Журнал «Здоровье ребенка» 5 (32) 2011

Проблема рационального использования лекарственных средств — одна из важных в современной медицине. С одной стороны, медикаментозная терапия играет одну из ведущих ролей в лечении большинства заболеваний, с другой — современный фармацевтический рынок достаточно широк и на нем представлено огромное количество препаратов, включая многочисленные аналоги, что может быть причиной их нерационального выбора. Поэтому одним из главных требований, предъявляемых к фармакотерапии, является ее фармакоэкономическая (затратная) эффективность, которая определяется тремя основными факторами: эффективностью, безопасностью и стоимостью лечения. Таким образом, назначая лекарственное средство конкретному пациенту, необходимо выбирать из множества препарат с оптимальным соотношением вышеперечисленных параметров. Однако в реальной медицинской практике это сделать крайне трудно вследствие ряда объективных и субъективных причин. По данным ВОЗ, более 50 % всех лекарственных средств назначаются нерационально, более половины пациентов неверно принимают препараты.

Первая проблема, с которой сталкивается врач при назначении лекарственного препарата, — это определение его терапевтической эффективности. Эффективность лекарственных средств, в соответствии с современными требованиями, должна быть доказанной. Согласно одной из наиболее широко распространенных классификаций (U.S. Preventive Services Task Force), выделяют следующие уровни доказательности (в нисходящем порядке): уровень I — эффективность показана в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях; уровень II-1 — эффективность показана в хорошо спланированных контролируемых исследованиях без рандомизации; уровень II-2 — эффективность показана в преимущественно многоцентровых хорошо спланированных когортных исследованиях или исследованиях типа «случай — контроль»; уровень III — эффективность основывается на мнении авторитетных специалистов, клиническом опыте, данных описательных исследований, сообщениях об отдельных случаях, заключениях экспертных комиссий.

Таким образом, для того чтобы выбрать лекарственные средства, соответствующие высшему уровню доказательности, врач должен быть в курсе всех клинических исследований практически во всех областях медицины, что абсолютно невозможно даже для профессиональных фармакологов [1].

Вторая, не менее серьезная проблема — это выбор препарата из множества лекарственных средств, среди которых могут быть оригинальные лекарственные средства — бренды и генерики — аналоги. Бренд  — это совокупность объектов авторского права, товарного знака и фирменного наименования оригинального лекарственного средства.

История любого оригинального препарата начинается с синтеза химической молекулы. Затем следуют доклинические исследования (изучаются токсичность, тератогенность, мутагенность препарата, доказательства фармакодинамического эффекта), и завершается ряд клиническими испытаниями по эффективности и безопасности лекарственного средства, которые проводятся на сотнях и тысячах пациентов, в сравнении с плацебо или эталонным препаратом. При создании оригинального препарата соблюдаются стандарты Good Clinical Practice (качественная клиническая практика), что требует огромных финансовых затрат.

Таким образом, оригинальный лекарственный препарат — это впервые синтезированное, прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований медикаментозное средство, защищенное патентом на срок до 20 лет. Только по истечении срока действия патента возможно его воспроизведение любой фармацевтической компанией в качестве аналога — генерика (от английского generic — групповой; родовой). Поэтому именно оригинальные лекарственные средства чаще имеют свой фирменный знак — бренд.

Проблема генерических препаратов чрезвычайно актуальна для стран постсоветского пространства. В Украине доля генериков на фармацевтическом рынке велика — до 80 % из всего объема лекарственных средств. Большинство оригинальных фармпрепаратов имеют огромное количество генериков. Так, у ибупрофена более 20 генерических копий, у диклофенака — 120. В Украине зарегистрировано более 300 генериков-антибиотиков, более 350 генерических муколитических средств. Все это противоречит международной практике. Ни врач, ни тем более пациент не в силах достоверно знать о безопасности и эффективности каждого аналога. Тем более генерики, ввозимые в Украину, а также здесь производимые, не всегда имеют высокое качество.

Согласно международному стандарту, генерик — это лекарственный продукт с доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью оригиналу. Фармацевтическая ­эквивалентность предполагает содержание одних и тех же активных субстанций в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме; соответствие требованиям одних и тех же или сходных стандартов [2]. Термин «генерик» возник в 70-е годы XX века, когда считалось, что препараты-аналоги надо называть родовым (генерическим) именем, в отличие от оригинального лекарственного средства, которое продавалось под специальным торговым наименованием. Смысл этого правила заключался в том, что облегчалось распознавание оригинального лекарственного средства среди препаратов-аналогов. В настоящее время генерики часто имеют собственные названия, что не позволяет различать генерики и оригинал.

