Журнал «Здоровье ребенка» 5 (32) 2011

Вступ

В Україні, як і в усьому світі, відмічається тенденція до збільшення дифузних захворювань печінки, які є причиною інвалідизації та смертності людей різного віку (К.П. Майєр, 1999; В.Ф. Учайкін, 2003, М.Ф. Денисова, 2004). Значною мірою ріст числа хворих на хронічні захворювання печінки серед дорослих обумовлений вірусним ушкодженням печінки в дитячому віці. Так, 42 % дорослих хворих на хронічний гепатит В мають джерела інфікування в дитячому віці [5]. При цьому діти раннього віку, за даними Н.В. Голобородько (2004), становлять третину (29,6 %) усіх дітей з патологією печінки.

Захворювання печінки в дітей раннього віку представлені широким спектром уражень інфекційної природи, метаболічних порушень та комбінацією різних чинників, пов’язаних з аномаліями розвитку. Інфекційна етіологія уражень печінки у дітей представлена на сьогодні в першу чергу вірусами гепатитів В (НВV), С (НСV) і TORCH-комплексу [2]. Є повідомлення про етіологічну роль вірусів вітряної віспи, аденовірусів, ентеровірусів (віруси Коксакі, Echo 11-го та 19-го типу, що можуть викликати фульмінантні форми гепатиту в дітей раннього періоду життя) [1]. Висока ймовірність хронізації вірусних ушкоджень печінки в дітей раннього віку зумовлює актуальність патології [4]. Так, при інфікуванні дитини до року НВV хронічний процес розвивається у 77 % випадків, від 1 до 10 років — у 43 %, у дорослих — лише у 7 % інфікованих. Призначення лікування в дітей раннього віку, за окремими повідомленнями, знижує формування хронічної форми ураження. Так, за даними І.А. Московської (2007), у дітей з ознаками перинатального інфікування HCV, які отримували віферон у віці до 1 року, хронічний гепатит С сформувався у 8 % дітей, у тих, що не отримували, — у 50 %. Неспецифічність клінічної картини ураження печінки, тривала персистенція материнських антитіл до вірусів та особливості імунної відповіді в період раннього дитинства створюють певні труднощі в ранній діагностиці вірусних гепатитів (ВГ), особливо у новонароджених та дітей грудного віку [3, 6].

Серед факторів, що викликають ураження печінки у дітей раннього віку, вагоме місце займають метаболічні захворювання. Патогенез цих уражень пов’язують з «ліпідними, вуглеводними та білковими атаками» на печінку. Неспецифічний характер пошкоджень, широкий спектр позапечінкових проявів визначають стани і симптомокомплекси, серед яких гіпоглікемія, органічний ацидоз, кровоточивість, малий зріст, затримка психомоторного розвитку, гіпотонія та інші. Виявлення таких патологічних синдромів потребує виключення метаболічних захворювань. Однак в окремих випадках визначення вірусних маркерів ушкоджень печінки припиняє подальший діагностичний пошук. Так, у ряді досліджень виявлено високу частоту визначення маркерів гепатитів В і С у хворих із дефіцитом a1-антитрипсину, що, з однієї сторони, дозволяє припустити додаткову вирішальну роль вірусних гепатитів у формуванні уражень печінки, обумовлених генетично детермінованою патологією, з іншої — створює передумови для неповного діагностичного пошуку. Виявлення мікст-гепатитів, як вірусних, так і в комплексі з іншими чинниками, додатково утруднює постановку діагнозу метаболічних пошкоджень гепатобіліарної системи у дітей.

У структурі хронічних гепатитів у дітей приблизно 2 % становлять автоімунні ураження печінки, етіологія яких на сьогодні залишається невідомою. У літературі обговорюється роль вірусів Епштейна — Барр, кору, гепатитів А і С, а також медикаментів, в тому числі й інтерферону, як пускових факторів у виникненні захворювання. Автоімунні ураження печінки в дітей раннього віку не висвітлюються в літературі, а їх специфічна діагностика практично не проводиться. Рідкість даної патології серед дітей, особливо раннього віку, обумовлює часте виключення її із діагностичного пошуку уражень гепатобіліарної системи.

Вдосконалення методів діагностики на сучасному етапі дозволило встановити цілий ряд нозологічних форм уражень печінки в ранньому віці, які діагностувались раніше як гепатити невизначеної етіології. Однак, незважаючи на суттєвий прогрес у галузі вивчення етіо­логії та патогенезу захворювань печінки, залишаються певні труднощі в їх діагностиці, особливо у новонароджених та дітей грудного віку. Строки встановлення причини ураження визначають ефективність лікування багатьох захворювань печінки, у зв’язку з чим особливого значення набуває проблема ранньої діагностики.

Наведене обумовило мету роботи: вивчити структуру захворювань печінки в дітей раннього віку за даними госпітальної статистики та створити алгоритм їх диференціальної діагностики, який передбачає перелік клініко-лабораторних й інструментальних досліджень, необхідних для встановлення діагнозу в максимально короткий термін.

