Журнал «Здоровье ребенка» 6 (33) 2011

Введение

Глобальное распространение герпесвирусной инфекции (ГВИ) в популяции, множественность путей передачи, высокая частота внутриутробного инфицирования, тяжелое течение у новорожденных и детей раннего возраста определяют ее лидирующие позиции в патологии человека. Причина быстрого распространения ГВИ — бессимптомность течения, атипичность клинической картины и наличие сопутствующей инфекции [2].

За последние десятилетия выявлены три новых антропонозных представителя этого семейства: герпесвирусы 6-го, 7-го и 8-го типов (HHV-6, HHV-7, HHV-8) [1].

В патологии детского возраста преобладают заболевания, ассоциированные с HHV-6: внезапная экзантема новорожденных и детей более старшего возраста (roseola infantum, exantema subitus), нецитомегаловирусной и Эпштейна — Барр вирусной (не CMV и EBV) этиологии инфекционный мононуклеоз, лимфопролиферативные заболевания, иммунодефициты, заболевания нервной системы (энцефалиты, энцефаломиелиты, арахноидиты, рассеянный склероз) [3].

Предполагается, что основным путем передачи HHV-6 является воздушно-капельный, однако нельзя исключить вертикальный, половой и гемотрансфузионный пути заражения [4].

HHV-6-инфекция часто протекает под маской острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), ОРВИ с сопутствующей сыпью, ОРВИ с фебрильными судорогами. В настоящее время доказано, что до 50 % всех случаев первой в жизни лихорадки и 30 % судорог фебрильного характера связаны с первичным инфицированием HHV-6. Персистирующий вирус непрерывно или циклично размножается в инфицированных тканях, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция HHV-6 — это пожизненное сохранение вирусов в видоизмененной форме в нервных клетках регионарных ганглиев, чувствительных нервов, слюнных железах, почках и других органах [5].

Целью настоящего исследования было изучение клинической картины ГВИ HHV-6 и оценка диагностических возможностей в зависимости от формы течения заболевания (острая, персистирующая, латентная).

Материалы и методы

Исследуемую группу составили 42 ребенка в возрасте от 2 месяцев до 7 лет (средний возраст 3,4 года), страдавших частыми респираторными заболеваниями, судорогами, которые прошли несколько курсов лечения синдромов восстановительного периода перинатальных энцефалопатий без эффекта.

Учитывались следующие анамнестические и клинические данные:

— патология беременности, особенно повторные выкидыши;

— частая заболеваемость детей раннего возраста (частота ОРВИ более 6 раз в год без выявленного контакта, протекающих более 10 дней, волнообразно, чаще с длительным субфебрилитетом, иногда с фебрильными судорогами, кожной сыпью, последующей длительной лимфаденопатией, бактериальными осложнениями (синусит, ангина, стоматит, фарингит, аденоидит));

— дети с затянувшейся конъюгационной желтухой новорожденных, фебрильной лихорадкой на фоне хорошего самочувствия, предшествующими кратковременными полиморфными кожными высыпаниями, без лабораторных признаков бактериального процесса, имевшие незначительно или умеренно выраженные признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС).

Обследование на наличие HHV-6-инфекции проводилось с использованием серологических и молекулярно-генетических методик — иммунноферментного анализа с определением Ig M и G к HHV-6 в сыворотке крови и прямой детекции в крови, слюне, ликворе и моче методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). У всех детей в общем анализе крови осуществлялся поиск атипичных мононуклеаров (AM). Участие бактериальных возбудителей контролировалось исследованием мазков из зева и носа.

Всем больным проводились нейрофункциональные обследования: электроэнцефалография (ЭЭГ) (программно-аппаратный комплекс DX-NT32), компьютерная (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ).

В соответствии с дизайном исследования проводилась стратификация обследуемого контингента на следующие когорты: пациенты с острым течением HHV-6-инфекции (1-я группа), латентным (2-я группа) и персистирующим (3-я группа).

Статистическая обработка полученных данных производилась на ПК посредством использования пакета SPSS 19.0 для среды Windows с применением методов непараметрической статистики.

