Журнал «Здоровье ребенка» 6 (33) 2011

Постановка проблеми й аналіз останніх досліджень

Бронхіальна астма (БА) — глобальна проблема світової охорони здоров’я: на Землі нараховується близько 300 млн осіб, які страждають від цієї недуги [7]. Ґрунтуючись на стандартизованих методах оцінки поширеності БА у дорослих і дітей, можна стверджувати, що цей показник у різних країнах світу становить від 1 до 18 % [7]. За 2009 р. в Україні поширеність БА серед дітей становила 5,7 %, а на Прикарпатті — 5,2 % [8]. Сьогодні поширеність БА у 300 разів більша, ніж ішемічної хвороби серця (ІХС), у 33 рази — за рак легень, у 20 разів — ніж рак молочних залоз, у 15 разів — за інсульт, у 5 разів — від ВІЛ-інфекції [7]. Щорічно у світі, за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, від БА помирає 250 тис. чоловік [7].

Незважаючи на значний поступ у розумінні багатьох аспектів виникнення, перебігу та прогресування, БА залишається складною діагностичною проблемою, особливо у дітей [9]. Відсутність вірогідних статистичних даних не дозволяє встановити можливі причини внутрішньо- і міжпопуляційних відмінностей у поширеності БА серед дитячого населення. Багатофакторний характер формування БА, що включає генетичну схильність, вплив навколишнього середовища, імунні та нейрогенні ланки неспецифічної і специфічної гіперреактивності, роль вірусно-мікробного чинника, вимагає врахування кожного додаткового компоненту, здатного впливати на перебіг астми [1, 3, 5, 6].

БА — хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, у патогенезі якого бере участь велика кількість клітин і клітинних елементів, асоційоване з гіперреактивністю дихальних шляхів, призводить до повторних епізодів свистячого дихання, задишки, відчуття стиснення в грудях, кашлю, особливо у нічні та ранкові години [7].

Більшість дослідників [1, 2, 5, 6] зараховують БА до алергічних захворювань, в основі яких лежать імунологічні механізми. До цих пір їх суть залишається предметом досліджень, адже проста реакція «антиген — антитіло» не відображає всієї складності формування відповіді імунної системи на антигенний подразник при різних клінічних варіантах БА.

Сучасна концепція патогенезу БА подає її як характерний запальний процес, що призводить до розвитку бронхіальної обструкції і гіперреактивності бронхів у відповідь на різні стимули (імунологічні, нейрогенні, фізичні, хімічні). Характерною ознакою цього запалення є підвищений вміст активованих клітин (тучні клітини, еозинофіли, лімфоцити, дендритні клітини, макрофаги, нейтрофіли та ін.) у слизовій оболонці бронхіального дерева та його просвіті, потовщення ретикулярного шару базальної мембрани альвеол.

Основними клітинами, що беруть участь у запаленні дихальних шляхів при БА (GINA, 2009), є:

— тучні клітини: при активації виділяють медіатори, відповідальні за бронхоспазм (гістамін, цистеїнові лейкотрієни, простагландин D2). Активація тучних клітин відбувається під впливом алергенів через високоафінні рецептори ІgЕ, а також під впливом осмотичних стимулів (такий механізм бере участь у розвитку бронхоспазму при фізичному навантаженні). Підвищена кількість тучних клітин у гладкій мускулатурі дихальних шляхів може бути пов’язана з бронхіальною гіперреактивністю;

— еозинофіли: виділяють специфічні протеїни, здатні пошкодити епітелій бронхів, беруть участь у вивільненні факторів росту і ремоделюванні дихальних шляхів;

— Т-лімфоцити: сприяють вивільненню специфічних цитокінів, таких як IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, що регулюють еозинофільне запалення і продукцію ІgЕ В-лімфоцитами. Підвищення активності Тh2-клітин можливе внаслідок зниження кількості регуляторних Т-клітин, які в нормі інгібують Тh2-клітини. Також можливе збільшення іпКТ-клітин, що виділяють Тh1- і Тh2-цитокіни у великій кількості;

— дендритні клітини: захоплюють алергени з поверхні слизових оболонок бронхів і мігрують у регіонарні лімфовузли, де взаємодіють із регуляторними Т-клітинами і зрештою стимулюють перетворення наївних Т-лімфоцитів у Тh2-клітини;

— макрофаги: можуть активуватися під впливом алергенів через низькоафінні IgE-рецептори, внаслідок чого відбувається вивільнення медіаторів запалення і цитокінів, що підсилюють запальну реакцію;

— нейтрофіли: їх кількість збільшується в дихальних шляхах і мокроті хворих із тяжкою БА, однак патофізіологічна роль даних клітин до кінця не з’ясована, і підвищення їх кількості може бути наслідком терапії глюкокортикостероїдами.

