Журнал «Здоровье ребенка» 5 (32) 2011

Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным.

Ауреол фон Гогенхейм

Проблема влияния на организм человека токсических веществ в XXI веке приобрела особую актуальность в результате бурного развития химической индустрии и ее отраслей, что повлекло за собой накопление в окружающей среде более 10 млн разнообразных ксенобиотиков [15, 16, 19, 24, 26]. Под термином «ксенобиотики» (греч. xenos — чужой) понимают экзогенные соединения, чужеродные для организма человека (тяжелые металлы, пестициды, препараты бытовой химии, красители, консерванты, лекарственные средства и т.д.), которые при попадании внутрь могут нанести вред здоровью [2]. Около 100 тыс. из них используются в быту, более 1000 являются причиной отравлений [1, 4, 5, 7, 11]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно острые интоксикации уносят жизни более 250 тыс. людей (4,3 на 100 тыс. населения) и входят в число 10 ведущих причин смерти [6, 16, 26]. К сожалению, точный учет случаев хронических интоксикаций в настоящее время не ведется [9, 13].

Интоксикация (интоксикационный синдром) является клиническим отражением токсикоза — стадийного, склонного к прогрессированию и генерализации патологического процесса, который сопровождается накоплением в кровяном русле токсических веществ (токсинов) экзогенного и/или эндогенного происхождения [3, 13]. Под термином «токсины» понимают вещества, обладающие повреждающим действием на клетки организма [2]. При этом экзотоксины попадают в организм из окружающей среды в виде неорганических и/или органических соединений, их синтез не осуществляется геномом человека. Синтез и метаболизм эндотоксинов происходит под контролем собственного генома, а токсические свойства реализуются на биологической мишени, принадлежащей самому организму [16].

Характер и выраженность начальных проявлений экзогенной интоксикации зависит от точки приложения и концентрации ксенобиотика, поступившего тем или иным путем во внутреннюю среду [8]. Ксенобиотики включаются в обмен веществ, вызывая дисметаболизм, и приводят к повреждению мембран клеток, дистрофическим изменениям в них, апоптозу и некрозу [7].

Эндогенную интоксикацию вызывают эндогенные токсины — метаболически обоснованные и патологические продукты обмена [13]. Многие известные вещества, являясь естественными для организма метаболитами, в определенных концентрациях обеспечивают поддержание гомеостаза, а при изменении их содержания — вызывают повреждение различных органов и систем [9]. Так, известны токсические эффекты повышенного содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов, азотсодержащих веществ при уремии, глюкозы при гипергликемии и др. [16]. Проявления эндотоксикоза как типичного патологического процесса определяются органными и системными реакциями в организме пациента [18]. Органные реакции характеризуются нарушениями функций органов жизнеобеспечения (легких, сердца, печени, почек, кишечника или головного мозга). Системные реакции связаны со значительными нарушениями реологических свойств циркулирующей крови или с персистирующим избыточным иммунным ответом организма больного на появление в его внутренней среде избытка иммуночужеродных веществ (продукты неорганического протеолиза плазменных белков, цитолиза, гидролиза гликопротеидов и фосфолипидов соединительной ткани) [19].

В зависимости от механизма первичного аффекта выделяют несколько видов эндогенной интоксикации:

— продукционная (избыточная продукция эндогенных токсинов);

— ретенционная (замедленное выведение эндогенных токсинов);

— резорбционная (усиленная резорбция эндогенных токсинов из очага, например, паретичной кишки);

— инфекционная [8].

Согласно результатам исследования Г.П. Козинца и соавт. [13], в зависимости от этиопатогенетических механизмов заболевания происходит накопление в кровяном русле токсинов, которые в соответствии с размерами молекул разделены на 3 группы. Первую группу составляют токсины с размерами молекул менее 10 нм; их продукция и накопление происходят в результате дисметаболических нарушений в организме. Вторую группу составляют токсины с размерами молекул 10–200 нм. Их продукция обусловлена (пара)инфекционными процессами (бактериальные или экзогенные токсины). Третью группу составляют токсины с размерами молекул более 200 нм. Их появление является результатом резорбтивных нарушений. Косвенно установить их наличие в кровяном русле и оценить агрессивные свойства помогают цитоморфологические методики исследования повреждений различных клеточных структур токсинами. Помимо прямого, токсины могут оказывать и опосредованное повреждающее воздействие на клетки, обусловленное их способностью вызывать развитие аутоиммунных реакций [8].