Результаты и их обсуждение

Полученные данные свидетельствуют, что у детей 1-й группы (n = 11), заболевших впервые, IgM к HHV-6, как правило, обнаруживались через 7–10 дней от начала заболевания наряду с низким титром IgG, что свидетельствовало в пользу острого первичного инфицирования. Вторая группа детей (n = 13) в возрасте от 1 до 3 лет c латентным течением HHV-6-инфекции характеризовалась преобладанием титра IgG над синтезом IgМ. В третьей группе (n = 18) детей в возрасте от 2 до 7 лет с персистирующим течением HHV-6-инфекции отмечалось повышение титра вирусоспецифических IgG на фоне отсутствия нарастания титра IgМ.

Методом ПЦР HHV-6 был детектирован у 42 детей (у 18 — в крови и слюне, у 3 — в крови, слюне, ликворе и моче, у 16 — только в слюне). Десять обследуемых выявили ассоциацию HHV-6 с CMV либо EBV в одной из физиологических сред, 14 детей — микст HHV-6 с HHV-7 (слюна). В бактериальных посевах из носа и зева выделялись стрептококки, стафилококки, гемофильная палочка в 3-й степени роста (n = 16); у 3 детей, помимо указанной ассоциации, определялась Candida albiсans.

Клинически в первой группе преобладали кожный синдром (эритематозно-макулезные высыпания) и неоднократно повторявшиеся фебрильные судороги на фоне удовлетворительного общего самочувствия. Вторая группа детей характеризовалась респираторными формами болезни с лимфаденопатией и длительным субфебрилитетом на фоне отсутствия лабораторных признаков воспаления. Третья группа презентировала респираторные варианты — часто болеющие дети (ЧБД) с осложненными бактериальными инфекциями полости рта и лимфоидного кольца глотки (стоматиты, ангины, фарингиты, аденоидиты) и патологией ЦНС (энцефалиты, судорожный синдром, арахноидиты).

У одного ребенка были документированы первичные формы инфекции, у 31 доказана реактивация HHV-6-инфекции. У 14 детей с ассоциацией HHV-6 и HHV-7 в клинической картине преобладали субфебрилитет, лимфаденопатия, иногда экзантема субитус, синдром хронической усталости с жалобами на быструю физическую утомляемость, плохой сон, эмоциональную лабильность, запаздывание психического развития. Инфекционный мононуклеоз HHV-6-этиологии диагностирован у одного ребенка и клинически манифестировал выраженным лимфопролиферативным синдромом (лимфаденит, гепатоспленомегалия), ангиной и наличием IgG к HHV-6. У 3 детей первой группы в невысокой концентрации были обнаружены AM. Из детей с реактивацией HHV-6, протекавшей в виде ОРВИ с бактериальными осложнениями, AM в количестве 8–16 % в лейкоцитарной формуле обнаруживались у 12.

Изменения со стороны ЦНС отмечены в наших наблюдениях у 41 пациента (82 %); практически тотально у детей 1-го года жизни (92,3 %) и у подавляющего большинства лиц более старшего возраста (78,4 %). Диагностика поражений ЦНС основывалась на данных клинических (углубленный неврологический осмотр) и инструментальных исследований.

У детей грудного возраста выявленные клинические изменения чаще всего укладывались в картину синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (n = 7), спастического синдрома (n = 3), гемипареза (n = 2). При этом следует отметить, что примерно у половины детей отмечалась задержка психомоторного развития в той или иной степени; судорожный синдром с преобладанием полиморфных пароксизмов выявлен у 4 пациентов (33 %) преимущественно с репликацией HHV-6 и HHV-7 в крови и слюне, у 6 детей — дополнительно в ликворе. Двое детей имели острое течение, были обследованы в отделении интенсивной терапии ввиду нарастания очаговой неврологической симптоматики за счет репликации ассоциации вирусов HHV-6 и HHV-7, где им был выставлен диагноз «энцефалит».

