рецепторного апарату клітин-мішеней. При цьому специфічна дія інтерлейкінів різко знижує або скасовує зниження щільності ре­цеп­торів на клітинній мембрані. Здатність ензимів пригнічувати експресію цитокінових рецепторів на клітинах-мішенях, підтримуючи цим їхню оптимальну концентрацію, є одним із регуляторних механізмів, що реалізує прозапальні ефекти цитокінів на системному рівні. Відомо, що ензимні препарати (вобензим, флогензим, фобемугос) впливають і на активність адгезивних молекул різних класів (селектинів, інтегринів, рецепторів імуноглобулінів тощо). Збільшення експресії селектинів на ендотеліальних клітинах і лейкоцитах супроводжується активацією й підтримкою хронічного автоімунного запального процесу.

На сьогодні доведений фібринолітичний ефект системної ензимотерапії. Відповідно до результатів дослідників, протеїнази, що входять до складу пре­па­ра­тів СЕТ, опорядковано підвищують фібриноліз як шляхом посилення синтезу й вивільнення тканинних активаторів фібриногену, так і внаслідок конкурентної взаємодії з антиплазміном і a2-макроглобуліном. З ура­ху­ванням цих даних відкривається перспектива для використання СЕТ саме при автоімунних захворюваннях. Застосування препаратів СЕТ у комбінації з базисними препаратами показане у хворих на ревматоїдний артрит (РА) і системний червоний вовчак (СЧВ) з високою клініко-імунологічною активністю захворювань. Особливе значення мають препарати СЕТ при швидкопрогресуючих варіантах перебігу; у хворих із множинними вісцеральними ураженнями; при резистентних до терапії формах РА та СЧВ. Застосування цих препаратів необхідне для зниження дози НПЗП і глюкокортикоїдів, а також як метод вибору при поганій переносимості або недостатній ефективності цитостатичних засобів. Крім того, вобензим у варіанті монотерапії може призначатися хворим на РА та СЧВ, які мають протипоказання до імуносупресивної терапії через існуючі зміни периферійної крові (тяжкий анемічний синдром, цитопенії різного ступеня вираженості тощо).