Журнал «Здоровье ребенка» 5 (32) 2011

В последние годы системам общественного здравоохранения удалось добиться улучшения состояния здоровья на уровне всего населения в Европейском регионе ВОЗ и в глобальном масштабе [1]. Однако неравенства в отношении здоровья населения внутри стран и между странами значительно разнятся и продолжают увеличиваться. Большая часть этих неравенств связана с социальными факторами, поэтому действия в области общественного здравоохранения, направленные на борьбу с основными причинами бремени болезней, будут по-прежнему менее эффективны, чем это необходимо, и, возможно, до тех пор, пока не будет обеспечена большая направленность на устранение коренных причин заболеваемости и смертности. Этот общий вывод справедлив прежде всего для охраны здоровья детей. В связи с этим ВОЗ приняла решение: здоровье детей и матерей должно стать одним из важных вопросов в повестке дня министерств здравоохранения, а также в деятельности Организации Объединенных Наций [2–4].

Конец XX — начало XXI века ознаменовались в Украине значительным снижением детской смертности: из 1000 родившихся в течение первого года жизни умирают приблизительно 10 детей. Это во многом определяется технологическим совершенствованием медицинской науки и практического здравоохранения, улучшением качества фармацевтического арсенала и терапевтических возможностей современных препаратов [5, 6]. Однако даже этот уровень младенческой смертности более чем в 2 раза выше по сравнению с данными в экономически развитых странах: показатель смертности в Швеции составляет 3,4 на 1000 родившихся, в Исландии — 3, то есть при абсолютном уменьшении детской смертности относительное отставание Украины по показателям смертности в экономически развитых странах значительно [33]. На современном этапе в Украине наблюдается сложная демографическая ситуация, обусловленная прежде всего относительно высокой заболеваемостью детей младенческого возраста, особенно в период новорожденности — у 80 % новорожденных имеются отклонения в состоянии здоровья [7].

Несмотря на определенные достижения современной перинатальной медицины, сохраняется тенденция к росту показателей заболеваемости новорожденных, что делает проблемы неонатологии очень актуальными [8]. В структуре заболеваемости и причин смертности в раннем неонатальном периоде гипербилирубинемия занимает довольно значимое место и является наиболее частым патологическим состоянием [9, 10]. Данные авторов [11, 12] свидетельствуют о том, что ее частота достоверно повышается и составляет 25–65 % у доношенных и 70–90 % — у недоношенных детей. Согласно приказу МЗ Украины № 255 от 27.04.2006 г., желтуха развивается у 60 % доношенных новорожденных и у  80 % — недоношенных [13].

Актуальность этой проблемы определяется не только высокой частотой желтухи среди новорожденных, но и тем, что избыточное накопление неконъюгированного билирубина в крови вследствие несовершенства системы очищения организма от пигмента может стать причиной поражения центральной нервной системы, а также других не менее опасных осложнений и последствий. Данная проблема сохраняет свою актуальность еще и потому, что желтушный синдром в периоде новорожденности сопровождает многие инфекционные и неинфекционные заболевания, иногда имеет тяжелое течение с летальным исходом [14–17].

Билирубиновый обмен у новорожденных изучен недостаточно. В первые сутки жизни отмечается интенсивный гемолиз эритроцитов (физиологическая полицитемия у плода — превалирование фетального гемоглобина) и разрушается 0,5 г гемоглобина. При этом в кровь поступает 13,68–14,53 мкмоль/л билирубина в сутки.

Билирубин — катаболический продукт гемосодержащих протеинов, который образуется в основном из гемоглобина, а также из миоглобина и цитохрома. Синтез билирубина у новорожденных повышен в связи с более коротким периодом существования циркулирующих эритроцитов; наличием большого количества их предшественников в костном мозге, печени и селезенке, проходящих период распада, не ставших зрелыми циркулирующими эритроцитами, а также с наличием большого объема эритроцитов, циркулирующих в крови. Билирубин синтезируется в ретикулоэндотелиальных клетках, где гемоксигеназа превращает гем в биливердин [18].