Втягнення у процес неспецифічної ланки захисту при БА супроводжується виділенням основних медіаторів (GINA, 2009), таких як:

— хемокіни — експресуються у клітинах бронхіального епітелію та відіграють значну роль у притягненні клітин запалення в дихальні шляхи;

— цистеїнові лейкотрієни — потужні бронхоконстриктори і медіатори запалення, виділяються переважно тучними клітинами та еозинофілами. Це єдиний вид медіаторів, інгібування яких призводить до покращення функції легень і зменшення вираженості симптомів БА;

— цитокіни — регулюють запальну відповідь при БА і визначають її вираженість. Найбільш важливі цитокіни: IL-1b і фактор некрозу пухлин (TNF-a), що підсилюють запальну реакцію, а також гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF), який збільшує тривалість життя еозинофілів у дихальних шляхах. До цитокінів, що виробляються Тh2-клітинами, належать: IL-5, необхідний для диференціювання і збільшення тривалості життя еозинофілів; IL-4, що відіграє важливу роль у диференціюванні по Тh2-клітинному шляху; IL-13, що бере участь в утворенні ІgЕ;

— гістамін — вивільняється з тучних клітин і бере участь у розвитку бронхоспазму і запальної відповіді;

— оксид азоту (NO) — потужний вазодилататор, що продукується переважно індуцибельною синтетазою NO в клітинах бронхіального епітелію. Встановлений взаємозв’язок NO з наявністю запалення при БА;

— простагландин D2 — є бронхоконстриктором і утворюється переважно в тучних клітинах, бере участь у притяганні Тh2-клітин у дихальні шляхи.

Під впливом антигенної (алергенної) дії в організмі дитини розвивається стан сенсибілізації, який проявляється появою клітин, чутливих до даного алергену, або накопиченням антитіл (IgE, IgG, IgM), специфічних до нього. Це первинна відповідь. Стан сенсибілізаціії — це не хвороба, а стан, що може ніколи більше не проявитись у житті дитини, якщо не буде повторного контакту з алергеном.

При повторній дії алергену розвивається вторинна відповідь — алергічна реакція. За Gell i Coombs (1962) залежно від характеру тканинних пошкоджень розрізняють: анафілактичну, цитотоксичну, імунокомплексну та реакцію гіперчутливості сповільненого типу. Всі ці 4 типи реакцій мають певні відмінності в механізмах, залежать від характеру алергена, шляхів надходження його в організм, кратності впливу, інтенсивності стану сенсибілізації, обумовленої первинною відповіддю організму на алерген. Поділ алергічних реакцій на типи практично умовний, тобто можна говорити про превалювання того чи іншого типу. При БА має місце поєднання І, III і IV типів, що посилюють один одного.

При наявності сенсибілізації та тривалої дії антиген викликає активацію специфічних Т-лімфоцитів, стимулюючих синтез ІgЕ В-клітинами (хелперна функція), а також через секрецію інших цитокінів втягує у запальний процес різні групи лейкоцитів. Т-лімфоцити можуть мати протизапальний ефект і діяти як клітини-хелпери. На сьогодні відомі два підтипи Тх. Тh1 переважно продукують ІL‑2, який стимулює проліферацію Т-лімфоцитів та синтез гама-інтерферону, що пригнічує активацію В-лімфоцитів та синтез ІgЕ, а також туморнекротизуючий фактор бета. Ці цитокіни відповідальні за розвиток реакції гіперчутливості уповільненого типу. Підтип Тh2 продукує і секретує ІL-4, ІL-5, ІL‑9, ІL-13. Дія Тh2 через ці цитокіни на В-лімфоцити, тучні клітини і еозинофіли викликає характерний для БА запальний процес. У процесі астматичного запалення лімфоцити, що контролюють продукцію антитіл, виробляють регуляторні фактори, які сприяють виробленню антитіл переважно класу ІgЕ (ІL-4, ІL-13), залучають до місця запалення еозинофіли і сприяють їх подальшій активації (ІL-5). Залучені у запалення тучні клітини та еозинофіли також секретують цитокіни Тh2-профілю, індукуючи Тh2-лімфоцити. Таким чином, утворюється замкнуте коло, підтримуючи характерне запалення в стінці дихальних шляхів.

В алергічному процесі важливу роль відіграють лейкотрієни, простагландини, підвищений рівень яких виникає при підсиленні активності фосфоліпази-2, що призводить до вивільнення арахідонової кислоти. Лейкотрієни утворюються з арахідонової кислоти, що входить до складу усіх мембран. Цистеїнові лейкотрієни спричиняють обструкцію дихальних шляхів за рахунок стимуляції специфічних рецепторів, що називаються рецепторами цистеїнових лейкотрієнів 1-го типу.

Метою нашої роботи було вивчення клінічних особливостей та функціонального стану гуморальної та клітинної ланок імунітету в дітей, хворих на БА.