Следует отметить, что разница по критерию эффективности у оригинального препарата и генерика часто весьма существенна. К сожалению, в большинстве случаев она остается недоказанной, так как основана на эмпирическом опыте врачей, что не позволяет выделить факторы, зависящие от препарата, среди других, способных оказывать влияние на клинический эффект (адекватность дозы, правильность применения, аккуратность соблюдения режима лечения, сопутствующая терапия, индивидуальные особенности пациента, психологический настрой и т.д.). Постмаркетинговый контроль побочных реакций ведут преимущественно производители оригинальных препаратов, чему способствуют и регуляторные правила, принятые в большинстве стран.

Вместе с тем существуют примеры того, что генерики, несмотря на заявленную биоэквивалентность, существенно уступают оригинальным лекарственным средствам по критерию эффективности. В некоторых случаях в качестве аналогов регистрируются препараты, имеющие одинаковую с оригиналом химическую формулу, но отличающиеся другими ингредиентами, входящими в состав лекарственной формы.

Если генерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в Украине по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности в Украине, используют данные биоэквивалентности, предоставленные заявителем). Таким образом, при регистрации зарубежных генериков мы полностью доверяем досье, представляемым фармацевтическими компаниями [3]. Нередко такая «доверчивость» дорого обходится пациентам. Так, по мнению бывшего директора Государственного фармакологического центра МЗ Украины В.Т. Чумака, «…ни один из 150 имеющихся на рынке Украины препаратов диклофенака по своим фармакокинетическим свойствам не соответствует оригинальному препарату» [4].

Хорошо известен пример контрольной проверки биоэквивалентности генериков оригинальному кларитромицину. Работа C.N. Nightingale была представлена в 2000 г. на 5-й конференции по макролидам, азалидам, стрептограминам, кетолидам и оксазолидинонам в Севилье [5]. Автор сравнил оригинальный препарат кларитромицина с 40 генериками по биоэквивалентности, применив стандарты Американской фармакопеи. Исследование показало, что 70 % генериков растворяются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их усвоения, 80 % генериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта. Количество примесей, не имеющих отношения к действующему веществу, в большинстве образцов больше, чем в оригинале. В «лучшем» генерике их было 2 %, в «худшем» — 32 %.

Известно, что только 1 из 5000 молекул доходит до рынка в виде лекарственного средства. Этот путь продолжается 12–15 лет и «стоит» от 800 млн до 1 млрд долларов. Прибыльными являются только 1–2 лекарственных препарата из вновь созданных. Таким образом, преимуществами оригинальных лекарственных средств являются:

— доказанная эффективность;

— доказанная безопасность;

— инновационность;

— воспроизводимость эффекта;

— жесткий контроль качества.

Процесс создания генерика происходит совершенно иначе. Отсутствуют три этапа клинических исследований, перед регистрацией проводится только исследование биоэквивалентности. 50 % себестоимости составляет стоимость активной субстанции. Для того чтобы снизить стоимость, фармацевтические компании либо изменяют методы синтеза, либо ищут возможность приобретения наиболее дешевых субстанций. В целом приобретение активной субстанции у компаний, специализирующихся на ее производстве, является общепринятой практикой. Зачастую активная субстанция приобретается в странах, мало доступных для контроля. Поставки субстанций происходят через большое количество посредников, сведения о месте производства обычно не публикуются, и готовый продукт рекламируется как изготовленный в высокоразвитой стране [6].

Качество наполнителей тоже имеет большое значение: любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки может существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям. В том, что генерики отличаются от оригинала составом вспомогательных веществ, можно легко убедиться, изучив данные фармацевтических справочников.

Еще меньше сведений о сравнительной безопасности оригинальных лекарственных средств и генериков. При рекламе своих препаратов производители генериков часто используют данные о частоте побочных эффектов, полученные в клинических испытаниях брендов, т.е. оригинальных препаратов, что на самом деле не соответствует действительности относительно генериков.

В Украине проблема безопасности лекарственных средств осложняется и отсутствием ограничений на регистрацию генериков, что затрудняет регуляторным органам осуществление контроля за их качеством, а работникам здравоохранения — оценку их терапевтической ценности. Разобраться с 5 генериками, находящимися на фармацевтическом рынке страны, значительно легче, чем с 50.

Безусловно, у генериков существует одно крайне важное преимущество перед оригинальными препаратами — они значительно дешевле. И с точки зрения рационального фармацевтического менеджмента замена оригинальных препаратов генерическими аналогами рассматривается как затратно-эффективная процедура. Однако при этом подразумевается сопоставимая клиническая эффективность генериков и брендов. Если это условие не выполняется, более низкая стоимость генериков не может привести к фармакоэкономической эффективности терапии. Платить даже копейки за «пустышку» не только экономически невыгодно, но и клинически опасно.