Биливердин — водорастворимый нетоксический пигмент зеленого цвета, первый продукт распада гема. С помощью другого фермента — биливердин-редуктазы он превращается в 9-альфа-22, и билирубин не поступает в кровоток. Из-за низкой способности растворяться в воде неконъюгированный билирубин транспортируется в сыворотке крови, почти полностью связываясь с сывороточным белком.

Гемоглобин расщепляется на три основные части: железо, глобин и билирубин (неконъюгированный). Железо и глобин утилизируются и используются для нужд молодого организма. Неконъюгированный билирубин в плазме крови вступает в непрочную связь с альбуминами и гамма-глобулинами, переносится в печень, где происходит его уничтожение. Свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин хорошо растворяется в липидах, что приводит к большому накоплению его в головном мозге и при определенных концентрациях вызывает необратимые изменения в центральной нервной системе. На другие ткани и органы он влияет в меньшей степени. Токсическое действие оказывает лишь та часть свободного билирубина, которая в комплексную связь с альбумином не вступает. Это состояние возникает при условии: а) количество альбумина в плазме крови нормальное, а билирубин образуется в большом количестве; б) количество билирубина образуется в пределах нормальных показателей, а содержание альбумина в плазме значительно снижено: голодание, недоношенность, лекарственные препараты (конкуренты альбумина). В гепатоцитах билирубин связывается — непрямой билирубин превращается в прямой (конъюгированный), который хорошо растворяется в воде и не оказывает токсического действия на органы и системы. Эта реакция возможна при достаточной активности фермента глюкуронилтрансферазы.

Удаление билирубина печенью из кровотока и выведение его с желчью проходит в три основных этапа: а) в капиллярных сосудах печени неконъюгированный билирубин высвобождается из альбумина; б) проникает через клеточную мембрану печени; в) связывается с Y-протеином и образуется интрацитоплазматический протеинсвязывающий анион — мегандин, который транспортирует билирубин в гладкий эндоплазматический ретикулум печени. В последнем происходит связывание билирубина под воздействием фермента глюкуронилтрансферазы, который затем оставляет одну или две молекулы глюкуроновой кислоты на каждой молекуле билирубина. В результате этого молекулярного процесса образуется билирубин-моноглюкуронид и диглюкуронид — водорастворимые формы, известные под названием связанного (прямого) билирубина [19, 20]. У новорожденных данные способности снижены и доминирующей формой связанного билирубина является моноглюкуронид. Последний этап процесса, происходящего в печени, — это выведение связанного билирубина в желчь. Неконъюгированный билирубин не способен выделяться в желчь, так как он не растворяется в воде. Несмотря на то что у новорожденных выделение билирубина печенью снижено, оно не влияет особенно на скорость процесса, так как поступление билирубина и его связывание происходит более медленно, чем выведение. Билирубин-глюкуронид — нестойкое соединение и легко поддается процессу гидролиза в кишечнике, превращаясь в несвязанный билирубин. Подвергается гидролизу по сравнению с диглюкуронидом.

Неконъюгированный билирубин легче всасывается в слизистой кишечника, возвращаясь в печень посредством обратной циркуляции, тем самым значительно увеличивается нагрузка билирубина на печень. Гидролиз билирубина-глюкуронида в кишечнике новорожденных ускоряется под воздействием таких факторов: повышенная концентрация b-глюкуронидазы, доминирующий моноглюкуронид и безусловное отсутствие бактериальной кишечной флоры, под воздействием которой билирубин катаболизируется в уробилиноген и стеркобилин. Так как на слизистой кишечника адсорбируется лишь несвязанный билирубин, данные факторы способствуют повышению его всасывания в кишечнике и включению в кишечно-печеночную циркуляцию, что приводит к увеличению нагрузки билирубина на печень [20].

Таким образом, первая фаза физиологической нагрузки организма билирубином происходит в результате комбинированного действия дефицита связывания билирубина в печени в связи со сниженной активностью билирубин-глюкуронидтрансферазы, а также со значительно повышенной нагрузкой билирубина, возникающей в результате усиления синтеза билирубина denovo и кишечно-печеночной циркуляции. Вторая фаза — сохранение высокого уровня билирубина в крови и недостаточное потребление его печенью.