Особенности структуры и функции отдельных клеточных типов, формирующих различные органы и ткани, настолько существенны, что чувствительность различных клеток к токсинам может отличаться в тысячи раз [13, 24]. Тем не менее в реакциях систем организма человека можно выделить и общие механизмы, лежащие в основе цитотоксического действия ксенобиотиков:

— нарушение энергетического обмена;

— нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;

— активация свободнорадикальных процессов в клетке;

— нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления;

— повреждение клеточных мембран [16].

Следует отметить, что механизмы цитотоксического повреждения тесно связаны между собой, что обусловливает каскадность возникающих клеточных реакций, которые формируют патологический процесс по типу порочного круга [8, 22].

Противостоит действию токсинов функциональная (физиологическая) система детоксикации (ФСД), которую составляют легкие, печень, кишечник, почки и другие органы, обеспечивающие разведение и мобилизацию токсинов, их биотрансформацию и элиминацию в обычных условиях и с различной степенью эффективности в условиях патологии [19]. Физиологическая детоксикация представляет собой комплекс биохимических и биофизических реакций организма, которые направлены на поддержание химического гомеостаза [9]. Детоксикация осуществляется в результате совместной деятельности ряда систем: иммунной, печеночной (ферментные микросомальные и немикросомальные системы), экскреторной (почечная элиминация и внепочечная элиминация — пищеварительный тракт, органы дыхания, покровы тела и др.) [8, 21]. Основные процессы биотрансформации осуществляются макрофагально-лимфоцитарной системой, ответственной за детоксикацию и временное депонирование (в результате фиксации) крупномолекулярных веществ — вирусов, бактериальных токсинов, биополимеров и др., и печенью, обезвреживающей средне- и низкомолекулярные соединения [16].

Метаболизм ксенобиотиков в большинстве случаев приводит к снижению их активности [9, 20]. Однако иногда продукты метаболизма чужеродных веществ становятся, наоборот, более активными (токсичными), что получило название «продукты летального синтеза». В метаболизме ксенобиотиков участвуют около 30 ферментов, и он представлен двумя фазами:

— модификация ксенобиотика, создающая или  освобождающая функциональные группы;

— конъюгация — присоединение к последним других групп или молекул [16].

Обычно обе фазы метаболизма приводят к увеличению гидрофильности, снижению активности и токсичности молекулы вещества [23]. Окончанием процесса метаболизма ксенобиотиков является связывание и выведение их и продуктов метаболизма из клетки, а затем и из организма в целом [10].

Каждая из ФСД обладает определенной селективностью, которая зависит от различий в параметрах токсинов [16]. Так, основным физиологическим путем элиминации токсинов с частицами (молекулами) менее 10 нм является почечная система [9]. Основу почечной экскреции составляют три физиологических процесса: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция. Они осуществляют элиминацию водорастворимых, преимущественно неионизированных веществ [8]. В процессе фильтрации в клубочках почек из кровяного русла удаляются преимущественно свободные фракции гидрофильных неионизированных веществ, имеющих низкомолекулярную массу [19]. Ионизированные яды (кислоты и основания), находящиеся в непрочной ассоциативной связи с белками крови, экскретируются из организма в процессе канальцевой секреции. Реабсорбция токсинов происходит преимущественно в проксимальных канальцах почек и может быть активной (ионы Na, K, Mg, Ca, бикарбонатов) и пассивной (липофильные молекулы слабых кислот) [16].

