Журнал «Здоровье ребенка» 6 (33) 2011

Благодаря достижениям в борьбе со многими инфекциями у большинства населения выработалась вера в почти безграничные возможности антибиотиков. Мало того, в 1969 году Вильям Стюарт, президент Международной ассоциации хирургов, заявил: «Учитывая достижения антибактериальной терапии и программ вакцинации, в ближайшее время можно будет закрыть книгу инфекционных болезней». Однако в настоящее время устойчивость микроорганизмов к имеющимся препаратам и открытие новых патогенных штаммов говорят о том, что эта «книга» далеко еще не прочитана [1].

Вся история борьбы с инфекциями фиксирует неразрывную связь больших достижений и горьких разочарований: постоянным спутником антибактериальной терапии является достаточно быстро формируемая резистентность микроорганизмов к антибиотикам различных классов. Примечательно в связи с этим, что практически одновременно с появлением пенициллина и подтверждением его клинической эффективности Г. Абрахамом и Э. Чейном был описан и фермент, его разрушающий, — пенициллиназа. Тем самым микроорганизмы ответили на интеллектуальный вызов человечества мощным оружием — включением механизмов развития устойчивости к антибиотикам.

Сегодня антибиотики применяются даже при малейшем намеке на инфекцию. В связи с этим, по данным Академии конъюнктуры промышленных рынков, объем мирового рынка антимикробных препаратов каждые два года увеличивается на 20 %. Как выяснилось, антимикробные средства имеются в домашних аптечках у более чем 50 % семей, а почти 30 % заболевших, по их мнению, какой­либо инфекцией или при простом повышении температуры принимают антибиотики без врачебного назначения. К сожалению, нередко и врачи рекомендуют их больным без особых показаний: или ошибаются в диагнозе заболевания, или страхуют себя, или для «профилактики» осложнений. На основании данных пациентов, имевшихся в базе General Practice Research Database (Великобритания), оценены исходы 3,36 миллиона эпизодов инфекций дыхательных путей у пациентов из 162 клиник. В ходе данного крупномасштабного ретроспективного когортного исследования была выделена группа пациентов, которым назначались антибиотики, и группа не получавших антибактериальную терапию, а также оценено влияние антибиотиков на предотвращение развития осложнений с подсчетом количества назначений курсов антибактериальной терапии в обеих группах пациентов. Основной конечной точкой в данном исследовании была оценка риска развития серьезных осложнений в течение месяца после постановки диагноза у пациентов, принимавших и не принимавших антибиотики. Эти осложнения включали мастоидит после острого среднего отита, паратонзиллярный абсцесс после фарингита и пневмонию после инфекции верхних или нижних дыхательных путей. Подсчитано количество пациентов, которых было необходимо пролечить антибиотиками для предотвращения одного случая возникновения осложнений. Общее количество осложнений при остром среднем отите, фарингите и инфекциях верхних дыхательных путей было весьма незначительно, зато количество курсов антибактериальной терапии данным категориям пациентов для предотвращения одного (!) случая возникновения осложнений превышало 4000 [2].

По оценке Ассоциации американских педиатров, в каждом втором случае антибиотики назначаются необоснованно или без ведома врача. Не меньший процент назначения антибактериальных средств детям наблюдается и в нашей стране.

Злоупотребление антибиотиками привело к тому, что прежде восприимчивые к уничтожению микроорганизмы стали более стойкими. Пример этому — появление форм инфекционных заболеваний, возбудители которых имеют высокую устойчивость к антимикробным препаратам.

Сегодня можно свидетельствовать, что медицинская катастрофа уже состоялась. За 70 лет антибактериальной терапии человечество воспроизвело и выпустило в свет таких бактериальных мутантов, которых в природе еще не было. Микромир вокруг человека изменился до неузнаваемости, так как приспособляемость одноклеточных организмов беспредельна. Внедрением в микромир антибиотиков — оружия, подобного атомному в макромире, — человек нарушил очень хрупкое равновесие в природе, которое было создано в процессе эволюции, то есть в течение многих тысячелетий.