Эпидемиологические и физиологические аспекты гипербилирубинемии, а также ее профилактика и лечение вызывают у многих клиницистов затруднения, так как зачастую невозможно установить причины большого количества случаев возникновения желтухи у новорожденных. Ранняя диагностика разновидности желтушного синдрома у новорожденных и своевременная адекватная терапия определяют прогноз данного состояния [21–23].

В настоящее время известно более 50 заболеваний, проявляющихся в периоде новорожденности желтушным синдромом [14, 28]. Различают в основном четыре разновидности желтушного синдрома: конъюгационный, гемолитический, механический (обтурационный) и печеночный (паренхиматозный). Многообразие факторов риска формирования желтушного синдрома у детей в периоде новорожденности определяет трудности диагностики и адекватность терапии.

Согласно данным Г.Б. Безнощенко и соавторов (1995), наблюдается 3 группы желтух: надпеченочные — связаны с повышенным распадом эритроцитов (гемолизом); печеночные (паренхиматозные) — обусло­вленные воспалительным процессом в печеночной ткани (вирусные гепатиты, пигментные гепатозы); подпеченочные (механические) — возникают при различной соматической патологии. К надпеченочным желтухам относится физиологическая желтуха. В ряде случаев это состояние классифицируется как гепатит. Распад эритроцитов (гемолиз) может пролонгироваться. Второй аспект — нарушения конъюгации билирубина и третий — у ослабленных детей, рожденных матерями-наркоманками, алкоголичками, клетки печени не способны экскретировать билирубин, поэтому физиологическая желтуха у таких новорожденных бывает смешанного характера: гемолитическая и паренхиматозная [29].

Осложнения при желтухе у новорожденного связаны с возможным токсическим воздействием билирубина на центральную нервную систему [30]. При невысоком содержании билирубина в сыворотке крови повреждение нервной системы не происходит. Только при высоком содержании билирубина возможно повреждение и даже гибель нервных клеток — ядерная желтуха. При каком количестве билирубина развивается ядерная желтуха — точно неизвестно. Существует определенный порог — вероятность повреждения нервной системы значительно возрастает у доношенного ребенка в возрасте 3 дней жизни — опасна концентрация билирубина выше 380 мкмоль/л. Лечение надо начинать раньше — при уровне сывороточного билирубина 250 мкмоль/л. Важное значение имеет темп нарастания концентрации билирубина. При определенных условиях (масса новорожденного менее 2 кг, гипоксия, ацидоз) билирубин может быть опасным при уровне 170 мкмоль/л. В этих случаях начинать лечение необходимо раньше.

Желтуха бывает 2 видов:

1) так называемая физиологическая желтуха. Она является обычным состоянием для большинства новорожденных. При этом практически у всех наблюдается временное повышение уровня билирубина в сыворотке крови, однако лишь половина из них реализует видимую желтуху. В большинстве случаев желтуха проявляется в первые 3 суток жизни и сохраняется до 14–21-го дня, имеет доброкачественное течение и расценивается как физиологическое состояние;

2) патологическая желтуха, когда в некоторых ситуациях может образовываться большое количество билирубина в сыворотке крови, что является небезопасным для организма новорожденного. С учетом того, что у новорожденных детей, особенно недоношенных, имеет место морфофункциональная незрелость печени, можно объяснить имеющуюся большую билирубиновую нагрузку. Уровень билирубина в крови более 250 мкмоль/л, что может приводить к поражению клеток головного мозга, глухоте, развитию церебрального паралича, судорогам и задержке умственного развития. В связи с потенциальной токсичностью непрямого билирубина необходимо проведение мониторинга за новорожденными для своевременного выявления состояний, требующих дополнительных вмешательств, особенно когда вместе с затяжной желтухой (более 3 недель) отмечается потемнение мочи и обесцвечивание кала. Это признаки заболевания желчных путей врожденного генеза [24].