В настоящее время проблемой качества генерических препаратов озабочена и Всемирная организация здравоохранения, эксперты которой отмечают, что врачи в развивающихся странах часто назначают пациентам менее дорогостоящие, но и менее качественные аналоги, что негативно сказывается на результатах лечения. Причем к категории развивающихся стран относят и страны СНГ. Конечно же, позволить себе применение только оригинальных препаратов не может ни одна система здравоохранения, даже самых экономически процветающих стран. Тем более не могут позволить себе этого ни система здравоохранения Украины, ни большинство ее граждан, приобретающих лекарства на собственные средства.

Таким образом, генерические препараты очень нужны на отечественном фармацевтическом рынке, однако нужны генерики хорошего качества.

В этом свете в работе рассмотрены характеристики эффективности/безопасности/фармэкономики при применении у детей жаропонижающих средств — лидеров как по врачебным назначениям, так и по аптечным продажам.

В группе нестероидных противовоспалительных препаратов насчитывается большое количество лекарственных средств. Одним из лидеров в купировании лихорадки у детей считается ибупрофен, обладающий жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным действиями. Ибупрофен разработан в 1962 г. и в 1969 г. зарегистрирован в Великобритании под торговой маркой Нурофен®. В 1989 г. зарегистрирована детская форма — суспензия Нурофен® для детей, которая вышла на фармацевтический рынок Великобритании в 1990 г. Для изучения безопасности Нурофена® для детей было проведено широкомасштабное исследование вероятных побочных эффектов препарата (S. Lesko, A. Mitchell, 1995) у 84 тыс. детей. Полученные данные свидетельствовали о высоком профиле безопасности препарата, что позволило широко применять его в педиатрической практике. Кроме того, проведенные сравнения ибупрофена с парацетамолом свидетельствуют о серьезных преимуществах пропионовой кислоты, составляющей ибупрофен. Так, при использовании ибупрофена в дозе 10 мг/кг по сравнению с аналогичной дозой парацетамола достигается более эффективное снижение температуры и отмечается более длительный (до 8 часов) жаропонижающий эффект. Кроме того, ибупрофен, в отличие от парацетамола, обладает выраженным противовоспалительным действием.

Ибупрофен по сравнению с другими современными нестероидными противовоспалительными средствами (диклофенак, напроксен, пироксикам), меньше всего вызывает поражение желудочно-кишечного тракта и имеет лучшие фармакокинетические свойства. Время максимального снижения температуры тела у больных, принимавших ибупрофен, в 1,4 раза больше, чем у парацетамола. При использовании сравниваемых препаратов в дозе  10 мг/кг значительное снижение температуры тела достигается быстрее после приема ибупрофена. Одновременно достигается более длительный жаропонижающий эффект, что подтверждается площадью под фармакокинетической кривой, которая в 1,8 раза больше после назначения ибупрофена [7].

Снижение температуры тела у детей с лихорадкой — ведущая статья расходов педиатрических бригад скорой медицинской помощи. Основным антипиретиком на догоспитальном этапе остается метамизол натрия (анальгин), который включается в различные терапевтические программы у 80 % маленьких пациентов с синдромом лихорадки.

При проведении сравнительной клинической и фармакоэкономической эффективности антипиретических программ с анальгином, ибупрофеном и парацетамолом, применяемых более чем у 300 детей на догоспитальном этапе, выявлено, что применение Нурофена® для детей у детей с лихорадкой дешевле и экономически более выгодно, чем назначение парацетамола [8]. Полученные авторами данные свидетельствуют о том, что материальные затраты при назначении метамизола натрия одному пациенту с «розовой» лихорадкой превысили аналогичные для Нурофена® для детей и парацетамола на 70,4 и 56,9 % соответственно. А стоимость антипиретической программы с Нурофеном® для детей была ниже аналогичной с парацетамолом на 31,4 %. То есть показатель эффективности/безопасности/финансовых затрат был лучшим у препарата Нурофен® для детей.

Нурофен® для детей разрешен к безрецептурному применению с 3 месяцев жизни ребенка. Препарат выпускается в виде суспензии для приема внутрь, а также суппозиториев. В 5 мл суспензии содержится 100 мг активного компонента ибупрофена. Препарат хорошо и быстро всасывается в желудке. Максимальная суточная доза Нурофена® не должна превышать 30 мг на 1 кг массы тела ребенка в сутки.

Таким образом, описанные выше характеристики ибупрофена Нурофен® для детей — эффективность, безопасность и экономическая выгодность — определяют данное средство как один из ведущих жаропонижающих, противовоспалительных и аналгезирующих препаратов в детской педиатрической практике.