В 2009 году в Индии в питьевой воде обнаружен ген NDM­1 (New Delhimetallo­beta­lactamase), ответственный за антибиотикорезистентность бактерий и придающий им устойчивость к антибиотикам. Есть подозрение о связи этого гена с инфекциями, вызвавшими весной текущего года вспышку инфекционных заболеваний в Европе, протекавших с проявлениями почечной недостаточности. Ген NDM­1 и кодируемый им новый, ранее не известный фермент металло­бета­лактамаза из группы бета­лактамаз, вызывает резистентность бактерий практически ко всем бета­лактамным антибиотикам, включая и карбапенемы. Этот вариант фермента отличается универсальностью и очень высокой способностью расщеплять различные антибиотики. Бактерии, несущие этот ген, часто называются superbugs (сверхинфект, супербактерия). В настоящее время известно, что некоторые штаммы Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae несут этот ген, однако он может быть передан и другим микроорганизмам за счет горизонтального переноса генов. Перенос является очень вероятным, так как ген был обнаружен на плазмиде — кольцевой ДНК, которая легко передается между видами микроорганизмов [3, 4].

Изобретение антибактериальных средств — это великое благо для человечества, но неразумное применение этого мощнейшего оружия привело к трагическим последствиям, которые будут усиливаться в каждом последующем поколении людей, если микробиоценоз, выработанный эволюционно, не будет восстановлен. Всемирная организация здравоохранения в официально опубликованном обращении 20 августа 2010 года выражает озабоченность проблемой антибиотикорезистентности бактерий и призывает практических врачей «обратить особое внимание на количество назначаемых пациентам антибиотиков».

Что в настоящее время человечество может противопоставить столь стремительному росту устойчивости возбудителей? Создание новых антибиотиков? К сожалению, нет. Инновационные антибактериальные препараты выводятся на фармацевтический рынок относительно редко, а устойчивость к ним развивается, наоборот, очень быстро. Выходом на сегодняшний день является рациональное использование уже имеющихся в нашем арсенале антибиотиков, что позволит не только сдерживать рост резистентности к ним микроорганизмов, но и повышать эффективность лечения инфекционных заболеваний.

Без сомнения, залогом рационального использования антибиотика является в первую очередь наличие клинических показаний к его применению, то есть бактериальные инфекции. Эффективность же антибактериальной терапии будет зависеть от правильного выбора — согласно чувствительности этиотропной флоры к противомикробному препарату. Внебольничные бактериальные респираторные инфекции в детском возрасте, судя по многочисленным исследованиям, вызываются преимущественно S.pneumoniae, H.influenzae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Micoplasma pneumoniae и M.catarrhalis, реже — S.pyogenes, S.аureus [5–8]. И если еще 10–15 лет назад лидирующее положение пневмококка (50–60 %) и гемофильной палочки (20–30 %) в этиологии респираторных бактериальных заболеваний у детей было неоспоримым, то исследования последних лет свидетельствуют о росте участия в причинах данной патологии хламидийной инфекции, достигающем, по результатам исследований, 30–40 % [9–13].

Так, в проводимых нами исследованиях причин развития внебольничных пневмоний у 129 детей в более чем трети случаев — 46 (35,7 %) больных — в мокроте определена ДНК Chlamydophila pneumoniae, как в виде моноинфекции, так и в ассоциации с пневмококком или с гемофильной палочкой [14]. Работы российских коллег также свидетельствуют о том, что спектр ведущих микробных возбудителей внебольничных пневмоний в целом подобен таковому для Западной, Центральной и Восточной Европы [15–18] и представлен S.pneumoniae, H.influenzae, C.pneumoniae, M.pneumoniae, M.catarrhalis [19].

Кроме того, установлено, что пенициллинорезистентность всех исследованных штаммов пневмококка, остающегося ведущим бактериальным возбудителем внебольничной пневмонии, выросла предположительно до 50 %, что в современной Европе и мире скорее является закономерным фактом [20–22].

Таким образом, эффективность стартовой эмпирической антибактериальной терапии бактериальных острых внебольничных респираторных заболеваний у детей (отитов, синуситов, тонзиллитов, фарингитов, пневмоний) связана с чувствительностью к ним основного спектра этиологически значимых в их развитии бактериальных микроорганизмов — пневмококков, гемофильной палочки, Chlamydophila pneumoniae, микоплазмы, моракселлы. b­лактамы (аминопенициллины и цефалоспорины) обладают активностью к S.pneumoniae, H.influenza и M.catarrhalis. Вместе с тем аминопенициллины и цефалоспорины имеют ограниченную активность в отношении хламидий, вызывающих треть острой патологии респираторного тракта у детей. Косвенным клиническим подтверждением этого является неэффективность терапии b­лактамными антибиотиками в 10–20 % случаев заболевания и положительный результат лечения макролидами, тетрациклинами, фторхинолонами [23, 24].