Нами проаналізовано історії хвороб 70 дітей раннього віку, які проходили лікування в ДУ «ІПАГ АМНУ» з 2006 по 2010 рік.

Діагностика ураження печінки проводилась на основі аналізу анамнезу (включаючи сімейний, перебіг вагітності й раннього неонатального періоду, присутність позапечінкових аномалій та захворювань, забарвлення випорожнень), клінічних проявів (жовтяниця, гепатоспленомегалія, геморагічний синдром), клініко-біохімічних показників сироватки крові (загальний білірубін і його фракції, аланінамінотрансфераза (АЛаТ), аспартатамінотрансфераза (АСаТ), лужна фосфатаза, гамма-глутамінтранспептидаза, протеїнограма, тимолова проба, протромбін), гемограми (у тому числі тромбоцити), УЗД органів черевної порожнини. Додатково визначали амінокислотний та ліпідний спектри сироватки крові, за показаннями: антинуклеарні та антимітохондріальні антитіла, a1-антитрипсин, генетичні дослідження. У хворих визначались маркери HBV (HBsAg, HBeAg, анти-HBclgM), HCV (анти-HCV). Серологічне обстеження матері й новонародженого проводили для виключення TORCH-інфекції (токсоплазмоз, краснуха, герпетична, цитомегаловірусна інфекція), а також інших інфекцій (віруси ЕСНО, Коксакі, ВІЛ, сифіліс, туберкульоз та ін.) за показаннями.

Результати дослідження

На основі вивчення історій хвороб дітей раннього віку з ураженням печінки визначено їх структуру: вроджені гепатити (48,6 %), постнатальні вірусні гепатити (28,5 %), метаболічні захворювання (10 %), автоімунний гепатит (8,6 %), хвороба Байлера (1,4 %), криптогенний гепатит (2,9 %).

Провідне місце в структурі захворювань займають вроджені гепатити. Захворювання в більшості дітей виявлялося в перші місяці після народження: у 23 (67,6 %) дітей діагноз встановлений до 4 місяців, серед яких у 23,5 % у період новонародженості. У 32,4 % дітей вроджений гепатит був виявлений при інтеркурентних захворюваннях. Більшість дітей народилися доношеними, із задовільними показниками стану здоров’я. Серед причин вродженого гепатиту були вірусні гепатити В і С, CMV та токсоплазма. Серед вроджених гепатитів провідне місце за етіологічним фактором займає цитомегаловірус (41,2 %). Клінічні прояви CMV-гепатиту включали жовтяницю (42,8 %), гепатоспленомегалію різного ступеня (57,1 %), епізоди ахолічного випорожнення, транзиторну неврологічну симптоматику. Перинатальний гепатит В і С зустрічались в 11,8 % випадків усіх уроджених гепатитів у співвідношенні 1 : 1. Клінічна симптоматика вродженого гепатиту була більш вираженою в перший рік життя і супроводжувалась специфічними клініко-лабораторними проявами: гепатомегалією, спленомегалією, диспептичним і геморагічним синдромами, збільшенням рівня трансаміназ. Найбільш частим симптомом перебігу ВГ була гепатомегалія. У клінічній симптоматиці домінували легкі та середньотяжкі форми. Активність трансаміназ корелювала з тяжкістю перебігу. Серед уроджених гепатитів в 1 дитини встановлено діагноз фетального гепатиту. У клінічній картині домінувала гепатоспленомегалія  (+ 4 см). В 1 дитини етіологічним фактором вродженого гепатиту був вірус EBV-інфекції, в 1 — вірус токсоплазми. Діти з вродженими EBV-інфекцією та токсоплазмозом явних ознак інфекційного захворювання при народженні не мали, при подальшому обстеженні виявлялись гепатоспленомегалія, жовтяниця, ураження ЦНС. Уроджених вад розвитку в цих дітей не спостерігалось. Майже в половині випадків (41,2 %) причини вродженого ураження печінки не виявлено, за ознаками перебігу діагностовано так званий криптогенний гепатит.

Постнатальні вірусні гепатити в загальній структурі уражень гепатобіліарної системи в дітей раннього віку займали друге місце і становили 28,5 % випадків. Серед них гепатит В — 55 %, гепатит С — 45 %. Вивчення анамнезу дітей, хворих на гепатит В і гепатит С, показало, що парентеральний шлях передачі вірусу (оперативні втручання, переливання препаратів крові та ін.) виявлено у 36,4 і 55,5 % випадків відповідно. У більшості дітей джерелом інфікування була мати (за даними серологічного обстеження матерів ВГВ — 36,4  %, ВГС — 33,3  %). У частини дітей (20 %) шлях інфікування не встановлено. Клінічні форми вірусних гепатитів перебігали в жовтушній та безжовтушній формах, супроводжувались анорексією, нудотою, блювотою, болем у животі. Жовтушні форми реєструвались у 46,2 % дітей з ГВ та 18,2 % дітей з ГС і супроводжувались високою гіперферментемією (> 500 ОД/л), вираженою гепатоспленомегалією у 100 % випадків. У більшості хворих дітей ураження перебігали в субклінічній (безжовтушній) формі. Безжовтушні форми зустрічались у більшості хворих на гепатит С: 81,8 % проти 53,8 % хворих на ГВ.