Среди детей указанной группы (до 1-го года) у 12 были выявлены структурные изменения головного мозга по данным КТ и МРТ, у 11 — признаки умеренно выраженной наружной или внутренней гидроцефалии, у 4 — нарушение эхогенности белого вещества, у 5 — нарушение дифференциации серого и белого вещества преимущественно в лобных отделах, у 3 — признаки перивентрикулярной лейкомаляции, у одного — агенезия мозолистого тела (по-видимому, при внутриутробном инфицировании). Установлена прямая корреляционная зависимость тяжести клинических и функциональных проявлений от степени структурных изменений головного мозга. Наиболее высокий коэффициент корреляции Спирмана установлен в отношении синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, судорожного синдрома и умеренно выраженной наружной или внутренней гидроцефалии (R = 0,50), задержки психомоторного развития и нарушения дифференциации серого и белого вещества мозга в лобной области (R = 0,46); спастического синдрома и признаков перивентрикулярной лейкомаляции (R = 0,44).

С целью прогноза течения патологических процессов в ЦНС проводилось ЭЭГ-исследование сна. Так, незначительные общемозговые изменения биоэлектрической активности головного мозга выявлены в 7 случаях (53,8 %) в виде межполушарной асимметрии, снижения амплитудных значений медленноволновой активности пораженной теменной области и повышения амплитуды тета-ритма в интактной теменной зоне. У 3 детей (23 %) отмечались умеренные общемозговые изменения электрогенеза с возникновением очаговых проявлений с превалированием в лобно-теменной области на фоне низкоамплитудной ЭЭГ-кривой (10–20 мкВ). У 2 детей (15,3 %) ЭЭГ-паттерн отображал выраженные общемозговые изменения с низким вольтажем (5–10 мкВ) и эпиактивностью в виде разрядов пик-волн в центрально-теменной области. Течение заболевания у 2 детей было острым, у 5 — подострым, еще у 5 — хроническим.

В группе детей более старшего возраста изменения со стороны нервной системы имели место в основном в виде двух вариантов поражения.

Первый вариант отмечался у 20 больных и протекал в виде синдрома вегетативной дисфункции, чаще смешанного характера с превалированием нейроциркуляторного компонента и сопровождался цефалгиями, головокружением, нарушениями терморегуляции с преимущественным субфебрилитетом (98 %), повышенной слабостью, утомляемостью, нарушениями сна, колебаниями артериального давления, иногда — тошнотой, сердцебиением. В данной группе детей течение заболевания было хроническим. Изучение функционального состояния ЦНС позволило выявить изменения ЭЭГ-картины у всех пациентов этой группы. У 14 детей (70 %) отмечались незначительные общемозговые изменения биоэлектрогенеза с активацией подкорково-стволовых структур в виде более частой регистрации тета- и дельта-ритмов. У 3 пациентов (15 %) выявлена диффузная медленноволновая активность с очаговыми изменениями преимущественно в височно-затылочной области. У 2 детей (10 %) отмечалась пароксизмальная активность в виде разрядов острых волн в височной области на фоне умеренных общемозговых изменений. Данные МРТ отобразили наиболее частые изменения в виде расширения субарахноидальных пространств преимущественно в лобно-височно-теменной области у 18 пациентов (90 %). Наличие гипоинтенсивных очагов в веществе головного мозга выявлено у 10 % детей, что соответствовало тяжести клинических проявлений.

Второй вариант отмечался у 9 детей и протекал тяжелее, с более выраженными симптомами, имел пароксизмальное течение, сопровождался приступообразной головной болью с тошнотой и рвотой, резким снижением остроты зрения, повышением температуры тела до фебрильных цифр у 58 % детей, до субфебрильных — у 42 %, церебрастеническими проявлениями — у 11 % детей, эпилептическими пароксизмами, чаще с парциальными (79 %), реже — с генерализованными и вторично генерализованными (18 %), миоклоническими (3 %).