Дизайн дослідження

Нами обстежено 85 дітей віком від 6 до 18 років, хворих на персистуючу бронхіальну астму, серед яких у 23 був неконтрольований перебіг (І група), у 62 — контрольована БА (ІІ група). 20 дітей становили групу контролю. Рівень сироваткових імуноглобулінів класів A, M, G визначали методом радіальної імунодифузії за Манчіні, IgЕ — на тест-системах «Діамед». Концентрацію циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) досліджували методом преципітації з подальшим фотометруванням. Бактерицидну активність нейтрофілів визначали за тестом відновлення нітросинього тетразолію (НСТ-тест). Оцінку активності фагоцитозу проводили за визначенням фагоцитарного числа (ФЧ), кількості активних фагоцитів (ФІ) та індексом завершеності фагоцитозу. Статистичну обробку отриманих результатів проводили з використанням стандартних програм для персонального комп’ютера (Microsoft Excel, Statistica 5.5).

Результати дослідження та їх обговорення

Оскільки загострення БА у дітей характеризується задишкою, кашлем, свистячими (дистанційними) хрипами, відчуттям стиснення в грудях, то частоту цих ознак проаналізовано в дітей обох груп. У пацієнтів І групи прояви задухи констатовані у 90,7 %, кашель — у 95,6%, wheezing — у 93,5 %; у дітей із контрольованою БА дані клінічні ознаки спостерігалися відповідно у 83,1, 93,2 та 84,8 % пацієнтів (р < 0,05). У результаті достеження нами було встановлено, що в пацієнтів обох груп виявлено знижені рівні ІgA, sIgA, IgM, що свідчить на користь зростання рівня В-лімфоцитів та зниження їх функціональної активності, тобто про напруження регуляторного компоненту гуморальної ланки імунітету. Так, у дітей із неконтрольованою БА порівняно з контрольованою рівень sIgA слини був значно нижчим і становив 110,23 ± 5,37 пг/л (р < 0,001), що вказує на недостатність системи місцевого захисту і є важливим компонентом у патогенезі БА.

Щодо рівня загального ІgЕ, то він був збільшений у 1,5–3,0 раза щодо вікових норм (р < 0,001). У більшості випадків зростання рівня ІgЕ корелювало з тяжкістю БА. Отже, активність запального процесу більше виражена у дітей І групи, що вірогідно корелює з контрольованістю БА та змінами імунного статусу.

Спостерігався високий рівень циркулюючих імунних комплексів, що був у 3,2 раза вище в дітей із неконтрольованою БА (р < 0,001), що свідчить про важливу роль запальної компоненти у генезі захворювання. При оцінці активності фагоцитозу нами отримані такі дані: ФЧ у пацієнтів із неконтрольованою БА становить 9,18 ± 0,03 та 7,2 ± 0,04 — в обстежених із контрольованою БА (р < 0,05). ФА у І групі достежуваних становила 76,4 %, у ІІ групі — 84,7 %; ФІ становив 31,39 ± 0,64 у хворих із неконтрольованою БА та вірогідно відрізнявся від аналогічного показника у дітей із контрольованою БА (р < 0,05). Виявлені відмінності у показниках фагоцитарної функції нейтрофільних гранулоцитів крові свідчать про більш виражену реалізацію запального процесу у пацієнтів із неконтрольова­ною БА.

Показники спонтанного та стимульованого НСТ-тесту нейтрофільних гранулоцитів крові у дітей із тяжким (неконтрольованим) перебігом БА становили 34,7 та 49,6 %, відповідно, у той час як у дітей із контрольованим перебігом недуги — 30,2 та 41,7 % відповідно. Кількість НСТ-позитивних нейтрофілів у пацієнтів із БА була нижчою від норми у 1,3 раза (р < 0,001). Таким чином, результати стимульованого НСТ-тесту свідчать про зниження резервних можливостей неспецифічного захисту в дітей із БА.

Висновки

1. При БА типовими є такі зміни в імунному статусі дитини: зниження числа та функціонального стану Т-лімфоцитів, дисфункція В-лімфоцитів (підвищення числа В-клітин, зниження їх функціональної активності), дисімуноглобулінемія, збільшення ЦІК, зниження природних антитіл, наявність сенсибілізації клітин і зростання рівня специфічних антитіл, зростання рівня ІgЕ, зниження кількості НСТ-позитивних нейтрофілів та їх функціональної активності. Рівень імунологічних зрушень у дітей із БА чітко визначається ступенем тяжкості нозології.

2. Ступінь контролю БА значною мірою характеризується ефективністю впливу на імунологічні механізми розвитку недуги.

Перспективи подальших досліджень у цьому напрямку полягають у вивченні корелятивного зв’язку між рівнем імунологічних зрушень, спадковою схильністю та ступенем ендогенної інтоксикації у дітей залежно від тяжкості БА.