Физиологическая желтуха проходит две отчетливые временные фазы. Первая фаза охватывает первые 5 дней жизни новорожденного и характеризуется относительно быстрым повышением уровня неконъюгированного билирубина на 3-й день жизни до средней пиковой величины — приблизительно 88,5– 102,6 мкмоль/л и таким же резким снижением к 5-му дню (34,2 мкмоль/л). Вторая фаза начинается примерно на 5-й день жизни — происходит медленное снижение уровня неконъюгированного билирубина, который достигает нормальной величины к 11–14-му дню жизни новорожденного [10].

Согласного приказу № 255 МЗ Украины от 27.04.2006 г., клинически целесообразно классифицировать желтуху новорожденного по времени ее развития:

— ранняя желтуха — появляется в первые 36 часов жизни новорожденного. Ее развитие в первые 24 часа жизни — это всегда признаки патологии, поэтому у данных новорожденных необходимо срочно определить уровень билирубина в сыворотке крови и назначить фототерапию;

— физиологическая желтуха — проявляется после 36 часов жизни новорожденного и характеризуется повышением уровня общего билирубина в сыворотке крови не более 205 мкмоль/л. Такая желтуха наиболее часто обусловлена особенностями развития и метаболизма новорожденного в этот период жизни. Физиологическая желтуха может иметь как неосложненное, так и осложненное течение, в связи с чем требуется тщательное наблюдение за состоянием ребенка. Осложненная — это физиологическая желтуха, течение которой может сопровождаться изменением общего состояния ребенка;

— пролонгированная желтуха — определяется у доношенного ребенка после 14-го дня жизни, у недоношенного — после 21-го дня;

— поздняя желтуха — наблюдается после 7-го дня жизни новорожденного и всегда требует тщательного клинико-лабораторного обследования.

При оценке состояния новорожденного с желтушным синдромом необходимо учитывать факторы риска, влияющие на уровень сывороточного билирубина: недоношенность, кровоизлияния в головной мозг, кефалогематома, геморрагическая сыпь на кожных покровах, частая рвота, недостаточное питание, резкое снижение массы тела, наличие гемолитической болезни, генерализованной инфекции [25–27].

Глюкоза — донатор глюкуроновой кислоты, поэтому при гипергликемии уменьшается обезвреживание и выведение из организма токсического неконъюгированного билирубина. Подобные отрицательные явления отмечаются при ацидозе, гемодинамических нарушениях в печени, использовании некоторых медикаментов: кортикостероидов, викасола, антибиотиков, когда уменьшается активность глюкуронилтрансферазы.

Грудное вскармливание может сопровождаться непрямой гипербилирубинемией. Согласно данным авторов [12, 24], ранняя чрезмерная физиологическая непрямая гипербилирубинемия — аномальный вариант физиологической желтухи новорожденных, находящихся на грудном вскармливании. Недостаточные частота кормления и объем пищи у новорожденных, находящихся на естественном вскармливании, могут быть существенными факторами нарастания уровня желтухи в первые 5 дней жизни. Подтверждением данной гипотезы может быть результат большого ретроспективного исследования, проведенного в Австралии, которое выявило существенную связь между высоким уровнем сывороточного билирубина и большой потерей массы тела, а также уменьшением частоты испражнений у новорожденных.

Желтуха может быть связана также и с особенностями грудного молока — поздняя пролонгированная неконъюгационная гипербилирубинемия является естественным продолжением физиологической желтухи новорожденных [14, 15]. Очевидно, она обусловлена неидентифицированным фактором грудного молока, которое в отличие от молозива ускоряет кишечно-печеночную циркуляцию билирубина. Переходное и зрелое молоко способствует абсорбции билирубина из кишечника [20]. Согласно данным Н.П. Шабалова (2000), у 2/3 доношенных новорожденных, находившихся на естественном вскармливании, на 3-й день жизни уровень сывороточного неконъюгированного билирубина превышал 25 мкмоль/л, а половина из них имели клинические проявления желтухи (уровень билирубина  > 85 мкмоль/л). У новорожденных, которые находились на искусственном вскармливании, он был ниже  25 мкмоль/л. Уровень неконъюгированного билирубина может сохраняться повышенным до 3 месяцев с последующим постепенным снижением. У большинства детей с клиническими проявлениями непрямой гипербилирубинемии к 4–6-й неделе жизни желтуха исчезает. При сохранении желтухи более продолжительное время у матери необходимо решать проблему гемолиза, гипотиреоза, сахарного диабета, врожденной печеночной конъюгационной недостаточности.