Бета­лактамные антибиотики подавляют рост хламидий in vitro, однако вызывают их L­подобную трансформацию и способствуют развитию персистентной инфекции, поэтому не рекомендованы для лечения хламидийной инфекции. Более того, предварительное применение бета­лактамов у больных с хламидийной инфекцией значимо снижает эффективность последующего применения адекватной антибактериальной терапии [25].

С начала клинического применения в 1952 году и до настоящего времени макролиды остаются ценной альтернативой другим направлениям антимикробной химиотерапии внебольничных инфекций дыхательных путей, вызываемых как грамположительными и грамотрицательными бактериями, так и называемыми ранее «атипичными» возбудителями — хламидиями и микоплазмами. В частности, в отношении Streptococcus pneumoniae — ведущего возбудителя респираторных инфекций — эритромицин долгое время рассматривался как адекватная «замена» b­лактамов. В последующем в клиническую практику вошли и другие представители семейства макролидов (прежде всего азитромицин), отличающиеся от эритромицина улучшенной фармакокинетикой, оптимизированным спектром антимикробной активности, более привлекательным профилем безопасности и удобными режимами дозирования.

Приоритетным направлением клинического применения макролидов являются внебольничные респираторные инфекции, возбудители которых (пиогенные бактерии — S.pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae) остаются высокочувствительными к этому семейству антибиотиков. Все макролиды демонстрируют сходный механизм антибактериального действия, основанный на ингибировании РНК­зависимого синтеза у чувствительных микроорганизмов.

В настоящее время получены доказательства, что наряду с непосредственным антибактериальным эффектом макролиды обладают и своеобразным иммуномодулирующим действием. Так, в частности, показано, что макролиды усиливают (оптимизируют) цилиарный клиренс, снижают уровень провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, сопровождается уменьшением рекрутирования повреждающих ткани мононуклеаров в очаг инфекции и приближением сроков выздоровления. Подобные иммуномодулирующие свойства могут быть дополнительным аргументом в пользу назначения макролидов и объяснять их высокую их терапевтическую эффективность.

Сегодня макролиды являются одним из наиболее интенсивно развивающихся классов антибиотиков за счет высокой эффективности и относительной безопасности. Они имеют широкий спектр антимикробной активности и благоприятные фармакокинетические свойства, сочетают высокую эффективность в лечении инфекций и хорошую пациентами [26, 27]. Согласно результатам исследования Европейского общества антимикробной химиотерапии (ESAC), проведенного в 2001–2002 гг., в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место среди антибиотиков по объему потребления в амбулаторной практике, уступая только b­лактамам [28].

Среди макролидов наибольшей популярностью при лечении респираторных заболеваний, особенно у детей, пользуется азитромицин (оригинальный препарат Сумамед). Азитромицин — единственный представитель 15­членных макролидов — нередко классифицируется в отдельную группу азалидов. Препарат великолепно абсорбируется, а длительность его сывороточного и тканевого Т1/2 уникальна — превышает 4 дня. В дополнение к этому антибиотик характеризуется чрезвычайно высоким тканевым аффинитетом (тканевые концентрации азитромицина превышают его концентрацию в плазме крови в 100 раз и более), а также выраженной внутриклеточной пенетрантностью. Учитывая своеобразие фармакокинетических характеристик азитромицина, препарат назначается 1 раз в сутки в течение 3–5 дней, что обеспечивает формирование высоких тканевых концентраций антибиотика и их «удержание» на протяжении длительного промежутка времени — постантибиотический эффект антибактериальной активности после прекращения экспозиции антибиотика. Из всех макролидов азитромицин является самым активным в отношении Haemophilus influenzae, включая b­лактамазопродуцирующие штаммы. Азитромицин активен в отношении кампилобактерий, Bordetella pertussis, Bartonella spp.

Азитромицин, являющийся золотым стандартом нового поколения макролидов, имеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них по сравнению с кларитромицином и эритромицином, что в большей степени повышает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите (табл. 1). В связи с этим концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24–34 %) и коррелирует со степенью воспалительного отека.