В обстежених дітей в 22,8 % випадків виявлено TORCH-інфекційну природу уражень. Більшість із них (20 %) мали діагностичний рівень IgM до CMV. В 1 дитини вірусологічно підтверджено діагностичний титр до токсоплазми, ще в 1 — до вірусу Епштейна — Барр. Клінічна симптоматика уражень печінки в цієї групи хворих була менш вираженою (гепатомегалія — 56 %, спленомегалія — 32 %, геморагічний синдром — 76 %). Рівні АЛаТ та АСаТ були підвищені помірно (> 150 ОД/л) у 100 % випадків.

Діагноз автоімунного гепатиту верифіковано в 6 пацієнтів віком понад 2 роки (8,5 %). За даними обстеження в цих дітей були відсутні маркери вірусних уражень. Діагноз ґрунтувався на наявності гепатоспленомегалії, холестазу, високій активності антинуклеарних та антимітохондріальних антитіл. Особливістю клінічного перебігу захворювання в цих дітей була позитивна реакція на лікування кортикостероїдами.

У 10 % дітей виявлено метаболічні захворювання, які супроводжувались синдромом цитолізу та холе­стазу. Серед них діагностовано 3 випадки глікогенозу, 2 — галактоземії, 2 — тирозинемії. Сімейний анамнез у всіх виявлених дітей був без особливостей, симптоми захворювання в більшості з’явились після періоду цілком задовільного стану здоров’я, у частини були пов’язані зі зміною характеру харчування. Особливістю метаболічних захворювань, за винятком дефіциту a1-антитрипсину, були зміни зі сторони інших органів, наявність гіпоглікемічних станів. Глікогенози діагностували за зниженим рівнем глюкози крові натще та характерною клінічною симптоматикою: гепатомегалією, незначною спленомегалією. Діагноз підтверджено визначенням гіпоглікемії при голодуванні, високим вмістом тригліцеридів, помірним збільшенням рівня холестерину, результатами провокаційних цукрових проб, гормональними показниками (С-пептид, кортизол). Позитивні сечові тести для глюкози, підвищений рівень галактози в крові та патологічні зміни печінкових проб дозволили 2 дітям встановити діагноз галактоземії. У клінічній картині спостерігалась жовтяниця, помірна білірубінемія, низька маса тіла, епізодичні гіпоглікемії, диспептичний синдром. Тирозинемія в обох випадках проявлялась вираженим холестазом, гепатоспленомегалією, супроводжувалась неврологічною симптоматикою: гіпотонією, затримкою психофізичного розвитку. Лабораторним підтвердженням діагнозу були високі рівні тирозину й метіоніну в сироватці крові.

В 1 дитини було діагностовано хворобу Байлера — хронічну прогресуючу хворобу печінки з автосомно-рецесивним типом наслідування. В її основі лежить генетично детермінований дефіцит мембранозв’язуючого ферменту АТФази Р-типу. Цей фермент відіграє ключову роль в транспортуванні жиророзчинних сполук, у тому числі жовчних кислот, через мембрану гепатоциту. У результаті цього дефекту жовчні кислоти накопичуються в клітинах печінки, пошкоджуючи їх. Ця дитина мала жовтяницю, помірну гепатомегалію. Хворобу діагностовано шляхом виявлення в дитини з жовтяницею та гепатомегалією низького рівня гамма-глутамінтрансферази і холестерину, підвищеного рівня жовчних кислот.

Зіставлення результатів проведеного нами дослідження зі структурою захворювань печінки в дітей раннього віку показало недоліки в діагностиці метаболічних захворювань, зокрема хвороби Байлера. За даними окремих джерел, хвороба Байлера зустрічається в 13 % випадків. Маніфестує у вигляді синдрому холестазу і спостерігається з перших місяців життя. Її діагностика ґрунтується на виявленні дисоціації між низьким рівнем гамма-глутамінтрансферази сироватки крові, часто на фоні низького рівня холестерину, і підвищеними значеннями інших клінічних і лабораторних маркерів холестазу. Діти з хворобою Байлера становлять групу високого ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Раннє підтвердження або виключення інфікування дитини гепатотропними вірусами визначає тактику його спостереження, лікування та прогноз.

На підставі вивчення етіології та клініко-параклінічних особливостей захворювань печінки у дітей раннього віку ми склали алгоритм обстеження дітей із захворюванням печінки (рис. 1).

Розроблений на підставі вивчення клініко-параклінічних особливостей захворювання та проведених генетичних обстежень етапний алгоритм діагностики є цілком прийнятним для застосування в практичній педіатрії та буде сприяти підвищенню якості медичної допомоги дітям із ушкодженням печінки.