Возникновение желтухи у новорожденных, имеющих естественное вскармливание, отмечается в 2 раза чаще при позднем отхождении мекония более чем через 8 часов от момента рождения. При сравнении новорожденных, имеющих естественное и искусственное вскармливание, отсутствует разница в массе жидкого или твердого стула в течение первых 3 дней жизни. Однако к 4-му дню жизни масса стула резко уменьшается у новорожденных при естественном вскармливании, оставаясь значительно меньше в объеме на протяжении последующих 3 недель. Это позволяет сделать вывод, что повышение концентрации сывороточного билирубина в течение первой недели жизни у новорожденных на грудном вскармливании возникает в результате сопутствующего повышения усвоения жира, при этом увеличивается всасывание билирубина в кишечнике. В эксперименте на крысах доказано, что голод усиливает кишечно-печеночную циркуляцию билирубина [12, 23, 34].

В настоящее время наиболее соответствующим истине объяснением возникновения желтухи при грудном вскармливании является усиленная кишечно-печеночная циркуляция билирубина, которая возникает в результате недостаточной частоты грудных кормлений, приводящей к снижению лактации и потребления грудного молока. Недостаточное поступление калорий с питанием в организм новорожденного в течение всего лишь 24 часов (при отсутствии обезвоживания) сопровождается увеличением уровня сывороточного билирубина [27, 31, 32]. Грудное вскармливание прекращать не следует как с целью исключения желтухи грудного молока, так и в случае отсутствия резкого повышения уровня сывороточного билирубина. Методические рекомендации о ведении гипербилирубинемии у здорового доношенного новорожденного, опубликованные Американской академией педиатрии (1994), утверждают, что здоровый новорожденный на естественном вскармливании при легкой и среднетяжелой формах неконъюгационной гипербилирубинемии не нуждается в специфических вмешательствах.

Концентрация сывороточного билирубина определяется не только характером вскармливания, но и расовой принадлежностью. Новорожденные азиатского происхождения и коренного населения Америки имеют более высокие концентрации сывороточного билирубина, пик возникает немного позже (4-й или 5-й день жизни), желтушный синдром сохраняется более длительное время по сравнению с новорожденными, имеющими белый цвет кожных покровов.

Таким образом, риск развития непрямой гипербилирубинемии затяжного характера необходимо прогнозировать, так как новорожденные выписываются из родильного отделения с наличием пика физиологической желтухи на 3–5-й день жизни. Критерии предрасположенности детей к данному состоянию можно получить из характеристик матерей и новорожденных в перинатальном и неонатальном периодах. Тяжесть непрямой гипербилирубинемии у новорожденных определяется многими факторами: возрастом, наличием акушерской, соматической и инфекционно-воспалительной патологии у матери; различными заболеваниями вирусно-бактериальной природы, наличием признаков морфофункциональной незрелости организма, нарушениями метаболизма и иммунологической дисфункцией у новорожденных. Не существует конкретных данных о концентрации у детей сывороточного билирубина, требующей коррекции, так как оценка безопасной концентрации основывается в основном на исторических данных редко встречающейся патологической билирубинемии. Проблема осложняется еще и тем, что неизвестны концентрация билирубина в сыворотке крови, длительность его воздействия на органы и системы при патологической желтухе. Концентрация билирубина в сыворотке крови является лишь показателем возможных нейротоксических эффектов и должна оцениваться в контексте общего состояния новорожденных. Не изучен также вопрос развития затяжной непрямой гипербилирубинемии у новорожденных в условиях вакцинации против вирусного гепатита В и особенности схемы их наблюдения. Все это осложняет возможность разработки простого алгоритма вмешательств при развитии данной патологии у детей.