По данным мониторинга антибиотикорезистентности, частота выделения устойчивых к азитромицину штаммов не превышает 6,2 % для S.pneumoniae и 7 % для S.pyogenes, а штаммов H.influenzae, устойчивых к азитромицину, не выявлено. Также не зарегистрирована клинически значимая резистентность к макролидам микоплазм, хламидий, легионелл [29, 30]. Азитромицин накапливается в миндалинах, аденоидах, экссудате среднего уха, бронхолегочном секрете, альвеолярных макрофагах, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, причем при воспалении проницаемость препарата в соответствующий очаг увеличивается. По способности проходить через различные гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического) макролиды превосходят b­лактамы и аминогликозиды.

Уникальность действия азитромицина заключается не только в стимуляции иммунной защиты, но и в прекращении этой стимуляции по мере стихания инфекционного процесса. В эту фазу препарат активирует апоптоз нейтрофилов, что сдерживает процесс локального повреждения и препятствует потенциальному вовлечению клеток макроорганизма в этот процесс [31, 32]. Противовоспалительная активность азитромицина проявляется в виде уменьшения гиперреактивности бронхов и выраженности бронхоконстрикции.

Хорошая переносимость азитромицина подтверждена результатами многих исследований. При сравнительном клиническом испытании переносимости азитромицина, проведенном двойным слепым методом у 2598 детей, нежелательные реакции наблюдались у 834 больных. Число побочных явлений было статистически значимо большим у детей, лечившихся препаратами сравнения (12,9 %) — полусинтетическими пенициллинами, цефалоспоринами I–II поколений и другими макролидами (эритромицин, джозамицин). Чаще регистрировались побочные явления со стороны желудочно­кишечного тракта, реже — аллергическая сыпь и обратимое умеренное повышение активности печеночных ферментов, в редких случаях — нейтропения, эозинофилия [33].

Широкий спектр антимикробной активности, особенности фармакокинетики, низкий процент нежелательных явлений и ряд преимуществ перед другими макролидами обусловливают приоритет использования азитромицина при различных инфекционных процессах у детей. Эффективность азитромицина в педиатрической практике, доказанная клиническими испытаниями, позволяет рекомендовать его как альтернативу b­лактамным антибиотикам при многих нозологических формах, а у детей с отягощенным аллергоанамнезом — как препарат выбора [29].

Клиническая эффективность азитромицина при острых средних отитах сопоставима с амоксициллином, амоксициллин/клавуланатом, цефалоспоринами II поколения, а его преимуществами являются: высокая биодоступность, способность сохранять высокие тканевые концентрации в очаге воспаления на протяжении 5–7 дней после завершения лечения, сочетание антимикробного эффекта с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, а также хорошая переносимость, удобство дозирования и наличие детских лекарственных форм [29]. Для терапии острого среднего отита проводятся трех­ или пятидневный курс азитромицина.

При острых бактериальных синуситах, по данным метаанализа, клиническая эффективность азитромицина (3­ и 5­дневные курсы) оказалась сопоставима с таковой при назначении 10­дневных курсов пенициллина, полусинтетических аминопенициллинов, цефалоспоринов и других макролидов (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин) [34].

Несмотря на превалирование вирусных агентов в этиологической структуре острых тонзиллофарингитов у детей, на долю b­гемолитического стрептококка группы А приходится около 15–30 % случаев. Традиционная антибиотикотерапия бактериального тонзиллофарингита подразумевает назначение 10­дневного курса b­лактамных антибиотиков. Однако не всегда в этих случаях соблюдается 3–4­кратный прием препарата в сутки, и, как правило, терапия заканчивается ранее положенных 10 дней, что является причиной отсутствия должного эффекта и эрадикации возбудителя у 35 % детей. По уровню клинического эффекта и бактериологической санации 5­дневное применение азитромицина не уступает 10­дневным курсам b­лактамных антибиотиков.