Для токсинов с частицами 10–200 нм основным физиологическим путем элиминации является гепатоинтестинальная система [10]. Основные механизмы, обеспечивающие этот путь выведения, представлены следующими типами реакций: окислительное деалкилирование, дезаминирование, декарбоксилирование, или восстановление; образование парных эфиров с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, глицином, глутатионом [8]. В основном благодаря этим механизмам осуществляется элиминация жирорастворимых веществ средне- и высокомолекулярной массы [16]. Для многих из них характерна энтерогепатическая рециркуляция: после попадания токсина из желчного пузыря в кишечник происходит повторное его всасывание в кровь с последующей биотрансформацией в печени [9]. Гастроинтестинальный путь обеспечивает удаление из организма веществ, которые не всосались в кровь при пероральном пути поступления, а также токсинов, попавших в кишечник из желчного пузыря, слюны или всосавшихся из крови через стенку кишечника [8].

Токсины с частицами более 200 нм в основном элиминируются из организма с помощью макрофагально-лимфоцитарной системы [16]. Основные механизмы, обеспечивающие этот путь выведения, представлены в двух системах: фагоцитирующие клетки (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, гистиоциты, купферовские клетки печени, альвеолярные макрофаги, макрофаги лимфатических узлов, селезенки и др.) и система клеточного и гуморального иммунитета [13]. Эти системы осуществляют элиминацию бактерий, вирусов, иммунных комплексов, антител и других химических веществ с высокомолекулярной массой [20].

С выдыхаемым воздухом через легкие (ингаляционный путь) удаляются из организма газы и летучие вещества (угарный газ, этиловый эфир, хлороформ, ацетон, бензин, углеводороды, спирты) [16]. Значительная часть летучих неэлектролитов выделяется через легкие в неизмененном виде. Быстрее элиминируются из организма гидрофобные газы и пары. Медленнее выводятся липофильные летучие неэлектролиты (хлороформ) [26].

Кожные покровы и железы внутренней секреции (потовые, сальные, слюнные, молочные и др.) играют относительно небольшую роль в процессе экскреции токсинов из организма. Через них выводятся незначительные количества неэлектролитов (этиловый спирт, ацетон, соединения мышьяка, бромиды, хинин и др.) [8].

Развитие процесса эндотоксикоза связано с недостаточностью или с несостоятельностью ФСД, распространенным нарушением гемореологии, изменением иммунореактивности [7]. Такая особенность обусловливает необходимость поддержания и замещения компонентов пострадавшей ФСД с помощью эфферентных методов лечения (методов активной детоксикации) [8]. Эфферентная терапия — это выведение из организма чужеродных веществ, попадающих в него из окружающей среды, или образовавшихся в самом организме токсических продуктов обмена [19].

Существуют две группы методов активной детоксикации [8, 12, 14, 17]:

1. Интракорпоральные методы, которые усиливают элиминационное действие детоксикации через ФСД на весь организм или только на очаг продукции токсических субстанций: форсированный диурез, энтеросорбция, аппаратная или мониторная очистка толстой кишки, перитонеальный диализ, кишечный лаваж и др.

2. Экстракорпоральные методы, способные обеспечивать разведение и иммобилизацию токсических субстанций, их биотрансформацию и усиленную экскрецию ксенобиотиков или ЭТС через массообменные устройства: гемо-, плазмо-, лимфо-, ликворосорбция, гемоксигенация, озонирование крови, плазмаферез, гемодиализ, гемофильтрация и др.

Таким образом, появление и прогрессирование токсикоза является интегративным процессом, который представляет собой накопление в кровяном русле токсических веществ эндогенного и/или экзогенного происхождения. Экскреция токсинов из организма осуществляется в основном через почечную, гепато- и гастроинтестинальную систему, а также через легкие, кожные покровы, железы внутренней секреции с помощью макрофагально-лимфоцитарной системы. Развитие процесса эндотоксикоза связано с недостаточностью или с несостоятельностью функциональной системы детоксикации, нарушением гемореологии, изменением иммунореактивности, что обусловливает необходимость проведения интра- и экстракорпоральной детоксикации.