Три ребенка (7, 3 и 5 лет) обследованы в отделении интенсивной терапии ввиду нарастания очаговой неврологической симптоматики и учащения эпилептических припадков (у одного имел место эпистатус), где им был выставлен диагноз «энцефалит». У данных детей при люмбальной пункции в спинномозговой жидкости, крови, моче и слюне выявлена ассоциация вирусов HHV-6 и HHV-7. Учитывая данные лабораторной диагностики, течение заболевания у этих пациентов было острым. Показательными были данные ЭЭГ-исследования. Появление выраженных общемозговых изменений в виде диффузной высокоамплитудной медленноволновой активности (120–130 мкВ) с очаговыми изменениями преимущественно в лобно-височной или височно-теменной областях отмечалось у всех детей. В 4 случаях (44,4 %) зафиксирована очаговая эпиактивность в основном в виде гомолатерально-синхронных разрядов в центрально-теменной и височной областях. У 3 детей (33,3 %) регистрировались генерализованные разряды островолновых комплексов, а также генерализованные полипик-волны в 2 случаях (22,2 %). Данные МРТ выявили нарушения ликвородинамики у всех пациентов. У 2 детей (22,2 %) с диагнозом «энцефалит» диагностирован отек мозга.

Оценивая клиническую симптоматику, характерную для детей, инфицированных HHV-6, в целом следует отметить определенные особенности, связанные с активностью репликации вируса. Так, в отсутствие выраженных катаральных явлений, интоксикации на фоне длительного субфебрилитета, лимфаденопатии, кратковременных кожных высыпаний наличествовали симптомы, свидетельствовавшие о поражении нервной системы, с одной стороны, и ассоциации воспалительных процессов ротоглотки (ангины, фарингиты, стоматиты, аденоидиты) с лимфопролиферативным синдромом — с другой. Причем удельный вес генерализованных форм с вовлечением нервной системы у детей грудного возраста был значительно выше, чем в более старшей возрастной группе, — соответственно 92,3 и 78,4 %. Это, в свою очередь, позволило дифференцировать этиологические и клинические формы отдельных ГВИ и, следовательно, проводить у этих детей адресную этиотропную и патогенетическую терапию. Лечение осуществлялось с учетом формирования инфекции (первичная, латентная, персистирующая), наличия сопутствующей инфекции, степени тяжести клинической картины (интоксикация, гипертермия, выраженность симптомов поражения ЦНС) и при подтверждении активности репликации HHV-6 (обнаружение ДНК HHV-6 в двух физиологических жидкостях (ПЦР), появление повышенного титра IgG к HHV-6, повышенный процент содержания AM (больше 12) в формуле крови).

Выводы

1. HHV-6-инфекция у детей представлена не отдельными четко очерченными клиническими формами, а общим комплексом, диагностирующимся как ОРВИ с некоторыми клиническими особенностями, частыми и разнообразными поражениями ЦНС. Документированы отягощенность акушерского анамнеза (спонтанные аборты у матерей), длительный субфебрилитет, лимфаденопатия, кратковременный кожный синдром, фебрильные судороги, у ЧБД трудно поддающиеся терапии последствия перинатальных поражений ЦНС, особенно в сочетании с затянувшейся конъюгационной желтухой, нейроциркуляторные дистонии с нарушениями терморегуляции, эпилептические и церебрастенические синдромы, формирование осложнений со стороны ЦНС (энцефалиты, арахноидиты), хронические заболевания ротоглотки (фарингиты, ангины, аденоидиты).

2. В качестве верифицирующих лабораторных тестов представляется правомочным рассматривать наличие атипичных мононуклеаров более 10 в общем анализе крови, повышение титра IgМ, и особенно IgG к HHV-6, а также выявление в трех физиологических жидкостях ДНК HHV-6 методом ПЦР у детей и матерей (при возрасте ребенка до 1 года).

Основные принципы этиопатогенетической терапии представляют значительные трудности, что обусловлено генотипическими возможностями возбудителя, длительной персистенцией вируса в организме, различной чувствительностью к препаратам, частыми осложнениями со стороны ЦНС. С точки зрения упрощения диагностики активности инфекционного процесса и оценки последующего лечения представляется целесообразным разделение больных с предполагаемой HHV-6-инфекцией на группы в зависимости от формы герпесвирусной инфекции (острая, персистирующая, латентная), а также содружество с профилированными специалистами, и в первую очередь с неврологами.