Как известно, эмпирическая антибиотикотерапия внебольничной пневмонии основывается на данных о частоте встречаемости патогенов в различных возрастных группах. Так, макролиды, и в частности азитромицин, являются препаратами выбора для лечения нетяжелых форм внебольничной пневмонии у детей старше 5 лет, и как альтернативный препарат у детей в возрасте от 3 мес. до 5 лет. Высокая эффективность (82–98 %) азитромицина при внебольничных пневмониях у детей продемонстрирована во многих клинических исследованиях, при этом показано, что азитромицин не уступает, а иногда превосходит по эффективности антибиотики других групп (аминопенициллины, в том числе ингибиторзащищенные, цефалоспорины, доксициклин) и некоторые макролиды (эритромицин, рокситромицин) [35, 36]. Так, например, в многоцентровом сравнительном двойном слепом исследовании (118 детей с инфекциями нижних дыхательных путей в возрасте от 3 мес. до 12 лет) клиническая эффективность азитромицина составила 91 %, а амоксициллина/клавуланата — 87 %. По данным Ю.Л. Мизерницкого [37], клиническая эффективность 3–5­дневных курсов составляла 82–98 %, бактериологическая — до 100 %. По этим показателям азитромицин превосходил эритромицин, рокситромицин и кларитромицин, цефаклор и другие препараты, продолжительность лечения которыми составляла не менее 7–10 дней. При сопоставимой клинической эффективности азитромицин имел лучшую переносимость. Нежелательные явления со стороны желудочно­кишечного тракта достоверно чаще отмечались у детей контрольной группы, получавших амоксициллин/клавуланат (43 против 19 % в группе азитромицина) [38].

Высокая эффективность азитромицина при инфекциях дыхательных путей у детей обусловлена, во­первых, тем, что спектр антимикробной активности включает большинство основных респираторных патогенов, как типичных, так и «атипичных» возбудителей — хламидофила, микоплазма, во­вторых, способностью создавать высокие концентрации в очаге воспаления и, в­третьих, оказывать мукорегулирующее действие. В ходе анализа результатов лечения хламидийной инфекции у детей азитромицином установлено, что в группе детей, получавших азитромицин, санирующий эффект был достигнут у 94 % детей [39].

Высокая активность азитромицина в отношении B. pertussis позволяет использовать его для лечения коклюша у детей. К преимуществам азитромицина перед эритромицином относятся его лучшая переносимость, возможность использования короткого курса лечения при однократном назначении в сутки. В ходе изучения использования азитромицина при лечении коклюша у 477 детей J.M. Langley и соавт. показали эффективность 5­дневного курса азитромицина [40].

Сегодня на рынке имеется большое количество генериков азитромицина. Во­первых, это связано с широким распространением внебольничных инфекций дыхательных путей, а во­вторых, они являются самыми популярными средствами эмпирической терапии. Поэтому всегда возникает вопрос: какому из генериков азитромицина следует отдавать предпочтение?

Уже около 15 лет на отечественном рынке широко и успешно используется, особенно в педиатрической практике, азитромицин Сумамед. Проведено сравнительное исследование, оценившее клиническую и фармакоэкономическую эффективность азитромицина 5 компаний­производителей у взрослых пациентов с нетяжелым течением внебольничной пневмонии [41]. Наиболее высокая клиническая эффективность и наименьшие прямые медицинские затраты были зарегистрированы в группах больных, получавших Сумамед. Выпускается Сумамед как в таблетках и капсулах, так и в удобной для детей форме — суспензии. Возраст для его применения у детей практически не ограничен — при достижении ребенком массы тела пять килограммов.

Детям Сумамед назначается из расчета 10 мг/кг массы тела 1 раз/сут в течение 3 дней за 1 ч до или 2 ч после еды. В суспензии Сумамед для детей назначается в следующих дозировках (табл. 2).

Таблетки 125 мг применяют у детей в возрасте старше 3 лет. Взрослым и детям с массой тела > 45 кг Сумамед назначается в капсулах 250 мг/табл. 500 мг один раз в сутки. Внутривенная форма применения препарата рекомендована с 16 лет.

Таким образом, современные макролиды, особенно Сумамед, обладают уникальными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками, обеспечивающими достижение высоких внутриклеточных концентраций препарата в фагоцитах, возможность сокращения кратности приема и длительности терапии респираторных заболеваний у детей, вызванных основным спектром внебольничных этиологически значимых инфекций — S.pneumoniae, Haemophilus influen­zae, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumo­niae, Moraxella catarrhalis, а также B.pertussis — возбудителем коклюша. При этом его благоприятное иммуномодулирующее действие дополняет собственно антибактериальную активность препарата. Эти свойства Сумамеда, а также отсутствие токсичности препарата, его безопасность и возможность применения у детей практически с периода новорожденности делают Сумамед одним из ведущих антибактериальных средств в лечении респираторных заболеваний детей.